專利名稱：單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體來說涉及單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
化療是治療腫瘤必不可少的手段之一，但大多數(shù)化療藥物由于毒副作用大而限制了其臨床應(yīng)用，因此尋找高效、低毒的抗癌藥，仍是目前國內(nèi)外腫瘤研究的熱點。斑蝥是我國中藥中應(yīng)用已久的抗癌藥，根據(jù)其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌藥物——斑蝥酸鈉(cantharidatis sodium C10H12O5Na2)，在保留抗癌作用的同時，具有升高白細(xì)胞、增強機體免疫功能的優(yōu)點，臨床治療某些腫瘤取得較好療效。
目前，市場有由斑蝥酸鈉和鹽酸維生素B6配制而成的抗腫瘤注射劑。該產(chǎn)品能夠抑制腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸的合成，繼而影響RNA和DNA的生物合成，最終抑制癌細(xì)胞的生成和分裂；可降低腫瘤細(xì)胞cAMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活力，改善細(xì)胞能量代謝，同時降低癌毒素水平；可直接抑制癌細(xì)胞內(nèi)DNA和RNA合成及前體的滲入，使癌細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生變化，直接殺死癌細(xì)胞，用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大腸癌、直腸癌等的治療。對骨髓細(xì)胞無抑制作用，并能升高白細(xì)胞，并可用于病毒性肝炎的治療。然而，目前，市場只有水針供應(yīng)，而水針穩(wěn)定性較差，其儲存和運輸并不方便。并且只有5ml、10ml規(guī)格，而在臨床使用時，靜脈滴注，一日1次。每次10～50ml，以0.9％氯化鈉或5～10％葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。每次使用50ml需要用5-10支，這反映斑蝥酸鈉和鹽酸維生素B6水針的主藥的單位劑量偏低。事實上，斑蝥酸鈉注射液單用時，其一次使用劑量就有用到1mg(孫偉芬，等.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志.2001，21(7)427-428)，因此，這不僅浪費5-10倍的包裝材料，對社會財富也是一個極大的浪費！而且使用極不方便；更重要的這種藥品單位劑量不合理的情況，勢必導(dǎo)致在臨床輸液過程中，需要多次折開安瓿，必將增加輸液中微粒的數(shù)量，大大增加引起危害極大的輸液反應(yīng)幾率，嚴(yán)重時可危及患者的生命。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服復(fù)方斑蝥酸鈉水針的不足，有利于藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，影響藥物的質(zhì)量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質(zhì)量，同時降低藥物的副作用，使用藥更安全，更有效地用于治療腫瘤的治療。同時成倍減少對資源的浪費，將帶來良好的社會效益和經(jīng)濟效益。
本發(fā)明單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸及其衍生物粉針制劑，其中含有斑蝥酸、斑蝥酸鈉鹽、鉀鹽、氨鹽、有機胺鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽0.05～6mg，優(yōu)選0.1～1mg，維生素B6或其藥學(xué)上可接受的鹽1.25～150mg，優(yōu)選2.5～50mg；并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，如賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供。
單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，斑蝥酸鹽為鈉、鉀鹽、鎂鹽，氨鹽、有機胺鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽，斑蝥酸鹽優(yōu)選斑蝥酸鈉鹽、鉀鹽。
單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，維生素B6或其鹽為維生素B6、維生素B6鹽酸鹽、維生素B6硫酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為維生素B6鹽酸鹽。
藥學(xué)上可接受的賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、植酸鹽，如植酸鈉，咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽，如泛酸鈣、泛酸鈉，天冬酰胺、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、組氨酸、組氨酸、等氨基酸及氨基酸鹽，膽酸鹽、如甘氨膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、膽酸鈉、熊脫氧膽酸鈉等，甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸鹽、甘草酸鹽如甘草酸三鈉、二鈉鹽、三胺鹽、二胺鹽、單胺鹽、鉀鹽，注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)，如羥丙基纖維素鈉等，環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精，葡糖基-環(huán)糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-環(huán)糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-環(huán)糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-環(huán)糊精(2G1-β-CYD)、麥芽糖基-環(huán)糊精(G2-CYD)，麥芽糖基-α-環(huán)糊精(G2-α-CYD)、麥芽糖基-β-環(huán)糊精(G2-β-CYD)、麥芽糖基-γ-環(huán)糊精(G2-γ-CYD)，麥芽三糖基-環(huán)糊精(G3-CYD)，麥芽三糖基-α-環(huán)糊精(G3-α-CYD)，麥芽三糖基-β-環(huán)糊精(G3-β-CYD)，麥芽三糖基-γ-環(huán)糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-環(huán)糊精、乙基β-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、2，6二甲基β-環(huán)糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-環(huán)糊精(TM-β-CYD)、β-環(huán)糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羥乙基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羥丙基β-環(huán)糊精(DHP-β-CYD)、環(huán)糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的加入有助于本發(fā)明中活性成分的穩(wěn)定。
賦形劑優(yōu)選右旋糖酐、泛酸鈣、甘露醇、甘草酸鹽、植酸、2-羥丙基β-環(huán)糊精(2-HP-β-CYD)、注射用水。
藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及其鹽，如乳酸鈉，枸櫞酸及其鹽，如枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀，無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、稀磷酸、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及其鹽，多羥基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸、雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸等，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內(nèi)酯，甘草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)、苯甲酸甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸以及它們的鹽、如肌醇六磷酸鈉、肌醇六磷酸鉀、苯甲酸鈉，甲磺酸鈉、苯磺酸鈉、對甲苯磺酸鈉、乳糖醛酸鈉、甘油酸鈉、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽的一種或多種。PH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選葡萄糖酸、植酸、氫氧化鈉、枸櫞酸。
