專利名稱：一種甘草酸二銨的組合藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防肝病的藥物—含甘草酸二銨的組合藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，據(jù)有關(guān)資料顯示，我國慢性乙型肝炎表面抗原攜帶者達(dá)1.2億人以上，慢性遷延性、慢性活動(dòng)性肝炎不低于1200萬人，嚴(yán)重的威脅著人民的健康。截止目前，臨床上用于治療肝炎的藥物大多是干擾素a、胸腺肽a-1、拉米夫定等。這些藥物在臨床上有一定的療效，但也存在不足。如干擾素α對(duì)兒童慢性乙型肝炎有效，但對(duì)兒童生長有一定的影響。干擾素存在副作用較大，以及失代償性肝病和肝硬化禁用的缺點(diǎn)。胸腺肽a-1仍是治療慢性乙型肝炎的重要方法之一，但治療慢性乙型肝炎的臨床研究世界各地報(bào)道不一，療效并不十分確定。拉米夫定為核苷類似物，具有相似的抗病毒和抗肝炎作用，但難以確定治療終點(diǎn)，并且經(jīng)1年治療后，僅有15％～20％病例獲持續(xù)抗病毒應(yīng)答。
甘草酸二銨為甘草酸的第三代產(chǎn)品，療效優(yōu)于甘草酸單銨，副作用也明顯低于單銨制劑。甘草酸二銨的主要成分系從天然甘草用差向異構(gòu)篩選而得，經(jīng)臨床研究證實(shí)是一種藥理活性相當(dāng)強(qiáng)的療效慢性肝炎藥，該藥于1994年經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)使用，具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用(甘草酸二銨說明書)。在臨床肝炎用藥中，甘草酸二銨位居前列。甘草酸二銨對(duì)于慢性乙型肝炎的療效明顯高于強(qiáng)力寧、門冬氨酸鉀鎂(鄒桂丹、李旭等，《中國新藥與臨床雜志》，1998，18(4)，247-248；鄒剛、唐傳榮，《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》，1999，18(3)，181)；與丹參等藥物聯(lián)合使用，可提高療效(唐公恩、牛悅祥，《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》，2001，20(9)，562)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將甘草酸二銨與半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及維生素B1中的一種或幾種組成復(fù)方藥物，用于伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的急慢性、病毒性肝炎和肝硬化、脂肪肝等肝臟疾病的治療，改善肝臟機(jī)能和肝內(nèi)膽汁郁積，用于酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時(shí)的輔助治療。根據(jù)治療情況，可制成注射劑(小水針、粉針劑和輸液劑)、口服制劑等，應(yīng)用十分方便。
本發(fā)明藥物與其它肝病治療藥物相比，治療作用廣泛，副作用低，能從多個(gè)角度起到治療作用，甘草酸二銨對(duì)肝臟的固醇代謝酶有較強(qiáng)的親和力，從而阻礙醛固酮和皮質(zhì)醇的滅活，故有明顯的皮質(zhì)激素樣效應(yīng)。鹽酸半胱氨酸和甘氨酸可部分抵消甘草酸潛在的醛固酮樣作用，因而無激素樣副作用；抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺等化學(xué)介質(zhì)，抑制花生四烯酸的游離，有抗過敏作用；抑制細(xì)胞膜磷酸酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽腫性反應(yīng)，有抗炎作用；可提高細(xì)胞對(duì)化學(xué)傷害因素的抵抗力，加強(qiáng)溶酶體結(jié)構(gòu)，減少各種破壞組織、細(xì)胞的蛋白酶的釋放，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)；誘生y-IFN及白細(xì)胞介導(dǎo)素II，有抗病毒作用，提高NK細(xì)胞活性和OKT4/OKT8比值，有殺傷異常細(xì)胞的作用；促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1(IL-1)，抑制前列腺素產(chǎn)生，從而促進(jìn)TH細(xì)胞產(chǎn)生IL-2，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；抑制自由基和過氧化脂的產(chǎn)生和形成，降低脯氨羥化酶的活性，對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用并阻止膠原纖維纖維化；調(diào)節(jié)鈣離子通道，保護(hù)溶酶體膜及線粒體，減輕細(xì)胞的損傷和壞死；促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生粘多糖。
