用于治療前列腺癌的組合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于治療前列腺癌的組合物
[0001 ] 本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/IB2010/001063，國(guó)際申請(qǐng)日2010年4月30日，中國(guó)申請(qǐng) 號(hào)201080019173.8,發(fā)明名稱為"用于治療前列腺癌的組合物"的專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 [0002]本發(fā)明設(shè)及用于治療前列腺癌的組合物。
[000；3]背景
[0004] 前列腺癌是工業(yè)化國(guó)家中男性死亡率和發(fā)病率的一個(gè)主要原因。大多數(shù)前列腺癌 的生長(zhǎng)依賴于睪酬，目前對(duì)晚期前列腺癌管理的醫(yī)學(xué)方法包括雄激素阻斷（androgen deprivation)。目的是將血清睪酬（T)減低至低于闡割水平（T < 0.5ng/mL)。運(yùn)可通過(guò)，例 如，雙側(cè)睪丸切除術(shù)或通過(guò)施用促性腺激素釋放激素(GnRH)受體激動(dòng)劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[0005] 促性腺激素釋放激素(Gn畑)是一種由下丘腦產(chǎn)生的天然激素，其在垂體中與受體 相互作用W刺激黃體生成素化H)的產(chǎn)生。為了減少LH產(chǎn)生，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了 Gn畑受體(Gn畑-R) 的激動(dòng)劑，諸如亮丙立德（1 eupro 1 i de) (Lupron)和戈舍瑞林(go sere 1 in)。所述GnRH-R激動(dòng) 劑初始的作用是刺激LH釋放，并且僅在延長(zhǎng)治療后的作用是使Gn畑-R脫敏，使得LH不再產(chǎn) 生，最終導(dǎo)致抑制由睪丸引起的睪酬產(chǎn)生。然而，該激動(dòng)劑對(duì)LH產(chǎn)生的初始刺激作用導(dǎo)致雄 性激素產(chǎn)生的初始激增（initial surge)。運(yùn)種現(xiàn)象，稱為"睪酬激增（testosterone surge)"或"突發(fā)反應(yīng)（flare reaction)"可持續(xù)2-4周之久，并可W刺激前列腺癌；其可W 導(dǎo)致當(dāng)前癥狀的惡化或新癥狀諸如脊髓壓迫癥、骨痛和尿道梗阻的出現(xiàn)。已經(jīng)采取的避免 該問(wèn)題的一種方式已將Gn畑-R激動(dòng)劑與抗雄激素物質(zhì)，諸如氣他胺(f Iutamide)或比卡魯 胺（bicalutamide)聯(lián)合施用（已知為完全雄激素阻斷治療（total androgen ablation therapy) (AAT))。然而，抗雄激素物質(zhì)的應(yīng)用與嚴(yán)重的肝臟和胃腸道副作用有關(guān)。
[0006] 已經(jīng)開(kāi)發(fā)了促性腺激素釋放激素受體(Gn畑-R)括抗劑W克服與GnR曲敦動(dòng)劑相關(guān) 的"睪酬激增"或"突發(fā)反應(yīng)"。Gn畑括抗劑競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合和阻斷Gn畑受體并導(dǎo)致LH和促卵泡激 素(FSH)排泄的快速減少，由此減少睪酬產(chǎn)生，其不具有初始刺激/激增。然而，GnR聞吉抗膚 經(jīng)常與組胺釋放活性的發(fā)生相關(guān)。