其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是無機硫化合物，亞硫酸、亞硫酸鹽化合物(亞硫酸鈉、亞硫酸等)、亞硫酸氫鹽化合物(亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀等)、焦亞硫酸鹽焦(包括焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀等)、連二亞硫酸鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、硫代硫酸鹽(包括鈉鹽、鉀鹽等)，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、如巰基乙酸鈉等，甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其金屬鹽；氨基酸類化合物，包括谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽(包括抗壞血酸鈉等)、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉，二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸以及它們的鹽中的一種或多種；優(yōu)選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、甘草酸鹽、煙酰胺、植酸(肌醇六磷酸)；抗氧劑或穩(wěn)定劑加入量為0.0001-10％，優(yōu)選0.001-1％。
單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其制備方法為a.在潔凈條件下，取斑蝥酸鹽和維生素B6溶于適量注射用水(溫度10-60℃)，優(yōu)選20℃中，攪拌溶解；取藥用輔料(賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等)溶于適量注射用水(溫度10-60℃)，優(yōu)選20℃中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭(優(yōu)選0.05％～0.5％)，攪拌10-120min(優(yōu)選15-30min)，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到3-6.8之間(優(yōu)選3.5-5.5)，含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框等濾器過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝。超濾膜可選用平板式、卷式、管式和中空纖維式等，優(yōu)選中空纖維式超濾膜，采用截留相對分子質(zhì)量規(guī)格為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量1000-30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量1000-10000的超濾膜。
c.將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍0.5-9個小時，優(yōu)選為1-4小時，使溫度達到-15-68℃，優(yōu)選-20-50℃。使機內(nèi)真空度為0.01-200Pa，優(yōu)選為1-50Pa，低溫真空干燥10-60小時，優(yōu)選18-32小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-18小時，優(yōu)選為3-10小時，加塞、壓蓋即得?？刂破淦渲苿┲兴莸闹亓堪俜直仍?.01-8％之間，優(yōu)選0.01-1.8％，以利于該制劑的穩(wěn)定。
盡管普通橡膠、安瓿瓶均可為包裝材料，但本發(fā)明的粉針制劑優(yōu)選丁基橡膠，氯化丁基橡膠、溴化丁基橡膠膠塞、西林瓶作為包裝材料，組成單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸鹽粉針制劑。
本發(fā)明單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，經(jīng)過9個月的加速穩(wěn)定性實驗考察，其性狀、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、熱原、含量均符合要求。
現(xiàn)通過單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑和復(fù)方斑蝥酸鹽的水針，即斑蝥酸鈉維生素B6注射液的初步的毒理學(xué)對比實驗對本發(fā)明進行進一步闡述。
急性毒性實驗按實施例9提供的制劑，采用體重18-22g昆明種小鼠，靜脈注射LD50為16.60mg/kg(95％的可信限為16.13～17.32mg/kg)。而復(fù)方斑蝥酸鹽的水針(根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-10001-(HD-0046)-2002)規(guī)定或原地方標(biāo)準(zhǔn)制備)，其小鼠靜脈注射LD50為4.42mg/kg95％的可信限為(4.04～4.84mg/kg)；小鼠腹腔注射LD50為4.59mg/kg(95％的可信限為4.10～5.13mg/kg)。
結(jié)果表明本粉針的毒性明顯低于水針，更有利于疾病的治療。
由于斑蝥酸鈉和鹽酸維生素B6水針的主藥的單位劑量偏低，其中斑蝥酸鈉的單位劑量分別為0.05和0.1mg。例如，本發(fā)明中的高計量的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，將改變斑蝥酸鈉和鹽酸維生素B6水針的藥品單位劑量設(shè)計不合理的情況，即藥物制劑學(xué)上設(shè)計不科學(xué)的現(xiàn)象，在臨床中當(dāng)需要用到斑蝥酸鈉0.5mg和鹽酸維生素B612.5mg時，將節(jié)約4倍的包裝材料，成倍節(jié)約運輸費用，對社會財富也是一個極大的貢獻！而且護士使用方便，不致于在臨床輸液過程中，需要多次折開安瓿，增加輸液中微粒的數(shù)量，大大增加引起危及患者的生命的輸液反應(yīng)幾率。
本發(fā)明克服復(fù)方斑蝥酸鈉水針的不足，有利于藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，影響藥物的質(zhì)量，提高藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的儲存期，提高藥物的質(zhì)量，同時降低藥物的副作用，以便更安全，更有效地用于治療腫瘤病毒性肝炎的治療。同時成倍減少對資源的浪費，將帶來良好的社會效益和經(jīng)濟效益。
本發(fā)明藥物可用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大腸癌、直腸癌等腫瘤以及肝炎的治療，靜脈滴注，一般為一日1次，一般情況下，活性組分斑蝥酸鈉及維生素B6的日劑量分別為0.1-1mg和2.5-50mg，以0.9％氯化鈉或5～10％葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。
具體實施例方式
以下通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、琥珀酸鈉2g、精氨酸25g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、亞硫酸氫鈉0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5，加0.1g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，pH值及含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾；除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.1mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為2.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥18小時，將溫度升18℃，真空干燥5小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.05-1.8％。
實施例2在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、甘草酸二鈉5g、賴氨酸50g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺25g、L-半胱氨酸鹽酸鹽0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用葡萄糖醛酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，待pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.05mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為1.25mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥10小時，加塞、壓蓋即得，控制其水份的重量百分比在0.01-1.8％以內(nèi)。
