本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及到一種奧沙利鉑甘露醇注射液及制備方法。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)是由瑞士Debiopharm公司研制開發(fā)，法國Sanofi公司生產(chǎn)銷售，1996年10月在法國率先上市的第三代鉑類抗癌藥物。奧沙利鉑的分子結(jié)構(gòu)有3個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，即反式-l(1R，2R-dach，奧沙利鉑)、反式-d(1S，2S-dach)和順式內(nèi)消旋-(1R，2S-dach)異構(gòu)體。一般來說，他們的相對摩爾效價(jià)大小順序?yàn)椋悍?l＞反-d＞順-異構(gòu)體，即奧沙利鉑的活性最大。奧沙利鉑的化學(xué)結(jié)構(gòu)與順鉑和卡鉑具有顯著的差別，該藥不僅使順鉑和卡鉑的毒副作用有較好的改善，而且擴(kuò)大了它們的活性譜，對某些耐順鉑或卡鉑的腫瘤也具有活性。該藥是對結(jié)、直腸轉(zhuǎn)移癌，尤其是對耐5-FU的結(jié)、直腸癌有較好療效，并與5-FU具有協(xié)同作用。
其凍干劑型是與大量乳糖配制劑的(奧沙利鉑重量的9倍)。它是白色的粉末或餅狀物。在配制使用時(shí)，可加入一定量的葡萄糖溶液，以便奧沙在所得制劑中的濃度在2.5與5.0mg/ml之間。奧沙利鉑的純活性物質(zhì)微溶于水，極難溶于甲醇，幾乎不溶于乙醇和丙酮，更明確地說，在水中飽和的奧沙利鉑的最大溶解度在37℃時(shí)為7.9mg/ml，但是在20℃時(shí)下降至6mg/ml，在甲醇中的溶解度在20℃時(shí)僅為0.22mg/ml。Ibrahim等WO96/04904已經(jīng)描述了藥學(xué)上穩(wěn)定的奧沙利鉑制劑，易于通過灌注法被腸胃外給藥，由濃度約2mg/ml的奧沙利鉑水溶液組成，不含其他助劑。由于奧沙利鉑在糖、鹽溶液中不穩(wěn)定，配好的溶液在葡萄糖溶液中，室溫下僅保存24h。且注射用凍干粉針需臨用前調(diào)配，增加了使用污染途徑，臨床使用也不方便。
奧沙利鉑在單獨(dú)或聯(lián)合用藥時(shí)，推薦劑量為130mg/m2，沒有主要毒性出現(xiàn)時(shí)每3周((21天)給藥1次。奧沙利鉑注射液輸樁三2～6小時(shí)。劑量的調(diào)整應(yīng)以安全性、尤其是神經(jīng)學(xué)的安全性為依據(jù)。不能直接靜脈推注，也不能其他藥品混合，所用溶液出現(xiàn)沉淀跡象時(shí)應(yīng)停止使用。甘露醇在制劑中既可以是藥物，也可以是制劑用輔料，在用于利尿、脫水作用時(shí)，其用法用量是1～2g/kg(以50kg計(jì))，在不到常用量的1/5時(shí)，它的藥效作用不明顯，而僅僅作為制劑用輔料使用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高的奧沙利鉑甘露醇注射液及制備方法。
本發(fā)明所述的一種奧沙利鉑甘露醇注射液，所述注射液中奧沙利鉑的濃度在2-8mg/ml，其原料組成按質(zhì)量份計(jì)算，包括奧沙利鉑0.1～1份和甘露醇20.2～51份。
本發(fā)明所述的一種奧沙利鉑甘露醇注射液，所述注射液中奧沙利鉑的濃度在5mg/ml，其原料組成按質(zhì)量份計(jì)算，包括奧沙利鉑0.5份、甘露醇51份和益母草疊烯酸酯A1份。
本發(fā)明所述的一種奧沙利鉑甘露醇注射液，所述注射液的pH值為3.0～4.5。
本發(fā)明所述的一種奧沙利鉑甘露醇注射液，所述注射液的pH值為4.0。
本發(fā)明所述奧沙利鉑甘露醇注射液的制備工藝，所述制備工藝具體步驟為：1)稱取重量配比的奧沙利鉑、甘露醇和益母草疊烯酸酯A；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸攪拌使全部溶解，冷卻降溫；3)溫度降到50℃以下時(shí)，加入奧沙利鉑和益母草疊烯酸酯A，攪拌溶解，用5％草酸溶液調(diào)pH3.0～4.5；4)經(jīng)過鈦棒，濾芯過濾，灌裝，滅菌，即得奧沙利鉑甘露醇注射液。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述奧沙利鉑甘露醇注射液質(zhì)量穩(wěn)定、安全性高，其中甘露醇雖然比常規(guī)用量較大，不具有明顯的脫水、利尿的藥理作用，僅作為等滲調(diào)節(jié)劑，該等滲調(diào)節(jié)劑的使用還可改善藥物制劑的穩(wěn)定性，制備的直接用靜脈注射劑可克服粉針劑的缺陷，為臨床提供了新的選擇。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明所述奧沙利鉑甘露醇注射液及制備方法做進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例1
