阿育魏果提取物在制備治療前列腺癌藥物中的應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種中藥材提取物在制備治療前列腺癌藥物中的應用，具體是涉及一種阿育魏果提取物在制備治療前列腺癌藥物中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002]在癌癥的分類上，前列腺癌是全球第六大癌癥，又是全球男性第二大癌癥。在中國，前列腺癌發(fā)病率約為2.41/10萬人口，前列腺癌發(fā)現(xiàn)時已多為晚期，它有可能成為我國男性的第一大殺手。前列腺癌的藥物治療主要分為兩個階段，激素依賴性腫瘤細胞為主階段和激素抵抗性腫瘤細胞為主階段。
[0003]未經(jīng)治療的前列腺癌(prostate cancer，PCa)細胞多為雄激素依賴性，睪酮與其表面雄激素受體(androgenreceptor，AR)結(jié)合后，活化信號轉(zhuǎn)導入胞核內(nèi)調(diào)控細胞生長。內(nèi)分泌治療通過阻斷雄激素促使雄激素依賴性癌細胞凋亡，從而達到治療目的。
[0004]去勢治療的目的是減少或消除人體內(nèi)雄激素的分泌，從而抑制前列癌細胞的增長。包括手術(shù)去勢和藥物去勢兩種方法。手術(shù)去勢主要為雙側(cè)睪丸切除，可迅速有效地降低體內(nèi)雄激素水平。但睪丸切除后，腎上腺還能產(chǎn)生一定量的雄激素。若同時切除腎上腺則并發(fā)癥較多，一般不聯(lián)合應用。藥物去勢的優(yōu)點在于無手術(shù)危險及因手術(shù)給患者造成的心理影響。去勢藥物可分為兩大類:①雌激素及其類似物。雌激素可抑制垂體促黃體生成素(LH)釋放，使血中睪酮含量下降，從而發(fā)揮治療作用。②黃體生成素釋放激素(LHRH)藥物。包括LHRH激動劑(LHRH-α)及LHRH拮抗劑。LHRH-a為臨床最廣泛使用的去勢藥物，是歐美國家轉(zhuǎn)移性前列腺癌內(nèi)分泌治療首選的一線去勢藥物。LHRH-a應用第一周，血清睪酮一過性升高，隨后通過負反饋效應引起睪酮急劇下降，3?4周可達到去勢水平(血清睪酮降低5%?10%)。但LHRH-a于腎上腺不產(chǎn)生作用。目前臨床常用的藥物有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林。由于應用初期會導致睪酮釋放的增加，故在注射此類藥物時應同時給予抗雄激素藥物2周。LHRH拮抗劑作用機制與LHRH- a相似，能直接對抗LHRH的作用。使用后不會導致一過性血清睪酮明顯升高及因此帶來的副反應。常用藥物為阿巴瑞克(abarelix)，有研宄比較阿巴瑞克和激動劑亮丙瑞林的臨床療效，結(jié)果顯示前者的去勢治療效果優(yōu)于后者。但是，隨著使用時間的延長，阿巴瑞克引發(fā)的組胺釋放可能產(chǎn)生嚴重過敏反應，因此，F(xiàn)DA僅批準晚期PC在無其他可選去勢方法的情況下使用。
[0005]雖然內(nèi)分泌治療可以使大多數(shù)患者的病情得到控制和改善，但在經(jīng)過中位時間為18?30個月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會發(fā)展為激素抵抗性前列腺癌。此類患者生存率較低，其中位生存期僅為18-24個月。因此，對于此類病人進行有效地管理與治療，就成為了臨床工作的難點。
[0006]阿育魏果為傘形科植物細葉糙果序(Trachyspermum ammi (L.) Sprague.)的成熟果實，維吾爾語名稱“ Juwine ”，音譯為“居維納”，漢語通用名稱為“阿育魏果”，是維吾爾醫(yī)常用的藥材品種，收載于《衛(wèi)生部藥品標準:維吾爾藥分冊》。阿育魏果所含的麝香草酚對口腔、咽喉黏膜細菌和真菌有抑制作用，對齲齒有防腐、局麻作用，還可用于皮膚化膿性感染及真菌和放線菌病，此外有驅(qū)鉤蟲作用。阿育魏果油可毒害蚯蚓，其醇提取物(1Vo)對葡萄糖球菌、大腸桿菌有抑制作用，稀釋后可作祛痰劑。有關(guān)研宄表明阿育魏果乙醇提取物中含有麝香草酚、槲皮素、β-谷留醇、豆留醇、胡蘿卜苷、東莨菪內(nèi)酯、山奈素、羥基桂皮酸、4-羥基薄荷-1-烯-7-酸、6-羥基麝香草酚6-0-β-D葡萄糖等。目前有關(guān)阿育魏果的基礎(chǔ)研宄尚十分有限，尚未見阿育魏果或阿育魏果提取物治療前列腺癌作用研宄的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種阿育魏果提取物在制備治療前列腺癌藥物中的應用。