鹽酸半胱氨酸(或乙酰半胱氨酸)在生物體內(nèi)，參與細(xì)胞的還原過程和肝臟內(nèi)的磷脂代謝，能保護(hù)肝細(xì)胞不受損害，促進(jìn)肝功能旺盛；同時(shí)能刺激造血機(jī)能，增加白細(xì)胞和促進(jìn)皮膚損傷的恢復(fù)。另外，鹽酸半胱氨酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為蛋氨酸(甲硫氨酸)，它是一種必須氨基酸，在人體內(nèi)可合成膽堿和膽酸。膽堿是一種抗脂肪肝物質(zhì)，對(duì)由砷劑、巴比妥類藥物、四氯化碳等有機(jī)物質(zhì)引起的中毒性肝炎有治療和保護(hù)肝功能作用。
甲硫氨酸為人體必需八種氨基酸之一。人體內(nèi)不能合成，必須依靠外源補(bǔ)充。在人體內(nèi)與ATP結(jié)合生成S—腺苷氨酸?？梢源龠M(jìn)肝細(xì)胞膜磷脂甲基化，減少肝內(nèi)膽汁淤積，轉(zhuǎn)硫基作用加強(qiáng)。有利于肝細(xì)胞恢復(fù)正常生理功能，促進(jìn)黃膽消退和肝功能恢復(fù)。供給甲基，促進(jìn)膽堿的合成，后者與肝臟的脂肪結(jié)合謝及保肝、解毒等作用。促進(jìn)體內(nèi)脂肪代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)，防止脂肪沉積的作用。
甘氨酸屬于非必需氨基酸。甘氨酸可降低血清胰島素(Insulin)，使肝臟制造較少膽固醇。甘氨酸還能供應(yīng)更多的肌酸，延緩肌肉的退化。它是中樞神經(jīng)及前列腺必需的氨基酸，可增加腦部神經(jīng)傳輸?shù)膫鲗?dǎo)，這有助于提高記憶力及理解力。另外，甘氨酸是免疫系統(tǒng)合成非必需氨基酸所需之物。
維生素B1在體內(nèi)與焦磷酸結(jié)合成輔羧酶，參與糖代謝中丙酮酸和a-酮戊二酸的氧化脫羧反應(yīng)，是糖類代謝所必需。缺乏時(shí)，氧化受阻形成丙酮酸，乳酸堆積并影響機(jī)體能量供應(yīng)。其癥狀主要表現(xiàn)在神經(jīng)和心血管系統(tǒng)，出現(xiàn)感覺神經(jīng)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)均受影響的多發(fā)性周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為感覺異常，神經(jīng)痛，四肢無力，以及肌肉酸痛和萎縮等癥狀。心血管方面由于血中丙酮酸和乳酸增多，使小動(dòng)脈擴(kuò)張，舒張壓下降，心肌代謝失調(diào)，故易出現(xiàn)心悸、氣促、胸悶、心臟肥大、肝臟充血和周圍水腫等心臟功能不全的癥狀。消化道方面表現(xiàn)為食欲下降導(dǎo)致衰弱和體重下降等。
本發(fā)明將甘草酸二銨與半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及維生素B1中的一種或幾種組成復(fù)方藥物，治療作用廣泛，副作用低，能從多個(gè)角度起到治療作用。主要特點(diǎn)有①免疫調(diào)節(jié)和抗病毒作用，誘生免疫性較高的r-干擾素(r-IFN)，臨床研究表明，靜注本發(fā)明藥物后，可在病人(肝病及腫瘤患者)血清中，檢測(cè)到相當(dāng)高水平的r-IFN，并觀察NK-細(xì)胞活性也相應(yīng)增高。②抗肝臟毒物，降低由半乳糖胺(GA1N)、四氯化碳、硫代乙酰胺及鬼筆堿等多種肝臟毒性引起的血清GPT、BOT、GDA升高的作用。同時(shí)又能減輕肝臟病理損傷，增強(qiáng)肝臟的解毒功能。③抗炎作用，抗炎作用的機(jī)制與皮質(zhì)醇相似，即抑制磷酶A2(PL-A2)活性前列腺E2(PGE2)的形成。所不同的是它直接作用于細(xì)胞膜從而抑制PL-A2的活性，而皮質(zhì)醇則需要進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)；并通過形成的一中蛋白質(zhì)間接抑制PL-A2。④抗過敏作用，能明顯抑制肥大細(xì)胞釋放組織胺等化學(xué)介質(zhì)，并使過敏型緩慢作用物質(zhì)(SRS-A)的生成減少。⑤抑制離子內(nèi)流，鈣離子對(duì)細(xì)胞功能起著樞紐作用，當(dāng)細(xì)胞損害或死亡過程中，會(huì)出現(xiàn)鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)的現(xiàn)象，研究表明，本發(fā)明藥物有阻滯細(xì)胞外鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)的特性，從而避免因鈣離子在細(xì)胞內(nèi)過量而產(chǎn)生的損害。⑥保證膜結(jié)構(gòu)，提高肝細(xì)胞對(duì)化學(xué)傷害因素的抵抗力，加強(qiáng)溶酶體膜的結(jié)構(gòu)，調(diào)控膜內(nèi)酶的釋放，減少組織細(xì)胞各種蛋白酶的外泄。