實施例3在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、葡萄糖10g、甘草酸二鈉10g、精氨酸15g，2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺20g、焦亞硫酸鈉0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，10μm鈦材濾棒過濾脫炭，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為12.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥10小時，控制其水份的重量百分比在0.01-1.8％，加塞、壓蓋即得。
實施例4在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鉀1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、甘草酸二鈉10g、賴氨酸6g，甘露醇800g、2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺10g、EDTA二鈉0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝5，攪拌溶解，按配制量加2g針用活性炭，攪拌20min，10μm鈦材濾棒過濾，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為12.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為5Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至10℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、壓蓋即得。
實施例5在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、3-羥丙基β-環(huán)糊精(3-HP-β-CYD)5g、山梨醇2g、煙酰胺10g、亞硫酸鈉0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為12.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍4個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥30小時，將溫度升至15℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、壓蓋即得。
實施例6在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、亞硫酸氫鈉0.02g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和甘草酸三鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.1mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為2.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥28小時，將溫度升至不高于20℃，真空干燥8小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2％，加塞、壓蓋即得。
實施例7在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鉀2000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、2-羥丙基β-環(huán)糊精5g、煙酰胺10g、亞硫酸氫鈉0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和甘草酸三鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水至全量，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為1mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為12.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥25小時，將溫度升至8℃，真空干燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、壓蓋即得。
實施例8在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉2000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、甘氨酸40、、甘露醇1000g、甘草酸三鈉20g、2-羥丙基β-環(huán)糊精10g、煙酰胺40g、亞硫酸氫鈉0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水至全量，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為4mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為50mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥25小時，將溫度升至8℃，真空干燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、壓蓋即得。
實施例9在潔凈條件下，在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉1000mg、維生素B6鹽酸鹽25g、甘草酸二鈉50g、2-羥丙基β-環(huán)糊精6g、泛酸鈣30g、亞硫酸氫鈉0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于2000個西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg，維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為12.5mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍3個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為12Pa，低溫真空干燥28小時，將溫度升至8℃，真空干燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、壓蓋即得。
實施例10在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉500mg、維生素B6鹽酸鹽6.25g、甘露醇400g、蛋氨酸5g、甘草酸二鈉50g、葡萄糖酸5g、2-羥丙基β-環(huán)糊精10g、煙酰胺200g、亞硫酸氫鈉6g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝6.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.5mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為12.5mg，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍3個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥29小時，將溫度升至8℃，真空干燥12小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-1.8％，加塞、壓蓋即得。
實施例11在潔凈條件下，在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉100mg、維生素B6鹽酸鹽2.5g、右旋糖酐3g、磷酸氫二鈉2g、磷酸二氫鈉2g、泛酸鈣10g、甘草酸三鈉1g、2-羥丙基β-環(huán)糊精1g、亞硫酸氫鈉0.1g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用枸櫞酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝6左右，5μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為0.2mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為5mg，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍0.5小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為2Pa，低溫真空干燥12小時，將溫度升至8℃，真空干燥12小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-2％，加膠塞，壓蓋即得。
