果將制劑加入吸氣管線1115中，大量的制劑被 抽入呼氣管線1120,進(jìn)而限制了給藥的效率。由于這種擴(kuò)散和降低的效率，在已知的系統(tǒng)內(nèi) 難以控制劑量的一致性。而且，存在大量未給藥至患者肺部的煙霧化藥物制劑是所不希望 的，因?yàn)榇罅康臍馊苣z可被引入環(huán)境中，可被醫(yī)護(hù)工作者或其他人員吸入。
[0156] 因此，已設(shè)計(jì)了本發(fā)明的轉(zhuǎn)接件1145,以便于用改進(jìn)的方式引入煙霧化藥物制劑， 來(lái)提高效率和/或劑量的一致性。轉(zhuǎn)接件1145用于減少被抽入呼吸機(jī)管路1120的呼氣管 線1120的煙霧化藥物制劑量。
[0157] 本發(fā)明的轉(zhuǎn)接件當(dāng)用于呼吸機(jī)管路時(shí)常常能夠重現(xiàn)并且有效地遞送藥物制劑。例 如，本發(fā)明一般能重現(xiàn)地遞送總標(biāo)稱劑量的約±10%、±8%、±6%、±4%、±2%或±1% 以內(nèi)的劑量。本發(fā)明常常能夠取得遞送效率的至少約30%，例如至少約40%，至少約50%， 至少約60%，至少約70%，至少約80%，或至少約90%。
[0158] 本發(fā)明的轉(zhuǎn)接件一般對(duì)患者與呼吸機(jī)界面具有最小的影響。該最小的影響使得呼 吸機(jī)對(duì)患者更有效地反應(yīng)。排列轉(zhuǎn)接件和閥，使得在氣流速度為60L/min時(shí)，在轉(zhuǎn)接件第一 端部與第二端部之間的壓降通常小于約50cm H20,例如小于約30cm H2O、小于約5cm H20、 小于約4cm H2O、小于約3cm H2O、小于約2H20、小于約Icm H2O、小于約0. 5cm H2O或小于約 0· Icm H20,和范圍為約 0· 05cm H2O 至約 IOcm H2O、約 Icm H2O 至約 5cm H20,或約 2cm H2O 至 約4cm H20。在氣流速度為30L/min時(shí)，在轉(zhuǎn)接件第一端部與第二端部之間的壓降范圍一般 為約 Icm H2O 至約 2cm H20。
[0159] 轉(zhuǎn)接件可用透明、半透明或不透明材料制成。使用透明材料是有利的，因?yàn)槭褂?者能目視檢查轉(zhuǎn)接件的功能。用于轉(zhuǎn)接件的材料實(shí)例包括，但不限于聚合物，例如聚丙烯、 SAN(苯乙烯丙烯腈共聚物）、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯）、聚碳酸酯、丙烯酸聚砜、 K 一 resin?苯乙稀_ 丁二稀_共聚物（可獲得自Chevron Phillips Chemical)、聚乙稀、 PVC(聚氯乙?。⒕郾揭蚁〉鹊?。
[0160] 對(duì)于振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器，例如Aeroneb Pro和PARI eFlow，可重現(xiàn)地給藥源于較小 的第一通道體積。例如，已確定與振動(dòng)篩網(wǎng)霧化器一起使用的轉(zhuǎn)接件1145的第一通道體積 可以是大于約IOml的任意體積，例如約IOml至約1000ml，約50ml至約200ml，或約90ml。 儲(chǔ)存的體積和閥調(diào)節(jié)都影響本發(fā)明的性能。
[0161] 裝置和方法的另外實(shí)例披露于2006年5月18日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)第 11/436, 329號(hào)，"用于支氣管內(nèi)治療的閥、裝置和方法"，通過(guò)引用將其全部?jī)?nèi)容并入本文。
[0162] 當(dāng)使用上述的組合物、裝置和方法時(shí)，本發(fā)明不限于任何精確想要的結(jié)果。但是， 可以相信，本發(fā)明的組合物、裝置和方法可導(dǎo)致插管患者死亡率的降低、耐藥性的發(fā)生減少 (或者至少耐藥性沒(méi)有增加），因?yàn)橥ㄟ^(guò)局部給藥引起系統(tǒng)性抗生素曝露的減少以及在肺 部靶粘膜表面曝露的增多。如上所述，考慮到本發(fā)明的組合物、裝置和方法是用于治療肺炎 (以及是比系統(tǒng)性治療更有效的-或者至少是一種有用的輔助）?？梢哉J(rèn)為，相關(guān)的感染還 是可預(yù)防或減少的（例如，預(yù)防敗血癥，抑制尿道感染，等）。
[0163] 當(dāng)然，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物、裝置和方法的有效性，系統(tǒng)性抗生素減少的使用導(dǎo)致 成本減低、在IV管線上的時(shí)間減少，和/或在中心管線的時(shí)間減少）。此外，這種減少降低 了抗生素的毒性（如所測(cè)量的，降低腹瀉和艱難梭菌（c. difficile)感染的發(fā)生，較好的營(yíng) 養(yǎng)，等）°
[0164] 可以認(rèn)為，本發(fā)明的組合物、裝置和方法局部地導(dǎo)致ET/Trach導(dǎo)管生物膜的減 少。反過(guò)來(lái)，這除掉了分泌物，降低了氣道阻力，和/或減少了呼吸的勞動(dòng)。后者使患者脫 離呼吸機(jī)的過(guò)程更容易。