[0008]本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的:
本發(fā)明所用阿育魏果為傘形科植物細葉糙果序(Trachyspermum ammi (L.) Sprague.)的成熟果實。
[0009]阿育魏果提取物在制備治療前列腺癌藥物中的應用，所述阿育魏果提取物是按如下方法制備得到:
(1)阿育魏果，用30%-80%乙醇為溶劑，提取溫度零下5°C-零下10°C，提取次數(shù)為2-6次，每次提取時間為4-10小時，每次溶劑用量為阿育魏果重量的10-15倍，濾過，提取液冷凍干燥，得阿育魏果粗提物A ;
(2)將步驟(I)得到的阿育魏果粗提物A，經(jīng)過MCI凝膠柱色譜純化，先用份數(shù)比3:97-5:95的甲醇-水洗脫，再用份數(shù)比6:94-30:70的甲醇-水洗脫，收集份數(shù)比6:94-30:70的甲醇-水洗脫部分，回收甲醇，干燥，得阿育魏果粗提物B ;
(3)將步驟(2)得到的阿育魏果粗提物B，經(jīng)過重量份數(shù)比3:1-1:3混合均勻的MCI凝膠-硅膠混合色譜柱，用石油醚-丙酮梯度洗脫，以硅膠G薄層層析檢測，合并相同流份，并收集份數(shù)比10:1-3:1的石油醚-丙酮洗脫液合并，回收溶劑，干燥，即得阿育魏果提取物。
[0010]優(yōu)選的阿育魏果提取物制備方法:
(O阿育魏果，用60%乙醇為溶劑，提取溫度零下5°C，提取次數(shù)為6次，每次提取時間為4小時，每次溶劑用量為阿育魏果重量的10倍，濾過，提取液冷凍干燥，得阿育魏果粗提物A ;
(2 )將步驟(I)得到的阿育魏果粗提物A，經(jīng)過MCI凝膠柱色譜純化，先用份數(shù)比4:96的甲醇-水洗脫，再用份數(shù)比20:80的甲醇-水洗脫，收集份數(shù)比20:80的甲醇-水洗脫部分，回收甲醇，干燥，得阿育魏果粗提物B ;
(3)將步驟(2)得到的阿育魏果粗提物B，經(jīng)過重量份數(shù)比2:1混合均勻的MCI凝膠-硅膠混合色譜柱，用石油醚-丙酮梯度洗脫，以硅膠G薄層層析檢測，合并相同流份，并收集份數(shù)比10:1-3:1的石油醚-丙酮洗脫液合并，回收溶劑，干燥，即得阿育魏果提取物。
[0011]優(yōu)選的阿育魏果提取物制備方法:
(O阿育魏果，用50%乙醇為溶劑，提取溫度零下7°C，提取次數(shù)為2次，每次提取時間為10小時，每次溶劑用量為阿育魏果重量的15倍，濾過，提取液冷凍干燥，得阿育魏果粗提物A ;
(2)將步驟(I)得到的阿育魏果粗提物A，經(jīng)過MCI凝膠柱色譜純化，先用份數(shù)比4.5:95.5的甲醇-水洗脫，再用份數(shù)比25:75的甲醇-水洗脫，收集份數(shù)比25:75的甲醇-水洗脫部分，回收甲醇，干燥，得阿育魏果粗提物B ; (3)將步驟(2)得到的阿育魏果粗提物B，經(jīng)過重量份數(shù)比2:1混合均勻的MCI凝膠-硅膠混合色譜柱，用石油醚-丙酮梯度洗脫，以硅膠G薄層層析檢測，合并相同流份，并收集份數(shù)比10:1-3:1的石油醚-丙酮洗脫液合并，回收溶劑，干燥，即得阿育魏果提取物。
[0012]本發(fā)明的阿育魏果提取物與化學藥或中藥組成治療前列腺癌的藥物。
[0013]本發(fā)明的阿育魏果提取物通過加入藥劑學允許的各種輔料制成藥劑學上的片劑、顆粒劑或膠囊。
[0014]本發(fā)明的阿育魏果提取物與恩雜魯胺組成的治療前列腺癌藥物。
[0015]阿育魏果提取物與恩雜魯胺組成的治療前列腺癌藥物，其特征在于所述阿育魏果提取物與恩雜魯胺的重量份數(shù)比為:阿育魏果提取物15份恩雜魯胺2份。
[0016]阿育魏果提取物與恩雜魯胺組成的治療前列腺癌藥物，其特征在于所述阿育魏果提取物與恩雜魯胺的重量份數(shù)比為:阿育魏果提取物10份恩雜魯胺I份。
[0017]阿育魏果提取物與恩雜魯胺組成的治療前列腺癌藥物，其特征在