本發(fā)明藥物的劑型為注射液、注射用粉針劑和輸液劑等注射劑以及片劑(包括腸溶片)、膠囊(包括腸溶膠囊)、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口腔崩解片、口服溶液劑和糖漿劑等口服劑型，每片(粒、包、支、瓶等基本制劑單位)含甘草酸二銨25毫克至250毫克和/或鹽酸半胱氨酸(乙酰半胱氨酸)15毫克至150毫克和/或甘氨酸150毫克至1.5克和/或甲硫氨酸15毫克至150毫克和/或維生素B11.5毫克至15毫克，其余可為藥劑學(xué)上的各種輔料。
本發(fā)明制備輸液劑時(shí)，加入的等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷或甘氨酸等。加入注射劑中的附加劑可以是藥劑學(xué)上的穩(wěn)定劑如抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑、酸堿度調(diào)節(jié)劑等，抗氧劑可以是焦亞硫酸鈉(0.1％～0.2％)、亞硫酸氫鈉(0.1％～0.2％)、硫代硫酸鈉(0.1％)、維生素C(0.2％)等中的一種或幾種聯(lián)合使用；金屬離子絡(luò)合劑可以是EDTA二鈉、EDTA鈣鈉或二者聯(lián)合應(yīng)用；酸堿度調(diào)節(jié)劑可以是一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液以及鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸及各種氨基酸中的一種或幾種混合使用，以調(diào)節(jié)輸液的pH值為5.5～7.5。
本發(fā)明制備片劑、膠囊、軟膠囊、滴丸、顆粒劑、分散片、散劑、口服溶液劑、糖漿劑、注射液、輸液和粉針劑等劑型時(shí)，采用的是制備這些劑型的現(xiàn)有技術(shù)和設(shè)備，無需特殊要求，適于大規(guī)模生產(chǎn)，故易于推廣。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1粉針劑制備方法處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨40g鹽酸半胱氨酸 30g甘氨酸400g無水亞硫酸鈉 40g依地酸二鈉4g注射用水 加至2000ml制成 1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、鹽酸半胱氨酸和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例2水針劑制備方法處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨120g鹽酸半胱氨酸 90g甘氨酸1.2kg無水亞硫酸鈉 90g依地酸二鈉10g注射用水 加至5000ml制成 1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、鹽酸半胱氨酸和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支5ml。
實(shí)施例3輸液劑制備方法甘草酸二銨120g鹽酸半胱氨酸 90g甘氨酸1.2kg無水亞硫酸鈉 90g依地酸鈣鈉10g葡萄糖2500g注射用水 加至50000ml制成 1000瓶稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、鹽酸半胱氨酸和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，灌裝于50毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例4輸液劑制備方法甘草酸二銨 100g甲硫氨酸 90g甘氨酸 1.2kg葡萄糖 5000g注射用水 加至100000ml
制成1000瓶稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、甲硫氨酸和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，灌裝于100毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例5水針劑制備方法處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨 150g乙酰半胱氨酸90g甘氨酸 1.2kg焦亞硫酸鈉 60g依地酸鈣鈉 10g注射用水加至10000ml制成1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、鹽酸半胱氨酸和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支10ml。