甘草酸二銨和恩替卡韋的復(fù)方微丸片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種口服固體制劑，具體設(shè)及一種甘草酸二錠和 恩替卡韋的復(fù)方口服固體制劑。
【背景技術(shù)】
[0002]恩替卡韋為鳥嚷嶺核巧類似物，對(duì)乙肝病毒化BV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通 過憐酸化成為具有活性的=憐酸鹽，=憐酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期達(dá)15小時(shí)。故一天服用1 次，一次劑量在〇.5mg就能達(dá)到有效殺滅和阻斷病毒的復(fù)制過程，是目前市場上治療皿V的 一線藥物。其結(jié)構(gòu)化式1所示：
[0004]甘草酸二錠，是中藥甘草有效成分的第=代提取物，具有一定的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞 膜及改善肝功能的作用。臨床現(xiàn)有的劑型有普通膠囊、腸溶制r
'主射劑等，因其在體內(nèi)滯 留時(shí)間短，因此對(duì)于口服劑型，患者需每天服用3次，每次服用3粒，每粒含藥劑量為50mg，運(yùn) 給患者尤其是長期用藥的患者帶來諸多不便。其結(jié)構(gòu)如式2所示：
[0006] 近年來已有報(bào)道上述兩種藥物聯(lián)用在治療乙肝及護(hù)肝方面有較大臨床應(yīng)用前景， 但甘草酸二錠膠囊每日服用劑量為450mg(-日S次），恩替卡韋每日服用劑量為0.5mg( - 日一次），由于甘草酸二錠的每日服藥劑量較大，和恩替卡韋的治療劑量差異也較大，它們 的半衰期和吸收部位也差異較大。因此開發(fā)一種能夠同時(shí)兼具抗病毒和保肝雙重功效且能 夠提高患者順應(yīng)性的復(fù)方口服制劑面臨著諸多困難，目前還未有恩替卡韋和甘草酸二錠復(fù) 方制劑的相關(guān)報(bào)道。
[0007] 微丸片是21世紀(jì)新發(fā)展的一種劑型，兼具微丸和片劑的優(yōu)點(diǎn)：1、單個(gè)微丸中藥物 的突釋或延遲釋放不會(huì)對(duì)整個(gè)制劑的釋放產(chǎn)生顯著影響，受胃腸道環(huán)境影響較?。?、微丸 壓片后體積較小，提高了載藥量。但微丸工藝難度較大，其難點(diǎn)主要在于：1、兩種及兩種W 上微丸混合壓片，均一度難W控制；2、壓制出的片劑中容易存在不同程度的含藥微丸的破 裂和融合，而膜控微丸還會(huì)面臨衣膜破裂的問題，使得釋藥行為難W控制。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)中一般采用粉末輔料和微丸共同壓片的方法來保護(hù)微丸及其易破衣膜， 不僅使得均一度難W控制，還降低了微丸的載藥量。中國專利CN100579526C公開了一種硝 苯地平和阿替洛爾的復(fù)方緩釋微丸片及其制備方法，由硝苯地平緩釋微丸、阿替洛爾緩釋 微丸和空白微丸壓片制成，=種微丸粒徑基本相同，硝苯地平和阿替洛爾微丸都是常用的 藥忍型微丸，而空白微丸主要起保護(hù)作用。
[0009] 但是，現(xiàn)有技術(shù)中還未有效含量差別巨大的兩種微丸共同壓片有過報(bào)道，也未對(duì) 不添加任何輔料或空白微丸直接對(duì)包衣型微丸壓片有過報(bào)道。如何解決藥物成分含量差異 巨大的復(fù)方微丸壓片W保證均一性，同時(shí)減少空白微丸或輔料的使用W縮小片劑體積，還 可保護(hù)微丸及其衣膜不破裂是目前亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種高均一度、高載藥量且釋藥改善的恩替卡韋和甘草酸 二錠的復(fù)方微丸片。
