專利名稱：通過(guò)制備色譜分離得到高純度恩替卡韋關(guān)鍵中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于手性藥物中間體分離純化方法領(lǐng)域。具體涉及一種乙肝治療藥恩替卡韋中間體的分離純化方法。
背景技術(shù)：
恩替卡韋為鳥嘌呤核苷酸類似物，其中文名稱為2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-(羥基甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，其結(jié)構(gòu)式為 式9通過(guò)對(duì)恩替卡韋耐藥性分析發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋能有效持續(xù)抑制病毒復(fù)制，這種強(qiáng)大持續(xù)的抑制作用是恩替卡韋耐藥性低的關(guān)鍵。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，核苷類藥物初治患者接受恩替卡韋治療48周，無(wú)1例發(fā)生耐藥；采用恩替卡韋治療拉米夫定失效患者時(shí)，僅有1％的患者在第48周因耐藥而出現(xiàn)病毒學(xué)反彈。
恩替卡韋為鳥嘌呤核苷酸類似物，包含3個(gè)手性中心，理論上共有23＝8個(gè)異構(gòu)體。因此，選擇性地制備所需構(gòu)型的產(chǎn)品，成為本品合成工作的核心。
自從恩替卡韋化合物問(wèn)世以來(lái)，人們開發(fā)出如下幾種制備方法1.美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司研究開發(fā)的合成方法百時(shí)美施貴寶公司先后開發(fā)出2種制備方法，并分別于1990年及2002年進(jìn)行了專利申請(qǐng)，且均在中國(guó)申請(qǐng)了專利保護(hù)，專利公開號(hào)分別為“CN1061972A”、“CN1747959A”。
(1)“CN1061972A”描述的方法，參照?qǐng)D1以環(huán)戊二烯為起始原料，經(jīng)過(guò)兩次不對(duì)稱反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體11(立體結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定)，然后經(jīng)過(guò)引入鳥嘌呤、伊利德反應(yīng)成雙鍵、脫除保護(hù)等反應(yīng)，得到產(chǎn)品。該方法于中間體1、2在控制立體構(gòu)型時(shí)選擇性不夠強(qiáng)，其中11的光學(xué)純度僅為87％，后面需要多次純化，進(jìn)而導(dǎo)致成本較高。
(2)“CN1747959A”描述的方法，參照?qǐng)D2該路線同樣是以環(huán)戊二烯做為起始原料，但用不同的不對(duì)稱合成方法，得到光學(xué)純度高的中間體，然后引入鳥嘌呤堿基。另外不同的是該路線成雙鍵的方法為分子內(nèi)脫水。該方法雖然所得產(chǎn)品光學(xué)純度高，但由于昂貴不對(duì)稱合成試劑的使用及較長(zhǎng)的合成步驟，原料成本仍然較高。在該專利中，還提到了其它類似的合成方法，但主要出于專利保護(hù)及覆蓋的目的，不具有實(shí)用價(jià)值。
2.其他制備方法
由于恩替卡韋廣闊的市場(chǎng)潛力及其背后巨額利潤(rùn)的吸引，其它公司出于規(guī)避專利的目的也開發(fā)出一些制備方法，如上海仲夏化學(xué)有限公司于2005年申請(qǐng)的專利(公開號(hào)CN1861602A)。其中所述的方法與百時(shí)美施貴寶公司開發(fā)的方法本質(zhì)上相同，即采用不對(duì)稱合成的方法得到光學(xué)異構(gòu)體，僅出于規(guī)避專利的目的，做了取代基團(tuán)上的“文字游戲”，而仍然存在成本高的問(wèn)題。