[0007] 盡管將GnR曲敦動(dòng)劑和括抗劑用在雄激素阻斷療法中來(lái)治療前列腺癌已經(jīng)產(chǎn)生了 有前景的結(jié)果，但是仍然存在對(duì)于可獲得藥物的相對(duì)安全性的關(guān)注。例如，發(fā)現(xiàn)GnWl括抗劑 阿己瑞克TMUbare lix?)具有嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括具有低血壓和昏厥的過(guò)敏性反應(yīng)， 并且還在一些情形中發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中失去功效。實(shí)際上，最終批準(zhǔn)了阿己瑞克《(在美國(guó) 的Plenaxis?)，但是僅用于患有晚期前列腺癌的選擇患者，并且最終因?yàn)榕c運(yùn)些問(wèn)題明顯 相關(guān)的商業(yè)原因，在2005年從市場(chǎng)撤回。具體地，已經(jīng)顯示某些雄激素阻斷療法可W不利地 影響屯、血管健康（見(jiàn)，化nnucci等.（2006) J. Urology (泌尿?qū)W雜志）176:520-525;和化Zioni 等（1999)J.Natl.Canc.Inst.(國(guó)家癌癥研究雜志)91:1033)。
[000引本申請(qǐng)人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了第S代Gn畑括抗劑地加瑞克(degarelix)，其用于治療前列 腺癌。地加瑞克是Gn畑的合成的十膚括抗劑。多中屯、隨機(jī)研究的長(zhǎng)期評(píng)估證明地加瑞克是 有效的和充分耐受的，其不具有系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)的跡象（參見(jiàn)，Koechling,等，"Effeet of various GnRH antagonist on histamine release from human skin"(不同GnRH括抗劑 對(duì)來(lái)自人類(lèi)皮膚的組胺釋放的影響）；化ste;r，8th Int.Symp.Gn畑Analogues in Cancerfe Human Rep. ;subm.European J.Pharm. ,March 2009)。2008年2月27 日將銷(xiāo)售許可的申請(qǐng)/ 每月施用的制劑的新藥申請(qǐng)?zhí)峤恢烈諥和EMEA。抑A在2008年12月24日，且EMEA在2009年在2 月27日批準(zhǔn)銷(xiāo)售許可。
[0009] 然而，存在對(duì)長(zhǎng)期(例如，1年W上的時(shí)期)保持血清睪酬低于0.5ng/mL同時(shí)最小化 施藥的需要(并因此減少患者對(duì)例如每月去醫(yī)院的需要）。
[0010] 申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，為了長(zhǎng)期維持血清睪酬低于0.5ng/mL(即防止睪酬突破 (break化rough))，需要W運(yùn)樣的方式施用地加瑞克，所述方式是將(地加瑞克的）中值血漿 波谷（trough)濃度維持高于9-lOng/ml，優(yōu)選高于11或12或13ng/mL(見(jiàn)圖1)。W前的制劑 (例如用于每月施用的制劑)在3個(gè)月的時(shí)期內(nèi)不防止睪酬突破。然而，由于副作用的風(fēng)險(xiǎn)和 還因?yàn)閯┝看笮】蒞變得難W管理，因此僅增加劑量并不簡(jiǎn)單。
[0011] 地加瑞克配置為（乙酸地加瑞克的）粉末，其重構(gòu)為用于皮下注射的溶液。其使用 注射用水rWFI")或，根據(jù)地加瑞克劑量和濃度，使用甘露醇溶液(例如2.5 %或5 % )來(lái)重 構(gòu)，從而保持等滲。
[0012] 在水性介質(zhì)中，在5mg/mLW上的濃度，乙酸地加瑞克證明成核依賴性肌纖維震顫 (nucleation dependent fibrillation)，運(yùn)賦予該物質(zhì)其在注射位點(diǎn)處形成體內(nèi)凝膠狀 膽庫(kù)(depot)的能力。因此，當(dāng)接觸到身體組織諸如血漿時(shí)，地加瑞克自發(fā)形成凝膠膽庫(kù)。地 加瑞克然后通過(guò)W持續(xù)方式擴(kuò)散由該膽庫(kù)釋放。地加瑞克肌纖維震顫容許成核依賴性機(jī) 審Ij，并且膽庫(kù)的性質(zhì)因此主要與地加瑞克濃度相關(guān)。