[0011] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明一方面提供了一種由甘草酸二錠腸溶微丸 和恩替卡韋微丸直接壓片制得的微丸片，壓片時(shí)不添加其他輔料或空白微丸，甘草酸二錠 和恩替卡韋的重量比為400:1-1000:1，優(yōu)選為450:1和900:1。
[0012] 所述甘草酸二錠腸溶微丸由內(nèi)到外依次包括含藥丸忍、隔離層、腸溶層。
[0013] 其中所述甘草酸二錠腸溶微丸的含藥丸忍包含甘草酸二錠和輔料，甘草酸二錠占 含藥丸忍總重量的60-85%，輔料包含微晶纖維素、乳糖、粘合劑，所述微晶纖維素和乳糖的 重量比為2:1-4,所述粘合劑選自聚維酬K30水溶液和/或徑丙甲纖維素水溶液。優(yōu)選的，甘 草酸二錠占含藥丸忍總重量的70-80%，輔料包含微晶纖維素、乳糖、粘合劑和崩解劑，所述 粘合劑選自聚維酬K30或徑丙甲纖維素，所述崩解劑為交聯(lián)簇甲基纖維素鋼，所述微晶纖維 素、乳糖和交聯(lián)簇甲基纖維素鋼的重量比為12:8-18:3-4。
[0014] 其中所述甘草酸二錠腸溶微丸的隔離層包含聚乙締醇和/或徑丙甲纖維素，可選 的還包含滑石粉和/或聚乙二醇6000,聚乙締醇/徑丙甲纖維素、滑石粉和聚乙二醇6000的 重量比為15:2-4:2-4。優(yōu)選的，所述甘草酸二錠腸溶微丸的隔離層包含徑丙甲纖維素、滑石 粉和聚乙二醇6000，所述徑丙甲纖維素、滑石粉和聚乙二醇6000的重量比為25:4-6:4-6。
[0015] 其中所述甘草酸二錠腸溶微丸的腸溶層包含腸溶丙締酸樹脂和巧樣酸=乙醋，可 選的還包含滑石粉，所述腸溶丙締酸樹脂、巧樣酸S乙醋和滑石粉的重量比為21:9-49:3- 7。優(yōu)選的，甘草酸二錠腸溶微丸的腸溶層包含腸溶緩釋型丙締酸樹脂尤特奇RS100、尤特奇 化100、巧樣酸S乙醋和滑石粉，所述尤特奇RS100、尤特奇化100、巧樣酸S乙醋和滑石粉的 重量比為42:3-56:24-84:6-14，更優(yōu)選的所述尤特奇RS100、尤特奇化100丙締酸樹脂、巧樣 酸S乙醋和滑石粉的重量比為35:5-7:25-35:5-7。
[0016] 所述恩替卡韋微丸的丸忍為空白丸忍，丸忍外包覆恩替卡韋含藥層。
[0017] 其中所述恩替卡韋微丸的空白丸忍選自薦糖型和微晶纖維素型。優(yōu)選的，空白丸 忍為薦糖型。
[0018] 其中所述恩替卡韋微丸的含藥層包括恩替卡韋和輔料，恩替卡韋占含藥層總重量 的2-10%，輔料包括巧樣酸S乙醋、滑石粉，W及徑丙甲纖維素和聚乙締醇兩者中的一種， 巧徑丙甲纖維素/聚乙締醇、樣酸S乙醋、滑石粉的重量比為21:9-49:3-7。優(yōu)選的，恩替卡 韋占含藥層總重量的3-6%，輔料包括徑丙甲纖維素、巧樣酸S乙醋和滑石粉，所述徑丙甲 纖維素、巧樣酸S乙醋和滑石粉的重量比為24:16-36:4-6。
[0019] 所述甘草酸二錠腸溶微丸和恩替卡韋微丸壓片制得的微丸片，其中甘草酸二錠腸 溶微丸的含藥丸忍粒徑為20-40目，隔離層包衣增重3-10%，腸溶層包衣增重10-20% ;恩替 卡韋微丸的空白丸忍的粒徑為20-40目，恩替卡韋含藥層包衣增重5-20%，所述的微丸片中 恩替卡韋微丸占總片重的5-50%。優(yōu)選的，所述甘草酸二錠腸溶微丸和恩替卡韋微丸壓片 制得的微丸片，其中甘草酸二錠腸溶微丸的含藥丸忍的粒徑為24-30目，隔離層包衣增重 5%，腸溶層包衣增重10%;恩替卡韋微丸的空白丸忍粒徑為24-30目，恩替卡韋含藥層包衣 增重10-15%。所述微丸片中恩替卡韋微丸占總片重的8-25%，進(jìn)一步優(yōu)選為10-20%。
