姜黃素在制備治療或預(yù)防妊娠高血壓藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，涉及姜黃素的一種新應(yīng)用，具體涉及姜黃素在制備治療或預(yù)防妊娠高血壓藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]妊娠高血壓疾病包括單純?nèi)焉锔哐獕?、子癇前期(preeclampsia,PE)、慢性高血壓合并妊娠、慢性高血壓合并子癇前期、子癇；是常見的妊娠并發(fā)癥，也是孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要原因。病因不明，缺乏有效預(yù)測、預(yù)防方法。近期臨床研究進(jìn)展表明，對前次子癇前期，此次再妊娠的高風(fēng)險者，在妊娠16周前開始口服小劑量阿斯匹林，可能預(yù)防25%左右的人發(fā)??；而目前治療PE的最有效方法仍然是終止妊娠，但這將帶來醫(yī)源性早產(chǎn)和圍產(chǎn)兒病死率的提升。
[0003]懷孕前血壓正常的孕婦在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿，稱子癇前期，或稱為先兆子癇，為妊娠期特有的疾病，可影響機(jī)體各器官系統(tǒng)。發(fā)病率約占全部妊娠5-10%。至今病因不明，基本病理變化為胎盤“淺著床”。
[0004]姜黃素是從姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取的一種多酚，其分子式為c21h2(16。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，姜黃素具有降血脂、抗腫瘤、抗炎、利膽和抗氧化等作用。臨床用于肝膽疾病等。目前尚未見將姜黃素用于治療高血壓或妊娠高血壓的報道，且目前有報道姜黃素易引起動物早期流產(chǎn)，因此孕產(chǎn)婦需慎用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提供姜黃素在制備治療或預(yù)防妊娠高血壓藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的目的可通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0007]姜黃素在制備預(yù)防或治療妊娠高血壓的藥物中的應(yīng)用；優(yōu)選在制備預(yù)防或治療子癇前期的藥物中的應(yīng)用。
[0008]預(yù)防治療子癇前期的劑量在400-800mg/天。
[0009]姜黃素在制備預(yù)防或治療高血壓的藥物中的應(yīng)用。
[0010]有益效果:
[0011]發(fā)明人在長期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)印度人、馬來人患妊娠高血壓的幾率遠(yuǎn)低于華人。研究了他們的飲食，發(fā)現(xiàn)印度人、馬來人每日的咖喱進(jìn)食量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于華人。而咖喱中就含有大量的姜黃素。本發(fā)明從整體到細(xì)胞、分子水平，系統(tǒng)探討姜黃素對PE疾病的防治作用及其分子機(jī)制。我們前期采用姜黃素對小劑量脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的PE模型干預(yù)，驚奇的發(fā)現(xiàn)姜黃素能:1)降血壓和降低尿蛋白水平；2)增加滋養(yǎng)細(xì)胞的遷移和侵襲，改善螺旋動脈的重塑和胎盤血流供應(yīng)(胎盤淺著床改善)；3)改善胎兒宮內(nèi)生長情況。在人類PE發(fā)病高風(fēng)險孕婦中，應(yīng)用姜黃素450mg/天口服，從妊娠12周起，能有效防治PE發(fā)病。因此，提出姜黃素能夠在制備預(yù)防或治療妊娠高血壓的藥物中應(yīng)用；特別是在制備預(yù)防或治療子癇前期的藥物中應(yīng)用。
【附圖說明】
[0012]圖1三組母鼠血壓隨妊娠天數(shù)變化圖。
[0013]其中，Saline表示生理鹽水對照組，LPS表示LPS(脂多糖)模型，LPS+Cur表示脂多糖+姜黃素組；下同。
[0014]圖2三組母鼠尿蛋白隨妊娠天數(shù)變化。
[0015]圖3母鼠微量尿蛋白與尿肌酐比值統(tǒng)計圖。
[0016]圖4三組母鼠螺旋動脈重塑變化:
[0017]其中，A圖一CK7，a -actin免疫組化和PAS糖原染色切片圖。
[0018]B圖一子宮螺旋小動脈管壁纖維素、平滑肌、滋養(yǎng)細(xì)胞量的變化。
[0019]圖5三組母鼠血清肌酐(A)和血尿素氮(B)統(tǒng)計圖。
[0020]圖6三組母鼠腎間質(zhì)㈧和腎小球⑶HE、PAS染色切片圖。
