一種負(fù)載鉑類藥物的水凝膠體系及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于高分子藥物載體領(lǐng)域，具體涉及一種負(fù)載鉬類藥物的水凝膠體系及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]自從1965年美國Rosenberg偶然發(fā)現(xiàn)順鉬具有抗癌活性以來，鉬類金屬抗癌藥物的合成應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展，順鉬和卡鉬已成為癌癥化療不可缺少的藥物。目前已經(jīng)上市的鉬類藥物均與順鉬具有相似的順式平面結(jié)構(gòu)，主要通過DNA之間或者DNA同蛋白質(zhì)之間形成交聯(lián)物從而抑制DNA的復(fù)制作用于細(xì)胞周期，是臨床上常用的廣譜抗癌藥，其療效隨著給藥劑量的增加而增強(qiáng)。但隨著給藥劑量的增加，鉬類藥物對機(jī)體的毒副作用也隨之增強(qiáng)，這限制了它在臨床上的大劑量使用。為解決此類問題，研究者將鉬類藥物與高分子載體相結(jié)合形成藥物緩釋體系，通過在瘤體內(nèi)植入藥物制劑，形成一個(gè)固態(tài)或半固態(tài)的藥物貯庫，從而起到藥物緩釋和血管栓塞的雙重作用。采用這種給藥方法不僅能提高鉬類藥物的治療效果還能有效地避免鉬類藥物的全身毒副反應(yīng)。因此，選擇合適的高分子載體是鉬類藥物是否能夠發(fā)揮緩釋作用的關(guān)鍵，在已知的材料中，水凝膠憑借其良好的生物相容性、可降解性以及低毒性等優(yōu)勢受到研究者的青睞。殼聚糖是一種具有良好的生物相容性、生物黏附性和多種生物活性的天然高分子。它無毒無免疫原性，可被體內(nèi)多種酶生物降解，降解產(chǎn)物無毒且能被生物體完全吸收，是藥物緩釋的理想載體，其水凝膠常被設(shè)計(jì)用于藥物控制釋放領(lǐng)域。但殼聚糖只溶于酸性水溶液，限制了其應(yīng)用范圍。羧甲基殼聚糖是殼聚糖羧甲基化后的產(chǎn)物，它既保留了殼聚糖的優(yōu)點(diǎn)，又極大地改善了水溶性，在醫(yī)藥及藥用材料等領(lǐng)域有多種應(yīng)用。N-異丙基丙烯酰胺是一種熱敏性原料，其聚N-異丙基丙烯酰胺系水凝膠，有親水性的酰胺基(-C0NH-)和疏水性的異丙基[-CH(CH3) 2]。隨溫度變化顯示出良好的雙親性，因其具有含水量高、柔軟、橡膠般的粘稠性、生物相容性和環(huán)境敏感性等特點(diǎn)，在藥物釋放、活性物質(zhì)載體、酶的固定、生化物質(zhì)分離等生物醫(yī)學(xué)方面研究活躍，經(jīng)常被作為溫度敏感部分引入到不同生物醫(yī)用凝膠材料中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的在于提供一種負(fù)載鉬類藥物的水凝膠體系及其制備方法。本發(fā)明原料廉價(jià)易得，制備工藝簡單，易于操作，不需要昂貴的儀器，且制備的水凝膠載藥量大，具有顯著的控緩釋作用。
[0004]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種負(fù)載鉬類藥物的水凝膠體系由羧甲基殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺和鉬類藥物組成，網(wǎng)孔平均大小為100-200 Mm。
[0005]水凝膠體系中各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為:鉬類藥物2.2-8.4%、羧甲基殼聚糖4.7-15.3%、聚N-異丙基丙烯酰胺76.3-93.1%，各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)之和為100%。
[0006]所述的鉬類藥物為順鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬或奧沙利鉬。
[0007]制備方法:以天然多糖羧甲基殼聚糖和N-異丙基丙烯酰胺為原料，以N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯(lián)劑，通過交聯(lián)反應(yīng)制得水凝膠后，再負(fù)載鉬類藥物，得到負(fù)載鉬類藥物的水凝膠體系。