[0020] 本發(fā)明另一方面還提供了上述甘草酸二錠和恩替卡韋復(fù)方微丸片的方法，包括W 下步驟：
[0021 ] 1)制備甘草酸二錠含藥丸忍，先后分別在含藥丸忍表面包隔離層和腸溶層;并配 制恩替卡韋含藥液后，在空白丸忍表面包恩替卡韋含藥層；
[0022] 2)將制備的甘草酸二錠腸溶微丸、恩替卡韋微丸混合均勻后壓片，制得微丸片。
[0023] 其中；
[0024] 其中步驟1)的甘草酸二錠含藥丸忍篩選20-40目，隔離層包衣增重3-10%，腸溶層 包衣增重10-20%，恩替卡韋的空白丸忍篩選20-40目，恩替卡韋含藥層包覆增重5-20%。其 中步驟2)中甘草酸二錠腸溶微丸和恩替卡韋微丸重量比為1:1-10 :1，壓片壓力為70-llOMPa，優(yōu)選的，其中步驟1)的甘草酸二錠含藥丸忍篩選24-30目，隔離層包衣增重5%，腸 溶層包衣增重10%，恩替卡韋的空白丸忍篩選24-30目，恩替卡韋含藥層包覆增重10-15%。 其中步驟2)中甘草酸二錠腸溶微丸和恩替卡韋微丸重量比為4:1-10:1，壓片壓力為90-IOOMPao
[0025] 進(jìn)一步優(yōu)選的，其中步驟1)的甘草酸二錠含藥丸忍的制備方法為擠出滾圓法，甘 草酸二錠的隔離層、腸溶層的包衣方法W及恩替卡韋藥層的包衣方法均為流化床法。其中 步驟2)中壓片壓力為95MPa。
[0026] 恩替卡韋和甘草酸二錠的每日治療劑量比例達(dá)1:900,且服藥時(shí)間間隔差異較大， 制備成復(fù)方制劑需要克服較大困難。首先，本發(fā)明提供的上述甘草酸二錠和恩替卡韋的復(fù) 方微丸片，通過不同的載藥形式使得甘草酸二錠腸溶微丸和恩替卡韋微丸的粒徑和數(shù)量在 同一數(shù)量級(jí)，壓片制得的微丸片均一性好；同時(shí)，恩替卡韋微丸W包覆空白丸忍的形式載 藥，使得恩替卡韋微丸在壓片過程中對(duì)甘草酸二錠的腸溶微丸兼具保護(hù)作用，替代了保護(hù) 性空白微丸或粉末輔料的使用，且甘草酸二錠微丸及其衣膜經(jīng)過處方篩選，相對(duì)于現(xiàn)有技 術(shù)使用了較少的保護(hù)性微丸即保證了微丸丸忍和衣膜不被壓破，控制了微丸片的體積;最 后，本發(fā)明所制備的復(fù)方微丸片的甘草酸二錠腸溶微丸通過調(diào)節(jié)腸溶層中RSlOO和化100的 比例使甘草酸二錠在腸道內(nèi)緩慢釋放甘草酸二錠的釋放過程，緩解了恩替卡韋和甘草酸二 錠體內(nèi)分布吸收差異較大的問題，方便甘草酸二錠和恩替卡韋同時(shí)給藥、一日一次。 具體實(shí)施例
[0027] 具體實(shí)施例
[0028] 下面通過具體的實(shí)施例來進(jìn)一步闡明本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容。
[0029] 實(shí)施例1:甘草酸二錠與恩替卡韋復(fù)方微丸片的制備
[0030] 1)制備甘草酸二錠腸溶緩釋微丸
[0032] 備注:上述處方中的水分在制備過程中干燥去除。
[0033] 制備方法:稱取處方量原料和輔料，混合均勻，用聚維酬K30的2%水溶液作為粘合 劑制軟材，擠出滾圓法制備含藥丸忍，篩取24~30目待用。取上述含藥丸忍于流化床中，配 制包衣液包隔離層，包衣增重約5%。取上述包完隔離衣的含藥微丸，配制腸溶包衣液包腸 溶層，包衣增重約10%，得到甘草酸二錠