[0021]圖7姜黃素對LPS模型鼠胎盤TLR4通路相關(guān)分子蛋白影響。
【具體實(shí)施方式】
[0022]以下實(shí)施例使用的姜黃素(純度彡99% )購自Sigma公司，分子量為368.38，黃色粉狀，干燥保存于2-8°C。但其他途徑來源或制備的姜黃素依然具備本發(fā)明所述的用途。
[0023]實(shí)施例1
[0024]根據(jù)母鼠血容量，計算出大鼠各自所需姜黃素的劑量，溶于Iml生理鹽水中，混勻，形成注射液。
[0025]SPF級SD大鼠，按雌雄1:1合籠。觀察陰栓，見陰栓記為妊娠第O天。按完全隨機(jī)法分成三組:對照組(生理鹽水Saline組)，LPS (脂多糖，下同)模型組和LPS+Cur (姜黃素，下同)組，每組8只鼠。對照組:從尾靜脈注射2ml的生理鹽水，LPS模型組:將根據(jù)母鼠體重計算出所需LPS劑量，溶于2ml生理鹽水，從尾靜脈注射，LPS+Cur組:根據(jù)姜黃素12.5μ M的濃度乘以母鼠血容量計算出的劑量，溶解于Iml生理鹽水，在給予LPS 15分鐘后，注射入母鼠體內(nèi)。
[0026]I)血壓監(jiān)測:實(shí)驗前一周起每天測量尾動脈收縮壓訓(xùn)練母鼠。每只母鼠于合籠前、妊娠第3、6、9、12、15、18天測量，記錄血壓值。測定時間均在固定時間段進(jìn)行，每只母鼠測量至少15個數(shù)值，取母鼠安靜狀態(tài)下連續(xù)3組變異小于6mmHg的收縮壓，其均值作為所測血壓值。血壓描記后，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計。血壓測量儀器是智能無創(chuàng)血壓計(BP-98A)。
[0027]Saline組、LPS模型組、LPS+Cur組三組大鼠基礎(chǔ)體重及基礎(chǔ)血壓值沒有差異，基礎(chǔ)血壓分別為(103.71±1.86)mmHg、(103.83±2.30)mmHg、(102.13± 1.98)mmHg。LPS 模型組在妊娠第6天血壓值比Saline組增高8.48%,隨妊娠進(jìn)展持續(xù)升高,在妊娠第9天最大增幅為14.73%，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P〈0.01)。LPS+Cur組在妊娠第6、9、12、15、18天血壓值比LPS模型組分別降低了 9.31 %、14.15%、11.28%、10.19%,8.69%，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P〈0.01)。LPS+Cur組與Saline組相比，變化不明顯，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。
[0028]2)尿蛋白監(jiān)測:母鼠置于代謝籠中，裝好濾網(wǎng)隔板過濾糞便。禁食，自由攝水。選取固定時間留取15小時空腹尿液，用50ml離心管接取母鼠尿液，用量筒測量尿液體積，記錄尿量。尿液混勻分裝于2個EP管(每管lml)。全自動生化分析儀測定尿總蛋白、尿微量白蛋白/肌酐值。每只母鼠于合籠前、妊娠第3、6、9、12、15、18天留取尿液檢測。
[0029]Sal ine組、LPS模型組、LPS+Cur組三組大鼠基礎(chǔ)尿總蛋白沒有差別，分別為(1.48±0.12)mg、(1.46±0.16)mg, (1.57±0.21)mg ;自妊娠第 6 天，LPS 模型組尿總蛋白較Saline組明顯增加，最大增加幅度為123.29 %，差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P〈0.01)。LPS+Cur組尿總蛋白與LPS模型組相比則明顯降低，最大降低幅度是47.58%，差異具有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P〈0.01)。而LPS+Cur組與Saline組差異沒有明顯統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(圖 2)。
[0030]Saline組，LPS模型組和LPS+Cur三組基礎(chǔ)尿微量白蛋白/肌酐值無統(tǒng)計學(xué)差異。妊娠第6天，LPS模型組尿微量白蛋白/肌酐值比Saline組增加了 18.63%，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ;LPS+Cur組尿微量白蛋白/肌酐值與LPS模型組相比，降低了 18.57%,但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ;LPS+Cur組與Saline組尿微量白蛋白/肌酐值差異不明顯。妊娠第18天，LPS模型組尿微量白蛋白/肌酐值較Saline組增加了 74.89%，差異明顯具有統(tǒng)計學(xué)意義(P〈0.01) ;LPS+Cur