[0008]包括以下步驟:
(1)將N-異丙基丙烯酰胺、羧甲基殼聚糖和N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺在室溫條件下溶于雙蒸水中，通氮?dú)?0 min去除氧氣后，加入過硫酸銨和N，N, N’，N’-四甲基乙二胺密封，4 °C下冷藏I h ；
(2)將步驟(I)的混合物在室溫下反應(yīng)24h，得到聚N-異丙基丙烯酰胺/羧甲基殼聚糖水凝膠；
(3)將步驟(2)得到的水凝膠在蒸餾水中浸泡3-5d，每隔8 h換一次水，得到純化水凝膠；
(4)將步驟(3)得到的純化水凝膠預(yù)冷凍后，冷凍干燥1-2d，得到長5 cm，直徑2.5 cm的干水凝膠；
(5)將步驟(4)得到的干水凝膠放入鉬類藥物水溶液中浸泡反應(yīng)48h，取出用蒸餾水沖洗3次，預(yù)冷凍后冷凍干燥1-2 d，即得負(fù)載鉬類藥物的水凝膠體系。
[0009]步驟(I)中羧甲基殼聚糖的用量為N-異丙基丙烯酰胺質(zhì)量的5?15%。
[0010]步驟(I)中N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺、過硫酸銨和N，N, N’，N’ -四甲基乙二胺的用量分別為N-異丙基丙烯酰胺質(zhì)量的2%。
[0011]所述的鉬類藥物水溶液的濃度為1-2 mg/mL。
[0012]干水凝膠與鉬類藥物水溶液的質(zhì)量比為1:35。
[0013]本發(fā)明的顯著優(yōu)點(diǎn)在于:本發(fā)明所述水凝膠體系是含有羧甲基殼聚糖、聚N-異丙基丙烯酰胺和鉬類藥物的水凝膠。原料廉價(jià)易得，制備工藝簡單，且制得的水凝膠體系生物相容性好，藥物釋放長效且可控，外科手術(shù)時(shí)植入腫瘤部位或任何可能轉(zhuǎn)移的部位，可達(dá)到提高局部給藥量而不增加毒副作用的目的。
【附圖說明】
[0014]圖1是負(fù)載鉬類藥物的水凝膠體系的模型圖(I為水凝膠網(wǎng)絡(luò)，2為鉬類藥物分子)。
[0015]圖2是水凝膠體系掃描電鏡圖(羧甲基殼聚糖為N-異丙基丙烯酰胺質(zhì)量的5%)。
[0016]圖3是順鉬從水凝膠體系中的體外累積釋放曲線圖(羧甲基殼聚糖為N-異丙基丙烯酰胺質(zhì)量的5%)。
【具體實(shí)施方式】
[0017]實(shí)施例1
1)將20.0 g N-異丙基丙烯酰胺、1.0 g羧甲基殼聚糖和0.4 g N, N'-亞甲基雙丙烯酰胺在室溫條件下溶于250 mL雙蒸水中；
2)通氮?dú)?0min至I)中溶液去除氧氣；
3)加入0.4g過硫酸銨和0.4 g N，N, N’，N’-四甲基乙二胺至2)中溶液后密封，放入4 °C冰箱中I h ； 4)將3)中溶液從冰箱取出，室溫反應(yīng)24h ；
5)將4)中得到的水凝膠在蒸餾水中浸泡3-5d提純，每隔8 h換一次水；
6)將5)中提純的水凝膠預(yù)冷凍，放入冷凍干燥機(jī)中干燥1-2d ；
7)稱取5g干燥水凝膠放入105 g，I mg/mL的順鉬水溶液浸泡反應(yīng)48 h ；
8)取出載藥水凝膠，用蒸餾水沖洗3次，預(yù)冷凍后放入冷凍干燥機(jī)中干燥1-2d。
[0018]實(shí)施例2
1)將20.0 g N-異丙基丙烯酰胺、1.0 g羧甲基殼聚糖和0.4 g N, N'-亞甲基雙丙烯酰胺在室溫條件下溶于250 mL雙蒸水中；
2)通氮?dú)?0min至I)中溶液去除氧氣；
3)加入0.4g過硫酸銨和0.4 g N，N, N’，N’-四甲基乙二胺至2)中溶液后密封，放入4 °C冰箱中I h ；
4)將3)中溶液從冰箱取出，室溫反應(yīng)24h ；
5)將4)中得到的水凝膠在蒸餾水中浸泡3-5d提純，每隔8 h換一次水；
6)將5)中提純的水凝膠預(yù)冷凍，放入冷凍干燥機(jī)中干燥1-2d ；
7)稱取5g干燥水凝膠放入105 g，2 mg/mL的順鉬水溶液浸泡反應(yīng)48 h ；
8)取出載藥水凝膠，用蒸餾水沖洗3次，預(yù)冷凍后放入冷凍干燥機(jī)中干燥1-2d。
[0019]實(shí)施例3
1)將20.0 g N-異丙基丙烯酰胺、1.0 g羧甲基殼聚糖和0.4 g N, N'-亞甲基雙丙烯酰胺在室溫條件下溶于250 mL雙蒸水中；