121℃流通蒸汽滅菌10分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例6粉針劑制備處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨 50g乙酰半胱氨酸30g甘氨酸 400g硫代硫酸鈉 30g依地酸鈣鈉 4g注射用水加至2000ml制成1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、乙酰半胱氨酸和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例7慢性乙型肝炎患者100人，經(jīng)用實(shí)施例1制備的粉針劑和市售甘草酸二銨注射液隨機(jī)配對(duì)治療，結(jié)果表明，本品降低慢性肝炎患者AST、ALT升高非常顯著，靜脈給藥一周之內(nèi)即可見效，經(jīng)2月治療，ALT降至正常值的顯效率為94.5％，惡化率不過1％，明顯優(yōu)于市售甘草酸二銨注射液(顯效率和惡化率分別為81.6％和4.2％)。血清膽紅質(zhì)異常者，治療后均同步恢復(fù)正常。本品對(duì)蛋白代謝無影響，但在療程后期能明顯降低γ-球蛋白，反映了肝組織間質(zhì)炎癥減輕。停藥1～3月后ALT“反跳”率為25％，繼續(xù)治療仍有效，或采用減量法可減少或避免“反跳”現(xiàn)象。用藥期間隨著ALT的持續(xù)降低，γ-GTP值也呈顯著降低。本品每天兩支連續(xù)靜脈給藥3個(gè)月，經(jīng)肝活檢對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)乙型慢性肝炎有80％的病例得到組織學(xué)改善，主要炎癥細(xì)胞侵潤減輕，肝細(xì)胞變性、壞死減少。各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于市售甘草酸二銨注射液治療組。
實(shí)施例8用實(shí)施例4制備的輸液劑1瓶/日，靜脈滴注，連續(xù)60日治療30例乙型肝炎患者，ALT降至正常、黃疸消退者68.8％，ALT和黃疸正常或接近正常者為83.5％，乏力、納差、惡心、嘔吐、腹脹及肝區(qū)疼痛大多消失。
實(shí)施例9片劑制備甘草酸二銨50g乙酰半胱氨酸 30g甘氨酸400g
乳糖 10g淀粉 5.0g羧甲基淀粉鈉 2.7g硬脂酸鎂 0.9g10％淀粉漿適量制成 1000片工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃干燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片。
實(shí)施例10用實(shí)施例5制備的水針劑1支/日靜脈滴注，連續(xù)40日，后用實(shí)施例9制備的片劑口服1-2片/次，3次/日，連續(xù)30日，治療乙肝病毒單純感染患者及乙肝病毒重疊甲、丙、丁、戊、庚型肝炎病毒感染者60例，慢性遷延性肝炎患者ALT復(fù)常率86.9％，慢性活動(dòng)性肝炎患者復(fù)常率為85.7％，并且證明療效與療程呈正相關(guān)。單純感染的ALT復(fù)常率93.9％，混合感染復(fù)常率為60.0％。停藥后觀察，治療總有效率為77.2％。
實(shí)施例11膠囊劑制備原輔料用量甘草酸二銨80g乙酰半胱氨酸 50g甘氨酸500g預(yù)膠化淀粉12g微晶纖維素25g2％HPMC(50cp) 適量制成 1000粒將各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝囊。
實(shí)施例12糖漿劑制備原輔料用量甘草酸二銨80g乙酰半胱氨酸 50g甘氨酸500g苯甲酸鈉 2.5g枸櫞酸0.3g95％乙醇 5ml西柚香精 1ml蔗糖 650g純化水加至1000ml全量 1000ml。
工藝取處方量原輔料，加總量3/5純化水，加熱使溶解成糖漿，冷卻至60℃時(shí)，將上述溶液加入，隨加隨攪拌，冷卻至40℃以下時(shí)，加入苯甲酸溶液、枸櫞酸溶液和西柚香精，添加純化水至全量，攪拌均勻，過濾，即得。每次服用10ml。
實(shí)施例13口服溶液制備原輔料用量甘草酸二銨80g乙酰半胱氨酸 50g甘氨酸500g丙二醇1500ml丙三醇2500g山梨醇2500g糖精鈉1.0g丙酸 10ml醋酸-醋酸鈉緩沖液 1600ml蒸餾水適量全量 10000ml(1000支)。
工藝取適量蒸餾水，先加入山梨醇，加熱使溶解，稍冷，加入其它輔料及原料藥，攪拌使溶解，加蒸餾水至全量。用G4垂熔玻璃漏斗過濾。灌裝機(jī)灌裝，加塞軋蓋，115.5℃滅菌30分鐘，全檢合格后包裝，即得。