如上所述，制備恩替卡韋的核心技術(shù)問(wèn)題是高立體選擇性地得到目標(biāo)構(gòu)型的產(chǎn)物。在已經(jīng)開發(fā)的制備技術(shù)中，均是采用不對(duì)稱合成的手段來(lái)達(dá)到該目的的。不對(duì)稱合成的方法雖然是近年開始廣泛采用的較先進(jìn)的技術(shù)手段，但仍然存在如下缺陷(1)使用的手性誘導(dǎo)試劑均較昂貴，且來(lái)源常受到限制；(2)反應(yīng)條件均較苛刻，操作復(fù)雜，對(duì)于設(shè)備要求較高，并且由于反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高會(huì)導(dǎo)致在生產(chǎn)中出現(xiàn)失敗時(shí)造成較大不可挽回的損失；(3)立體選擇性存在極限雖然有些操作工藝中能將立體選擇性提高至ee 98％以上，但在生產(chǎn)過(guò)程中很難控制到該水平。而對(duì)于如恩替卡韋的多手性中心分子，則光學(xué)純度更難達(dá)到較高水平(如大于ee 99％)。
基于上述原因，有必要開發(fā)更先進(jìn)的技術(shù)手段來(lái)大規(guī)模經(jīng)濟(jì)地生產(chǎn)高質(zhì)量的本品。
制備手性化合物主要有如下幾個(gè)方法(1)混旋體的拆分，包括優(yōu)化結(jié)晶；非對(duì)映體結(jié)晶；包結(jié)拆分；色譜分離；不對(duì)稱轉(zhuǎn)變；等五種方法；(2)手性源合成；(3)化學(xué)催化法，包括化學(xué)催化不對(duì)稱合成，化學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)拆分及化學(xué)催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分；(4)生物催化法包括發(fā)酵法，酶催化不對(duì)稱合成，酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分及酶催化的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。
在上述各種方法手段中，“色譜分離”的拆分方法，由于近年色譜技術(shù)及設(shè)備的飛越進(jìn)步而得到廣泛關(guān)注，該方法具有如下優(yōu)勢(shì)(1)立體專屬性強(qiáng)，可以得到高純度(＞99％)的單一構(gòu)型的產(chǎn)品；(2)使用范圍廣對(duì)于所有手性化合物適用，針對(duì)不同的化合物只要選擇不同的手性填料，即可完成高純度產(chǎn)品的制備；(3)對(duì)色譜分離所得立體異構(gòu)體，可采用消旋化后循環(huán)分離的手段，并輔以手性填料及流動(dòng)相溶液的循環(huán)套用，可以極大地降低成本。
基于上述論證，我們選擇色譜分離方法，用于制備高純度、低成本的恩替卡韋。
本發(fā)明技術(shù)的優(yōu)勢(shì)(1)所有的化學(xué)反應(yīng)均為常見、簡(jiǎn)單的反應(yīng)，原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單易控，因此從原材料上可以較大地降低成本；(2)使用色譜分離技術(shù)立體專屬性強(qiáng)，可以得到99％以上光學(xué)純度地產(chǎn)品；(3)通過(guò)消旋化反應(yīng)，可以將分離所剩的手性異構(gòu)體消旋后再進(jìn)行色譜分離，從而達(dá)到有效的循環(huán)利用，進(jìn)而大幅度降低了原料成本；(4)色譜分離所用手性填料均可再生套用，分離流動(dòng)相溶劑可以回收套用，上述措施均達(dá)到有效降低成本的作用。

發(fā)明內(nèi)容
由于對(duì)各步反應(yīng)中間體進(jìn)行了有效的循環(huán)套用，因此降低了單位產(chǎn)量終產(chǎn)品的環(huán)保成本以及后幾步反應(yīng)的純化成本。
(1)采用本專利方法制備恩替卡韋的流程示意圖，參照?qǐng)D3以環(huán)戊二烯為起始原料，經(jīng)一般的非手性合成反應(yīng)，得到消旋的中間體2。利用色譜分離技術(shù)，對(duì)中間體2進(jìn)行手性分離，得到單一立體結(jié)構(gòu)的高純度的中間體1。其它3個(gè)立體異構(gòu)體在經(jīng)過(guò)消旋化反應(yīng)處理后，再使用同樣的技術(shù)手段循環(huán)套用。