實施例12在潔凈條件下，分別取斑蝥酸鈉2000mg、維生素B6鹽酸鹽50g、甘氨酸15g、甘露醇200g、?；撬?0g、甘草酸二銨50g、2-羥丙基β-環(huán)糊精10g、煙酰胺50g、亞硫酸氫鈉0.12g于20℃適量注射用水中，攪拌溶解；用植酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)酸度為pH＝4.5左右，10μm鈦材濾棒過濾，加注射用水，攪勻，pH值及含量測定合格后，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量分裝于西林瓶中，使每小瓶中斑蝥酸鈉單位劑量為4mg、維生素B6鹽酸鹽的單位劑量為100mg，加膠塞，將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍2個小時，使溫度達到-40℃，使機內(nèi)真空度為10Pa，低溫真空干燥25小時，將溫度升至8℃，真空干燥6小時，控制其水份的重量百分比在在0.01-3％，加塞、壓蓋即得。
可以理解，很多細(xì)節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍和精神。
權(quán)利要求
1.一種單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于其中含有斑蝥酸或斑蝥酸藥學(xué)上可接受的鹽0.05～6mg，維生素B6或其藥學(xué)上可接受的鹽1.25-150mg，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的載體，如賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，并且以在容器中以單位劑量形式提供。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于斑蝥酸鹽為鈉、鉀鹽、鎂鹽，氨鹽、有機胺鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于斑蝥酸鹽為斑蝥酸鈉、鉀鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于維生素B6或其鹽為維生素B6、維生素B6鹽酸鹽、維生素B6硫酸鹽或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于維生素B6的鹽為維生素B6鹽酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于賦形劑為右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、糖類物質(zhì)、氯化鎂、氯化鈉、硫酸鈉、琥珀酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳糖酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸鎂、肌醇、植酸、植酸鹽、咪唑、煙酰胺、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、泛酸及其鹽、天冬酰胺、氨基酸及氨基酸鹽、膽酸鹽、甘草酸、甘草酸鹽、甘草次酸、甘草次酸鹽、注射用水、水解明膠、可溶性淀粉、可溶性纖維素類物質(zhì)、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
7.根根據(jù)權(quán)利要求1所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于其PH調(diào)節(jié)劑可以是鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸、乳酸藥用鹽、乳酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、蘇打石灰、氧化鈣、注射用水、磷酸鹽、磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸氫鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸銨、固體二氧化碳、液體二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基-2-(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及其鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，雙(羥基甲基)乙酸、三羥基丁酸，羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、2，3-二羥基戊二酸、二羥基己二酸、煙酸、濃氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸內(nèi)酯，草酸鹽、植酸(肌醇六磷酸)、苯甲酸、甘油酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或它們的鹽，甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于其抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、甲醛次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、沒食子酸乙酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二丁基羥基甲苯、叔丁基對羥基茴香醚、二叔丁基對苯酚、去甲二氫愈創(chuàng)木酸(NDGA)、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、植酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、氨基酸以及其鹽；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚酯、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA一鈉、EDTA二鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉，二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸以及它們的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-8％。
10.一種單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑，其制備方法為a.在潔凈條件下，取斑蝥酸或斑蝥酸藥學(xué)上可接受的鹽和維生素B6或維生素B6藥學(xué)上可接受的鹽于溫度為10-60℃適量注射用水中，攪拌溶解；取藥用輔料賦形劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑，于溫度為10-60℃的適量注射用水中，攪拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％針用活性炭，攪拌10-120min，5-30μm濾器過濾脫炭，加注射用水，攪勻，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值到3-6.8之間，當(dāng)含量測定合格后，用0.45-0.8um微孔濾膜過濾、再用0.2um-0.22um微孔濾膜過濾除菌，按劑量灌裝；或5-30μm濾棒或板框過濾，兩次超濾除菌、去熱源，按劑量灌裝；c.將分裝好的小瓶，置于凍干機中，冷凍0.5-9個小時，使溫度達到-15-68℃，使機內(nèi)真空度為0.01-200Pa，低溫真空干燥10-60小時，將溫度升至不高于60℃，真空干燥1-18小時，加塞、壓蓋即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及單位劑量形式的復(fù)方斑蝥酸粉針制劑及其制備方法，其中含有斑蝥酸或斑蝥酸藥學(xué)上可接受的鹽0.05～6mg，維生素B6以及其藥學(xué)上可接受的鹽1.25－150mg，并至少含有一種藥學(xué)上可接受的賦形劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑等；并且以在容器中以單位劑量形式提供。從而克服復(fù)方斑蝥酸鈉水針的不足，有利于藥物運輸和保存，避免水針在冬天易結(jié)凍，提高藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的質(zhì)量，降低藥物的副作用，以便安全，有效地用于治療腫瘤的治療。
文檔編號A61P35/00GK1537530SQ20031011126
公開日2004年10月20日 申請日期2003年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月22日
發(fā)明者劉力, 劉 力 申請人:劉力, 劉 力