[0165] 本發(fā)明考慮到了可代替通常使用的呼吸機(jī)系統(tǒng)元件的、特定的實(shí)施方案。在一個(gè) 或多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明考慮到可連接至呼吸機(jī)管路和氣管導(dǎo)管的轉(zhuǎn)接件，其中該轉(zhuǎn)接 件包括氣溶膠發(fā)生器。盡管不限于任何精確想要的結(jié)果，但是考慮到了具有完整發(fā)生器的 轉(zhuǎn)接件會(huì)減少在所有常規(guī)氣溶膠系統(tǒng)（噴射、超聲和MDI)上的呼吸機(jī)的作用，同時(shí)改善了 裝置如Aerogen? pro的優(yōu)良品質(zhì)。此外，盡管不限于任何精確想要的結(jié)果，但是考慮到了 具有完整發(fā)生器的轉(zhuǎn)接件會(huì)（1)減少在遞送中的變化性（降低了潤(rùn)濕、偏流、連續(xù)與呼吸啟 動(dòng)的影響）從而取得相同的遞送（無(wú)論使用何種商業(yè)呼吸機(jī)系統(tǒng)）；（2)允許呼吸啟動(dòng)的最 大作用；以及（3)允許使用無(wú)死體積的霧化器來(lái)提高霧化器效率的最大作用。
[0166] 本發(fā)明不限于管路的精確構(gòu)造或性質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的管路是封閉的 管路。在另一實(shí)施方案中，所述的管路是敞開(kāi)的管路。
[0167] 此外，本發(fā)明不限于特定的通氣構(gòu)造。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的吸氣管線和所述 的呼氣管線被連接至機(jī)械呼吸機(jī)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的機(jī)械呼吸機(jī)控制呼吸周期，所 述的周期包括吸氣階段。在一個(gè)實(shí)施方案中，在呼吸周期的吸氣階段過(guò)程中將氣溶膠給藥。
[0168] 盡管已就本發(fā)明的某些類型對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了非常詳細(xì)地描述，但是其他類型也是 可能的，而且對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，通過(guò)閱讀說(shuō)明書和研宄附圖，所示類型的變更、 置換和等同是顯而易見(jiàn)的。例如，在煙霧化裝置中的元件相對(duì)位置是可變的，并且柔韌性部 件可換成更為剛性的部件，所述剛性的部件是絞合的或者以其他方式活動(dòng)的部件，以模擬 柔韌性部件的動(dòng)作。此外，通道未必基本上是線性的，如附圖所示，例如，可以是彎曲的或成 角度的。而且，這里類型的各種特征可以各種方式組合以提供本發(fā)明另外的類型。此外，所 用的某些術(shù)語(yǔ)是用于描述清楚的目的，而不是限定本發(fā)明。因此，所附的任何權(quán)利要求不限 于這里所包含的優(yōu)選類型的描述，并且包括落入本發(fā)明實(shí)際精神和范圍內(nèi)的所有這樣的變 更、置換以及等同。
[0169] 通過(guò)參考下面的實(shí)施例能夠更全面地理解上述的描述。盡管如此，這些實(shí)施例僅 為實(shí)施本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的代表性方法，而且不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
【附圖說(shuō)明】
[0170] 在本發(fā)明下面的說(shuō)明中，參照已注釋的多個(gè)非限定性附圖，進(jìn)一步描述了本發(fā)明， 其中：
[0171] 圖IA示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的肺部藥物遞送系統(tǒng)的部件。
[0172] 圖IB顯示一種實(shí)施方案的裝置，其能夠用于根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的肺部藥物遞 送系統(tǒng)。
[0173] 圖2A顯示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的肺部藥物遞送系統(tǒng)的未連接呼吸機(jī)的示例性構(gòu) 造。
[0174] 圖2B是本發(fā)明用于煙霧化藥物遞送的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的藥物遞送裝置示意 圖。
[0175] 圖3顯示作為灌裝質(zhì)量和溶液濃度函數(shù)的慶大霉素總回收藥物（霧化器+過(guò)濾 器）。
[0176] 圖4a_b顯示在霧化后15分鐘（圖4a)和30分鐘（圖4)作為溶液濃度和灌裝體 積函數(shù)的慶大霉素噴射劑量。
[0177] 圖5顯示保留在霧化器中的作為灌裝體積和溶液濃度函數(shù)的慶大霉素殘留劑量。
[0178] 圖6顯示作為灌裝體積函數(shù)的霧化萬(wàn)古霉素（在生理鹽水中的60mg/ml溶液）的 分布。
[0179] 圖7顯示在0. 45%鹽水中的萬(wàn)古霉素溶液的情況下，作為溶液濃度和灌裝體積函 數(shù)的噴射劑量。
[0180] 圖8顯示在注射用水（WFI)中的萬(wàn)古霉素溶液的情況下，作為溶液濃度和灌裝體 積函數(shù)的噴射劑量。
[0181] 圖9顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的霧化慶大霉素的體積中位數(shù)直徑。
[0182] 圖10顯示在不同溶液濃度和霧化器灌裝體積下慶大霉素的累積粒度分布。