將色譜分離所得單一構(gòu)型中間體1進(jìn)行非不對(duì)稱合成的環(huán)氧化，得到中間體4。采用色譜分離技術(shù)，對(duì)中間體4進(jìn)行手性分離，得到單一立體結(jié)構(gòu)的高純度的中間體3。分離所剩另一立體異構(gòu)體在經(jīng)過(guò)消旋化反應(yīng)處理后，再使用同樣的技術(shù)手段循環(huán)套用。
如上，利用兩次可循環(huán)的色譜分離操作，可以最大限度地得到高純度的關(guān)鍵中間體3。由于在后續(xù)的制備過(guò)程中立體構(gòu)型不會(huì)再改變，因此利用中間體3可以較容易地制備高純度的恩替卡韋。
從化合物2粗品得到化合物1的色譜分離的過(guò)程1.首先通過(guò)大孔硅膠柱的粗分，除去性質(zhì)差距較大的雜質(zhì)化合物，減少污染下一步色譜提純過(guò)程。
2.然后通過(guò)FLASH快速分離系統(tǒng)，采用C18填料，首先分離出A和B兩組化合物，分別為1和5一組，另一組為化合物6’和7。
3.化合物1和5(A組)再通過(guò)OD手性色譜填料進(jìn)行制備級(jí)色譜循環(huán)制備，得到化合物2的純品(＞99％)。過(guò)程中得到的5，6和7可以通過(guò)消旋化反應(yīng)再重新得到化合物1。
4.最終產(chǎn)品1的化學(xué)純度，光學(xué)純度及分離過(guò)程的監(jiān)控通過(guò)分析型高效液相色譜(HPLC)采用不同類型的色譜柱完成。
分離過(guò)程參照?qǐng)D4。
從化合物4的粗品得到化合物3的色譜分離的過(guò)程1.首先通過(guò)FLASH快速制備系統(tǒng)，硅膠填料柱去除性質(zhì)差異較大的雜質(zhì)得以純化，得到化學(xué)純度較高的化合物(＞98％)。
2.然后通過(guò)OJ-IH填料的中壓制備系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)色譜制備，得到手性純度大于99.5％的化合物3。
3.最終產(chǎn)品3的化學(xué)純度，光學(xué)純度及分離過(guò)程的監(jiān)控通過(guò)分析型高效液相色譜(HPLC)，采用不同類型的色譜柱完成。
分離過(guò)程參照?qǐng)D

為了更好的理解本發(fā)明，可參考隨后的附圖，其中
圖1為百時(shí)美施貴寶公司先后開發(fā)出的專利公開號(hào)為“CN1061972A”的專利中所描述的制備恩替卡韋的方法。此方法以環(huán)戊二烯為起始原料，經(jīng)過(guò)兩次不對(duì)稱反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體2，然后經(jīng)過(guò)引入鳥嘌呤、伊利德反應(yīng)成雙鍵、脫除保護(hù)等反應(yīng)，得到產(chǎn)品。
圖2為為百時(shí)美施貴寶公司先后開發(fā)出的專利公開號(hào)為“CN1747959A”的專利中所描述的制備恩替卡韋的方法。此法同樣是以環(huán)戊二烯做為起始原料，但用不同的不對(duì)稱合成方法，得到光學(xué)純度高的中間體，然后引入鳥嘌呤堿基。
圖3為本專利方法制備恩替卡韋的流程示意圖。以環(huán)戊二烯為起始原料，經(jīng)一般的非手性合成反應(yīng)，得到消旋的中間體2。利用色譜分離技術(shù)，對(duì)中間體2進(jìn)行手性分離，得到單一立體結(jié)構(gòu)的高純度的中間體1。其它3個(gè)立體異構(gòu)體在經(jīng)過(guò)消旋化反應(yīng)處理后，再使用同樣的技術(shù)手段循環(huán)套用。將色譜分離所得單一構(gòu)型中間體1進(jìn)行非不對(duì)稱合成的環(huán)氧化，得到中間體4。采用色譜分離技術(shù)，對(duì)中間體4進(jìn)行手性分離，得到單一立體結(jié)構(gòu)的高純度的中間體3。分離所剩另一立體異構(gòu)體在經(jīng)過(guò)消旋化反應(yīng)處理后，再使用同樣的技術(shù)手段循環(huán)套用。利用中間體3可以較容易地制備高純度的恩替卡韋。