[0013] 已經(jīng)提議地加瑞克W兩個(gè)階段由膽庫(kù)釋放:給藥后立即快速釋放，其導(dǎo)致高初始 血漿濃度水平;和緩慢釋放階段，其決定維持階段中血漿濃度水平。在地加瑞克的藥物動(dòng)力 學(xué)(PK)建模中運(yùn)兩個(gè)不同的階段已經(jīng)被描述為控制來(lái)自膽庫(kù)的釋放的兩個(gè)一級(jí)（first-order) 輸入階段:快速輸入 ，其導(dǎo)致通過(guò)快速吸收半衰期描述的初始快速釋放 ，和緩慢輸 入，其導(dǎo)致通過(guò)緩慢吸收半衰期描述的觀察到的延長(zhǎng)階段。
[0014] 濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)與注射溶液的劑量和濃度二者相關(guān)。AUC隨劑量增加 而增加，但是如果注射溶液的濃度增加，AUC減小。因此，在使用10，20，30，40，和60mg/mL的 劑量濃度時(shí)，絕對(duì)生物利用度已經(jīng)分別評(píng)估為43.4% ,40.0% ,31.1% ,27.4%，和21.3%; 增加該濃度降低總生物利用度。觀察到增加濃度的實(shí)踐優(yōu)勢(shì)是在增加患者順應(yīng)可能性等的 條件下，減小注射體積。
[001引申請(qǐng)人已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，處于高劑量和高濃度，例如，如在維持階段應(yīng)用的地加瑞 克施用與地加瑞克由生成的膽庫(kù)較慢釋放特征（W及上述地加瑞克生物利用度總體降低） 相關(guān)。運(yùn)種意外的影響意味著W確定的高濃度施用確定劑量的地加瑞克提供膽庫(kù)，所述膽 庫(kù)釋放足夠的地加瑞克W具有所需的治療作用（即所需的血漿濃度），但是充分緩慢地釋放 地加瑞克W使得血漿濃度長(zhǎng)期保持在治療有效水平(例如，=個(gè)月W上，假定足夠的起始劑 量）。增加地加瑞克的濃度意味著注射量大小甚至在運(yùn)些較高的劑量下易于管理，其具有出 人意料的益處，即持續(xù)釋放能力實(shí)際增加。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 申請(qǐng)人已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于W高劑量和高濃度施用地加瑞克的組合物，所述組合物在 根據(jù)本發(fā)明施用時(shí)，可W在不需要每月注射的條件下提供地加瑞克的持續(xù)釋放。
[0018] 因此，根據(jù)本發(fā)明，在第一方面，提供用于治療前列腺癌的包含地加瑞克或其藥用 鹽(例如，乙酸鹽)的組合物，其中所述組合物包括溶解在溶劑(例如水性溶劑，例如水）中的 地加瑞克和賦形劑(例如共冷凍干燥物ko-lyophiIisate)，例如糖，例如甘露醇）的冷凍干 燥物（Iyo地i 1 isate)，并且W濃度為20-80mg地加瑞克/mL溶劑的起始劑量200-300mg地加 瑞克施用于患者；隨后在起始劑量后14-56天施用濃度為50-80mg地加瑞克/mL溶劑的維持 劑量320-550mg地加瑞克；（任選地）隨后進(jìn)行濃度為50-80mg地加瑞克/mL溶劑的一個(gè)或多 個(gè)進(jìn)一步的維持劑量320-550mg地加瑞克，其W各維持劑量之間間隔56天-112天來(lái)施用。
[0019] 在一個(gè)實(shí)例中，組合物W200-300mg的起始劑量施用于患者；隨后是在起始劑量 后，一個(gè)月，例如28天施用的320-550mg的維持劑量;隨后是維持劑量之間間隔S個(gè)月（例如 84天）的一個(gè)或多個(gè)進(jìn)一步的320-550mg的維持劑量。地加瑞克的起始劑量可W是例如 240mg，濃度是例如40mg地加瑞克/mL溶劑。所述或每個(gè)維持劑量可W是例如360mg或480mg， 濃度是例如60mg地加瑞克/mL溶劑。