實(shí)施例14分散片制備原輔料 用量甘草酸二銨 80g乙酰半胱氨酸100g甘露醇 25.0g10％聚乙烯吡咯烷酮(80％乙醇)溶液150ml交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10.0g阿司帕坦2.0g微粉硅膠2.0g硬脂酸鎂2.6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10.0g制成1000片工藝按處方量稱取聚乙烯吡咯烷酮，用80％乙醇制成10％的溶液(1)；按處方分別稱取已過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、阿司帕坦、微粉硅膠及硬脂酸鎂混合均勻(2)；按處方量稱取已過100目篩的甘草酸二銨、乙酰半胱氨酸、甘露醇及交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、混合，過80目篩兩次，加入(1)，18目篩制粒，60±5℃烘干，20目篩整粒；加入(2)充分混勻；壓片；檢驗(yàn)合格后，包裝。
實(shí)施例15薄膜衣片制備甘草酸二銨80g甘氨酸500g乳糖 10g淀粉 3.0g
羧甲基淀粉鈉 3g硬脂酸鎂 0.9g10％淀粉漿 10ml制成 1000片工藝(1)主藥和輔料分別粉碎，主藥過120目篩，輔料過100目篩，備用。(2)準(zhǔn)確稱取處方量的主藥與部分乳糖以等量稀釋遞加法混合，過100目篩三遍，得母粉。(3)剩余部分乳糖、淀粉和內(nèi)加部分崩解劑混合均勻，過80目篩三遍，得輔料混合物。(4)母粉與輔料混合物混勻，過80目篩三遍，加入10％淀粉漿適量，制成軟材，過18目篩制粒，50～60℃ 燥三小時(shí)。(5)16目篩整粒，加入外加部分崩解劑、硬脂酸鎂，混勻。(6)壓片，(7)基片用歐巴代包衣液包薄膜衣。
實(shí)施例16滴丸制備甘草酸二銨 80g乙酰半胱氨酸80g硬脂酸鈉100g蟲蠟25g水 40g將除水以外的各原輔料加入燒瓶中，搖勻，加水后再搖勻，將附有回流冷凝管的橡皮塞塞入燒瓶后，時(shí)時(shí)振搖并加熱至約100℃使全部熔融，滴制膠丸。滴制時(shí)以2％硫酸水溶液為冷卻劑。使藥液保持在65℃時(shí)由滴管口滴出。由于本丸比重小于2％硫酸水溶液，為此，滴丸時(shí)，熔融液體由冷卻劑的下部滴入冷卻劑中，每滴管每分鐘約滴出200粒滴丸。丸由滴口處滴出并浮起，邊上升邊冷卻，滴丸可用漏勺撈出，浸于冷水中除去附著的酸液，再置入有吸水紙的盤中，使?jié)L動(dòng)，吸去丸劑表面之水跡后，即得。
實(shí)施例17滴丸制備甘草酸二銨 50g鹽酸半胱氨酸25g甘氨酸 250g聚乙二醇600090g取聚乙二醇6000在油浴上加熱至135℃。加入甘草酸二銨、鹽酸半胱氨酸與甘氨酸，不斷攪拌至全溶，趁熱(135℃)過濾，置儲(chǔ)液瓶中，使其保持在135℃時(shí)滴制。不銹鋼滴管的滴口內(nèi)徑9.0mm，外徑9.8mm。以每分鐘80滴的速度滴于外部用冰水冷卻的含43％煤油的液體石蠟冷凝液中而成滴丸。將丸取出后用液體石蠟洗數(shù)次以洗去煤油味，用毛邊紙吸去所黏附的液體石蠟。
實(shí)施例18腸溶膠囊制備甘草酸二銨 80g乙酰半胱氨酸50g甘氨酸 500g預(yù)膠化淀粉 12g微晶纖維素 25g2％HPMC(50cp) 1％
制成1000粒工藝各原輔料分別粉碎，過100目篩，按處方量稱取，充分混勻，過80目篩混合3次；加2％羥丙甲纖維素適量制軟材；過30目篩制粒；55℃烘干；20目篩整粒；測(cè)中間體含量；裝腸溶膠囊殼中。
實(shí)施例19軟膠囊制備甘草酸二銨80g甲硫氨酸 50g甘氨酸500g聚乙二醇400 400g制成 1000粒先將處方量的三種主藥與1/6量的聚乙二醇400混合，用膠體磨粉碎，然后加入余量的聚乙二醇400混溶(也可用球磨機(jī)研磨3小時(shí))。另配明膠液(明膠100份，甘油55份，水120份)備用。在室溫28±2℃、相對(duì)濕度40％的條件下，藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)壓囊機(jī)制得，在28±2℃、相對(duì)濕度40％時(shí)將膠囊干燥20小時(shí)，即得成品。
實(shí)施例20粉針劑制備處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨 120g乙酰半胱氨酸80g硫代硫酸鈉 30g依地酸鈣鈉 4g注射用水加至2000ml
制成 1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨和乙酰半胱氨酸的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例21水針劑制備方法處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨50g甘氨酸0.4kg焦亞硫酸鈉60g依地酸鈣鈉10g注射用水 加至10000ml制成 1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨和甘氨酸的含量。濾液檢查合格后，灌裝，每支10ml。121℃流通蒸汽滅菌10分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例22粉針劑制備處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨50g甲硫氨酸 30g硫代硫酸鈉30g依地酸鈣鈉4g注射用水 加至2000ml制成 1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、甲硫氨酸的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