圖4為本專利方法中化合物2粗品得到化合物1的色譜分離的過(guò)程。首先通過(guò)大孔硅膠柱的粗分，除去性質(zhì)差距較大的雜質(zhì)化合物，然后通過(guò)FLASH快速分離系統(tǒng)，采用C18填料，首先分離出A和B兩組化合物，分別為1和5一組，另一組為化合物6’和7?；衔?和5(A組)再通過(guò)OD手性色譜填料進(jìn)行制備級(jí)色譜循環(huán)制備，得到化合物2的純品(＞99％)。過(guò)程中得到的5，6和7可以通過(guò)消旋化反應(yīng)再重新得到化合物1。
圖5為化合物4的粗品得到化合物3的色譜分離的過(guò)程。首先通過(guò)FLASH快速制備系統(tǒng)，硅膠填料柱去除性質(zhì)差異較大的雜質(zhì)得以純化，然后通過(guò)OJ-RH填料的中壓制備系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)色譜制備，得到手性純度大于99.5％的化合物3。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例12-[(苯甲氧基)甲基]-3-環(huán)戊烯-1-醇(2)將500mL四氫呋喃，24g氫化鈉，72.6g環(huán)戊二烯加入氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中，在0℃攪拌2小時(shí)，然后降溫至-60℃，向反應(yīng)體系中滴加156.6g芐基氯甲基醚的四氫呋喃溶液(500mL四氫呋喃)，保持反應(yīng)體系溫度在-40℃攪拌2小時(shí)，蒸去溶劑，將殘余物降溫至-60℃，向其中滴加287g(-)-二-3-蒎基硼烷，滴加完畢保持反應(yīng)體系溫度在-60℃攪拌2小時(shí)，然后緩慢升溫至0℃攪拌20小時(shí)。保持反應(yīng)體系溫度不超過(guò)5℃，蒸去500mL四氫呋喃。依次加入500mL乙醚，3mol/L的氫氧化鈉溶液350mL和30％的雙氧水350mL，滴加過(guò)程中保持反應(yīng)體系不超過(guò)10℃，然后在0℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)生成的固體過(guò)濾，用乙醚沖洗濾餅，濾液分液后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，蒸去溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物82g，收率40％。
實(shí)施例2首先采用二氧化硅填料的色譜柱進(jìn)行洗脫。
目標(biāo)通過(guò)大孔硅膠柱的粗分，除去性質(zhì)差距較大的雜質(zhì)化合物，減少污染下一步色譜提純過(guò)程的可能。
所用設(shè)備WATERS2695系統(tǒng)，包括四元梯度泵，真空脫氣機(jī)，2996二極管陣列檢測(cè)器。
進(jìn)料組成含有雜質(zhì)的化合物2的粗品。
進(jìn)樣量100mg溶劑正己烷固定相二氧化硅，20微米球形粒子，孔隙為100埃。
流速3mL/min。
流動(dòng)方向由上至下。
柱溫20℃。
檢測(cè)238nm。
流動(dòng)相正己烷乙醇體系。
分離后，以HPLC測(cè)其化學(xué)純度達(dá)到98.5％。
實(shí)施例3目的通過(guò)FLASH 400M快速分離系統(tǒng)，采用C18填料，首先分離出A和B兩組化合物，分別為1和5一組，另一組為6和7。
所用設(shè)備WATERS2695系統(tǒng)，包括四元梯度泵，真空脫氣機(jī)，2996二極管陣列檢測(cè)器。
進(jìn)料組成1，5，6，7。
溶劑甲醇固定相具有C18配體的二氧化硅，20微米球形粒子，孔隙為100埃。
流速3mL/min。
流動(dòng)方向由上至下。
柱溫20℃。
檢測(cè)238nm。
流動(dòng)相甲醇∶水＝1∶4。
具體實(shí)施結(jié)果如下表所示表1