[0183] 圖11顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的霧化萬(wàn)古霉素（在注射用水中的溶液） 的體積中位數(shù)直徑。
[0184] 圖12顯示在不同溶液濃度和霧化器灌裝體積下霧化萬(wàn)古霉素（在注射用水中的 溶液）的累積粒度分布。
[0185] 圖13顯示作為霧化器灌裝體積函數(shù)的霧化萬(wàn)古霉素（在生理鹽水中的60mg/ml 溶液）的體積中位數(shù)直徑。
[0186] 圖14顯示作為溶液濃度和灌裝體積函數(shù)的霧化萬(wàn)古霉素（在0. 45%鹽水中的溶 液）的體積中位數(shù)直徑。
[0187] 圖15顯示抗生素藥物和空白對(duì)照劑溶液的體積中位數(shù)直徑。
[0188] 圖16是顯示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的制劑的阿米卡星經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性曲線 圖，其中該制劑在三種不同儲(chǔ)存條件下儲(chǔ)存。
【具體實(shí)施方式】
[0189] 實(shí)施例1
[0190] 本實(shí)施例涉及測(cè)定硫酸慶大霉素在水和鹽水中溶解度。所需的濃度初始設(shè)定在 20mg/ml、40mg/ml 和高達(dá) 200mg/ml。
[0191] 水溶性的測(cè)定
[0192] 通過(guò)目測(cè)評(píng)估測(cè)定水中的溶解度。還測(cè)定了重量克分子滲透濃度和pH。
[0193] 用于溶解度測(cè)定研宄的所有制造溶液的批量大小為IOml。制造方法包括稱取適量 硫酸慶大霉素，然后用水配至最終體積。應(yīng)當(dāng)注意的是，尤其對(duì)于更高的濃度，首先用手搖 動(dòng)溶液，然后置于磁攪拌器上以確保完全溶解。
[0194] 表1列出由硫酸慶大霉素注射用水（WFI)溶液獲得的pH和重量克分子滲透濃度 的數(shù)值，濃度范圍為20mg/ml至400mg/ml。
[0195] 表1.慶大霉素 WFI溶液的檢驗(yàn)矩陣
[0196]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)患者施用煙霧化的藥物制劑的方法，所述患者借助呼吸機(jī)呼吸，所述方法包 括： 提供單位劑量容器，所述單位劑量容器包含5ml至6ml用于煙霧化的含水組合物，所述 含水組合物包括： 抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，其在單位劑量容器中存在的量為約400mg至約 750mg，濃度為約110mg/ml至約150mg/ml，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素包括阿米卡 星或其鹽， 煙霧化所述含水組合物，和 將煙霧化的組合物施用入呼吸機(jī)中的呼吸機(jī)管路，施用至吸氣管線與呼氣管線的交接 處與氣管導(dǎo)管之間的位置，使得所述組合物可以與吸入的氣體在呼吸機(jī)管路中混合并且遞 送至所述患者。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含水組合物基本上由抗革蘭氏陰性菌的抗生 素或其鹽和水組成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽的效價(jià)為約 500 μ g/mg 至約 1100 μ g/mg。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含水組合物的pH為約4至約6。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述含水組合物具有的重量克分子滲透濃度范圍 為約 90m0smol/kg 至約 500m0smol/kg。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括其他的活性劑，所述其他活性劑選自抗 炎藥和支氣管擴(kuò)張劑。
【專利摘要】一種含水的或者粉末組合物，包括抗革蘭氏陰性菌的抗生素或其鹽，存在的量范圍為約100mg/ml至約200mg/ml。另一種含水的或粉末組合物，包括抗革蘭氏陽(yáng)性菌的抗生素或其鹽，存在的濃度范圍為該抗革蘭氏陽(yáng)性菌的抗生素或其鹽在25℃和1.0個(gè)大氣壓下的水溶性限度的約0.6至約0.9。其他的實(shí)施方案包括單位劑量、試劑盒以及方法。
【IPC分類】A61K9-12, A61M15-00, A61K31-7036, A61P31-04, A61M31-00, A61K45-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104586868
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410512935
【發(fā)明人】C·K·查蘭, S·德威維迪
【申請(qǐng)人】尼克塔治療公司
【公開(kāi)日】2015年5月6日
【申請(qǐng)日】2006年9月28日
【公告號(hào)】CA2622193A1, CN101287446A, EP1928410A2, US20070116649, US20090288658, US20100286031, US20120225835, US20120247462, WO2007041156A2, WO2007041156A3