實(shí)施例23輸液劑制備方法甘草酸二銨120g乙酰半胱氨酸 90g維生素B1 6g無水亞硫酸鈉 90g依地酸鈣鈉10g葡萄糖2500g注射用水 加至50000ml制成 1000瓶稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、乙酰半胱氨酸和維生素B1的含量。濾液檢查合格后，灌裝于50毫升輸液瓶中，115℃熱壓滅菌30分鐘。檢驗(yàn)合格后貼簽，包裝。
實(shí)施例24粉針劑制備處方(以1000支計(jì))甘草酸二銨50g甲硫氨酸 30g
維生素B1 3g硫代硫酸鈉30g依地酸鈣鈉4g注射用水 加至2000ml制成 1000支稱取處方量的各組分于配液缸中，加適量注射用水，攪拌使全部溶解，用0.1M的鹽酸或0.1M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5，然后用注射用水定容至處方量的全量。藥液中加入處方量0.1％(g/ml)的活性炭室溫?cái)嚢?0min左右，板框過濾脫碳。依次過1.0μm、0.45μm、0.2μm除菌濾膜。檢查濾液的澄明度、pH值，測(cè)定甘草酸二銨、甲硫氨酸和維生素B1的含量。濾液檢查合格后，根據(jù)含量確定罐裝量，分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞，放入冷凍干燥箱中進(jìn)行凍干，凍干程序?yàn)樵诶鋬龈稍锵渲袛R板降溫至0℃，冷凍5h；擱板逐漸降溫至-45℃，冷凍6h，啟動(dòng)真空泵，關(guān)閉冷凍機(jī)；擱板逐漸升溫至-20℃，連續(xù)抽真空21h，逐漸升溫至10℃，連續(xù)抽真空5h，壓蓋出箱。全檢，包裝，入庫。
權(quán)利要求
1.一種含甘草提取物的組合藥物，其特征是所說的組合藥物是含甘草酸二銨的組合藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其特征在于與甘草酸二銨配伍組成組合藥物的是半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸及維生素B 1中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其特征在于與甘草酸二銨配伍組成組合藥物的是半胱氨酸和/或甘氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合藥物，其特征在于組合藥物中甘草酸二銨、半胱氨酸及甘氨酸的重量比例為3～5∶2～4∶30～50。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4所述的組合藥物，其特征在于其中的半胱氨酸可以為其衍生物乙酰半胱氨酸或鹽酸半胱氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的組合藥物，其特征在于該組合藥物用于伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的急慢性、病毒性肝炎和肝硬化、脂肪肝等肝臟疾病的治療，改善肝臟機(jī)能和肝內(nèi)膽汁郁積，用于酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時(shí)的輔助治療。
全文摘要
本發(fā)明將甘草酸二銨與半胱氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸以及維生素B1中的一種或幾種組成復(fù)方藥物，治療作用廣泛，副作用低，能從多個(gè)角度實(shí)現(xiàn)對(duì)伴有谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的急慢性、病毒性肝炎和肝硬化、脂肪肝等肝臟疾病的治療，并改善肝臟機(jī)能和肝內(nèi)膽汁郁積，也用于酒精、巴比妥類、磺胺類藥物中毒時(shí)的輔助治療。本發(fā)明制備方法簡單合理，采用的是現(xiàn)有技術(shù)和設(shè)備，無需特殊要求，適于大規(guī)模生產(chǎn)，故易于推廣。
文檔編號(hào)A61K31/704GK1709272SQ200510076798
公開日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者張哲峰 申請(qǐng)人:張哲峰