實(shí)施例4目的化合物1和5(A組)再通過(guò)OD手性色譜填料進(jìn)行制備級(jí)色譜循環(huán)制備，得到化合物1的純品(＞99.5％)。過(guò)程中得到的5，6和7可以通過(guò)消旋化反應(yīng)再重新得到化合物2。
所用設(shè)備WATERS2695系統(tǒng)，包括四元梯度泵，真空脫氣機(jī)，2996二極管陣列檢測(cè)器。
進(jìn)料組成1，5。
溶劑正己烷固定相OD的色譜填料，20微米球形粒子，孔隙為100埃。
流速3mL/min。
流動(dòng)方向由上至下。
柱溫20℃。
檢測(cè)238nm。
流動(dòng)相正己烷∶無(wú)水乙醇∶二乙胺＝95∶5∶0.1。
具體實(shí)施結(jié)果如下表所示表2

實(shí)施例5[1S-(1α，2α，3β，5α)-2-[(苯甲氧基)甲基]-6-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-3-醇(4)將5mL甲苯，56mg化合物1和8.6mg Mo(CO)6加入氮?dú)獗Ｗo(hù)的三口瓶中，攪拌，加熱回流3小時(shí)，然后向其中滴加11.2μL的過(guò)氧叔丁醇，繼續(xù)回流3小時(shí)，然后向反應(yīng)體系中加入冷的1mL 20％的亞硫酸鈉溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，分液，水相用1mL乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥后蒸去溶劑，得到目的產(chǎn)物50mg，收率82％。
實(shí)施例6首先采用二氧化硅填料的色譜柱進(jìn)行洗脫。
目標(biāo)通過(guò)大孔硅膠柱的粗分，除去性質(zhì)差距較大的雜質(zhì)化合物，減少污染下一步色譜提純過(guò)程的可能。
所用設(shè)備WATERS2695系統(tǒng)，包括四元梯度泵，真空脫氣機(jī)，2996二極管陣列檢測(cè)器。
進(jìn)料組成含有雜質(zhì)的4的粗品。
進(jìn)樣量50mg溶劑正己烷固定相二氧化硅，20微米球形粒子，孔隙為100埃。
流速3mL/min。
流動(dòng)方向由上至下。
柱溫20℃。
檢測(cè)238nm。
流動(dòng)相正己烷乙醇體系。
具體實(shí)施結(jié)果如下表所示表3

實(shí)施例7目的通過(guò)OJ-RH填料的中壓制備系統(tǒng)進(jìn)行循環(huán)色譜制備，得到手性純度大于99.5％的化合物4。
所用設(shè)備WATERS2695系統(tǒng)，包括四元梯度泵，真空脫氣機(jī)，2996二極管陣列檢測(cè)器。
進(jìn)料組成3，8。
溶劑乙腈固定相OJ-RH的色譜填料，20微米球形粒子，孔隙為100埃。
流速3mL/min。
流動(dòng)方向由上至下。
柱溫20℃。
檢測(cè)238nm。
流動(dòng)相0.02mol/L的磷酸二氫鉀溶液∶乙腈＝85∶15。
具體實(shí)施結(jié)果如下表所示表4

權(quán)利要求
1.通過(guò)制備色譜分離得到高純度恩替卡韋關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于(1)制備下式單一異構(gòu)體1的方法 式中R1、R2分別為羥基保護(hù)基或氫。該方法包括使用色譜分離的方法，從式2的化合物中分離出式1的化合物。 所述方法包括如下步驟(a)使所述化合物溶液經(jīng)過(guò)色譜的固定相，該固定相對(duì)目標(biāo)異構(gòu)體具有和對(duì)其旋光異構(gòu)體不同的親和力，由此所述目標(biāo)異構(gòu)體與其旋光異構(gòu)體會(huì)以不同流速流經(jīng)所述固定相。(b)收集一部分含有目標(biāo)異構(gòu)體的溶液。(2)制備下式單一異構(gòu)體3的方法 式中R1、R2如上所述。該方法包括使用色譜分離的方法，從式4的化合物中分離出式3的化合物。 所述方法包括步驟如下(a)使所述化合物溶液經(jīng)過(guò)色譜的固定相，該固定相對(duì)目標(biāo)異構(gòu)體具有和對(duì)其旋光異構(gòu)體不同的親和力，由此所述目標(biāo)異構(gòu)體與其旋光異構(gòu)體會(huì)以不同流速流經(jīng)所述固定相。(b)收集一部分含有目標(biāo)異構(gòu)體的溶液。