處方：稱取奧沙利鉑與甘露醇：奧沙利鉑50.0g、甘露醇2.5kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制備工藝：1)稱取重量配比的奧沙利鉑與甘露醇；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸攪拌使全部溶解，冷卻降溫；3)溫度降到50℃以下時(shí)，加入奧沙利鉑，攪拌溶解，用5％草酸溶液調(diào)pH3.0；4)經(jīng)過鈦棒，濾芯過濾，灌裝，滅菌，即得奧沙利鉑甘露醇注射液。
實(shí)施例2
處方：稱取奧沙利鉑與甘露醇：奧沙利鉑50.0g、甘露醇1.1kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制備工藝：1)稱取重量配比的奧沙利鉑與甘露醇；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸攪拌使全部溶解，冷卻降溫；3)溫度降到50℃以下時(shí)，加入奧沙利鉑，攪拌溶解，用5％草酸溶液調(diào)pH4.5；4)經(jīng)過鈦棒，濾芯過濾，灌裝，滅菌，即得奧沙利鉑甘露醇注射液。
實(shí)施例3
處方：稱取奧沙利鉑與甘露醇：奧沙利鉑50.0g、甘露醇5.1kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制備工藝：1)稱取重量配比的奧沙利鉑與甘露醇；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸攪拌使全部溶解，冷卻降溫；3)溫度降到50℃以下時(shí)，加入奧沙利鉑，攪拌溶解，用5％草酸溶液調(diào)pH4.2；4)經(jīng)過鈦棒，濾芯過濾，灌裝，滅菌，即得奧沙利鉑甘露醇注射液。
實(shí)施例4
處方：稱取奧沙利鉑與甘露醇：奧沙利鉑50.0g、甘露醇5.1kg，益母草疊烯酸酯A 0.1kg，加入注射用水至10L，共配制1000瓶。
制備工藝：1)稱取重量配比的奧沙利鉑與甘露醇和益母草疊烯酸酯A(十九碳-5,6-二烯酸甲酯)；2)取甘露醇，加入注射用水中，加入0.02％的活性炭，煮沸攪拌使全部溶解，冷卻降溫；3)溫度降到50℃以下時(shí)，加入奧沙利鉑和益母草疊烯酸酯A，攪拌溶解，用5％草酸溶液調(diào)pH4.2；4)經(jīng)過鈦棒，濾芯過濾，灌裝，滅菌，即得奧沙利鉑甘露醇注射液。
穩(wěn)定性的研究
1、光照及高溫影響
對實(shí)施例1-4所得奧沙利鉑注射液作影響因素考察，光照(照度4700lx)條件：溫度40℃、60℃、80℃；低溫(0～4℃)
試驗(yàn)方法：取奧沙利鉑注射液供試液，分別置于影響因素試驗(yàn)條件下：空氣露置中，放置10天，分別于5天、10天取樣，觀察外觀性狀有無變化、檢查pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0天結(jié)果進(jìn)行比較，考察供試品在各影響因素條件下放置是否穩(wěn)定。
奧沙利鉑注射液在光照、高溫40℃、60℃、80℃、低溫(0～40C)、空氣中露置條件下，觀察外觀性狀有無變化、檢查顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量。影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，除在光照(見表1)、高溫60℃，80℃條件下PH值略有升高、有關(guān)物質(zhì)有所增加，高溫60℃、80℃條件下顏色略有加深、且高溫80℃條件下奧沙利鉑的含量有所降低外，其他各項(xiàng)無明顯變化。
表1光照對奧沙利鉑注射液有關(guān)物質(zhì)影響試驗(yàn)結(jié)果
2、加速試驗(yàn)
試驗(yàn)方法：取模擬L市包裝供試品，置于濕度RH75％和溫度40℃的條件下，放置六個(gè)月，分別于1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)取樣，觀察外觀性狀有無變化、檢查pH值、有關(guān)物質(zhì)及含量，并將考察結(jié)果與0月結(jié)果進(jìn)行比較。
試驗(yàn)結(jié)果表明，奧沙利鉑注射液在濕度RH75％和溫度40℃的條件下放置六個(gè)月，經(jīng)考察本發(fā)明藥物外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)、含量等，結(jié)果與0月結(jié)果比較，本發(fā)明藥物除有關(guān)物質(zhì)有呈上升的趨勢外，其他各項(xiàng)基本無明顯變化，表明本發(fā)明藥物較穩(wěn)定。
3、室溫留樣考察
試驗(yàn)結(jié)果表明：奧沙利鉑注射液在室溫留樣條件下放置24個(gè)月，考察外觀性狀、pH值、顏色、有關(guān)物質(zhì)(降解產(chǎn)物等)、左旋異構(gòu)體、熱原、無菌及測定含量結(jié)果，與0月進(jìn)行比較，基本無明顯變化，表明本發(fā)明藥物基本穩(wěn)定。