2.權(quán)利要求1中的方法，其中，在步驟(1)中，所選固定相裝填制備色譜柱，使溶液通過(guò)制備色譜分離，含有目標(biāo)異構(gòu)體的溶液與其旋光異構(gòu)體的溶液分開收集。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(1)中，特征在于，所述外消旋體，經(jīng)過(guò)一次分離，收集到的是兩組相互對(duì)映體，其中一組包含目標(biāo)異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1中，步驟(1)中，特征在于，對(duì)權(quán)利要求3中的包含目標(biāo)異構(gòu)體的一組對(duì)映體，通過(guò)制備色譜進(jìn)行分離，分別收集目標(biāo)異構(gòu)體和其旋光異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求3中，其特征在于，所述溶液是目標(biāo)異構(gòu)體和所述旋光異構(gòu)體的外消旋溶液。
6.權(quán)利要求3中，其特征在于，所分離的兩組對(duì)映體為A組 B組 A組包含目標(biāo)異構(gòu)體式1。
7.權(quán)利要求6中，R1、R2分別為羥基保護(hù)基或氫。
8.權(quán)利要求3中，其特征在于，固定相為具有C18配體的二氧化硅。
9.權(quán)利要求3中，其特征在于，固定相為20微米球形粒子，孔隙為100埃。
10.權(quán)利要求3中，其特征在于，所述溶液包含溶劑為甲醇。
11.權(quán)利要求3中，其特征在于，所述流動(dòng)相為甲醇/水系統(tǒng)。
12.權(quán)利要求4中，其特征在于，所述溶液是目標(biāo)異構(gòu)體和所述旋光異構(gòu)體的外消旋溶液。
13.權(quán)利要求4中，其特征在于，所述目標(biāo)異構(gòu)體為下述結(jié)構(gòu)。
14.權(quán)利要求4中，其特征在于，固定相為OD填料。
15.權(quán)利要求4中，其特征在于，固定相為20微米球形粒子，孔隙為100埃。
16.權(quán)利要求4中，其特征在于，所述溶液溶劑為正己烷和無(wú)水乙醇混合液。
17.權(quán)利要求4中，其特征在于，所述流動(dòng)相為包含正己烷，無(wú)水乙醇和二乙胺的溶液。
18.權(quán)利要求1，步驟(2)中，所選固定相裝填制備色譜柱，使溶液通過(guò)制備色譜分離，含有目標(biāo)異構(gòu)體的溶液與其旋光異構(gòu)體的溶液分開收集。
19.權(quán)利要求18中，所述溶液是目標(biāo)異構(gòu)體和所述旋光異構(gòu)體的外消旋溶液。
20.權(quán)利要求18中，其特征在于，所述目標(biāo)異構(gòu)體為下述結(jié)構(gòu)
21.權(quán)利要求20中，其特征在于R1、R2分別為羥基保護(hù)基或氫。
22.權(quán)利要求18中，其特征在于固定相為OJ-RH色譜填料。
23.權(quán)利要求18中，其特征在于固定相為20微米球形粒子，孔隙為100埃。
24.權(quán)利要求18中，所述溶液溶劑為乙腈。
25.權(quán)利要求18中，所述流動(dòng)相為包含磷酸二氫鉀溶液和乙腈溶液。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種新的制備恩替卡韋中間體的方法。該法通過(guò)非手性合成得到外消旋化合物，再通過(guò)制備色譜對(duì)手性化合物進(jìn)行拆分，從而得到光學(xué)純度很高的抗乙肝藥恩替卡韋的其中一步關(guān)鍵中間體。
文檔編號(hào)C07B57/00GK101074217SQ20071009030
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2007年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月4日
發(fā)明者衛(wèi)永剛, 田兆桐, 張秋越 申請(qǐng)人:北京精華耀邦醫(yī)藥科技有限公司