專利名稱：1,3－二芳基丙－2－烯－1－酮、含有它們的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，具體而言是新的1，3-二芳基丙-2-烯-1-酮，還涉及含有它們的組合物以及它們作為藥物產(chǎn)品的用途。
更具體而言，本發(fā)明涉及新的具體的1，3-二芳基丙-2-烯-1-酮，其具有抗癌活性，尤其是對微管蛋白聚合具有抑制活性。
1，3-二芳基丙-2-烯-1-酮或“查耳酮”一個多世紀(jì)以來已廣泛在文獻(xiàn)中述及。然而，盡管某些出版物涉及查耳酮的治療應(yīng)用，但其中少有提及它們在腫瘤學(xué)中的用途。
在描述查耳酮在腫瘤學(xué)中的用途的文獻(xiàn)中，可提及下列專利和出版物-WO 01/72980公開了具有抗癌和抗炎活性的取代的查耳酮，這些查耳酮的特征在于它們是其中3-苯基未被氨基取代的1-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮衍生物。
-WO 99/22728尤其要求保護(hù)通常而言取代的查耳酮，這些查耳酮用于抑制5α-還原酶對類固醇激素的活性，旨在治療疾病如脫毛癥、脫發(fā)、肥胖癥、皮膚疾病、前列腺癌和乳癌。在該說明書中未給出查耳酮的具體實(shí)例，僅在圖2中給出了對照產(chǎn)物HZIV 82(E-3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮)的結(jié)構(gòu)。
-WO 99/00114要求保護(hù)其中丙-2-烯-1-酮鏈可以是飽和或不飽和的查耳酮的用途。制備例限于某些族的查耳酮。對于所給出的各實(shí)施例，兩個苯核之一是單取代的。當(dāng)存在氨基時，其為N，N-二甲基氨基形式，且是丙烯酮鏈中所具有的兩個苯核其中之一的唯一取代基。
列舉了具有抗癌活性的兩種產(chǎn)物，它們是1-(4-羥基苯基)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮和1-(4-羥基苯基)-3-(2，5-二甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-酮。
-WO 98/58913給出了由1-(2-羥基苯基)-3-芳基丙-2-烯-1-酮衍生的具有抗增殖活性的查耳酮。
-EP 288794-B1要求保護(hù)其中X代表取代基NR2或NHCOR、其中R為烷基的1-(芳基)-3-(4-X-苯基)丙-2-烯-1-酮在腫瘤學(xué)中的用途。
-WO 91/17749要求保護(hù)尤其使用查耳酮治療癌癥的方法。所描述和要求保護(hù)的這些查耳酮非常寬泛。因此，任何取代基都可替代任何氫，無論所述氫是在丙-2-烯-1-酮鏈上還是在苯核上。所述查耳酮沒有一個在任一個芳基上具有氨基。
-Michael L.Edwards等人在發(fā)表于J.Med.Chem.1990，第33卷，1948-1954頁的文章中給出了可用作抗有絲分裂劑的查耳酮。給出了其中在丙-2-烯-1-酮鏈3位上的苯基或者(i)在4位上被NHC(O)CH3、C(CH3)3、SCH3、S(O)CH3、N(CH3)2、NH2、NO2、F、CN、OCH(CH3)2、Br、CF3、N-嗎啉代、NH-丁基、O-丁基、NHC(O)OCH3、O-丁基或N(C2H5)2取代，或者(ii)在3位上被NHC(O)CH3、N(CH3)2、NH2或NO2取代的查耳酮，并在體外對癌細(xì)胞系進(jìn)行了試驗(yàn)。除了在芳核之一上的氨基外，沒有一個查耳酮除還含有另外的基團(tuán)。
-Sylvie Ducki等人在發(fā)表于Bioorg.Med.Chem.Letters 1988，第8卷，1051-1056頁的文章中給出具有抗有絲分裂活性的查耳酮。它們的研究基于上述Michael L.Edwards等人的工作。作者發(fā)現(xiàn)用4-甲氧基和3-羥基取代基替代4-N，N-二甲基氨基取代基顯著地改進(jìn)了抗有絲分裂活性，尤其是對于K562細(xì)胞。
現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)含有其中3位上的苯基被兩個不同基團(tuán)取代且至少其中一個為胺或胺前體的1，3-二苯基-丙-2-烯-1-酮單元的產(chǎn)物對微管蛋白聚合具有較大的抑制活性。
此外，這些產(chǎn)物非常強(qiáng)烈地誘導(dǎo)體內(nèi)壞死，這對于后續(xù)開發(fā)對治療癌癥有效的藥物產(chǎn)品而言是非常有利的結(jié)果。
接下來已發(fā)現(xiàn)使用本發(fā)明產(chǎn)物，腫瘤壞死在注射試驗(yàn)產(chǎn)物后若干分鐘開始，并且腫瘤核在一天內(nèi)被完全破壞，而對相鄰的正常細(xì)胞無明顯作用。這些產(chǎn)物可能隨后可用于治療患有不宜手術(shù)的腫瘤的患者，即手術(shù)摘除所述腫瘤對(i)患者的隨即存活或(ii)對患者的生活質(zhì)量的可能后果(病殘)形成非常嚴(yán)重的風(fēng)險。
最后，本發(fā)明產(chǎn)物通常被身體迅速代謝，這限制了它們的長期效果。
這些產(chǎn)物對應(yīng)于下式(I) 其中a)Y選自鹵素、C1-C7直鏈烷基、C1-C7支鏈烷基、取代的C1-C7直鏈烷基、取代的C1-C7支鏈烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、NH2、NH(R4)、N(R4)2、芳烷基、取代的芳烷基、COOH、COO(R4)、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、CN，其中R4代表任選取代的C1-C7烷基或環(huán)烷基，并且當(dāng)存在兩個基團(tuán)R4時，它們可連接在一起形成環(huán)；b)Ar2選自 其中1)當(dāng)Ar2是 時，則基團(tuán)R1和R2之一選自NH2、NH2·HZ、NHC(O)-氨基酸、NH-(GP)、N＝(GP)，其中氨基酸優(yōu)選是絲氨酸，其中GP是允許官能團(tuán)發(fā)生變化的可代謝取代基或N＝(GP)→NH2且其中HZ是有機(jī)或無機(jī)酸；且其它基團(tuán)R1或R2選自CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、SCH3、NH(R5)、N(R5)2、N(R5)(GP)、N(R5)C(O)-氨基酸，其中R5代表C1-C2烷基，且當(dāng)存在兩個基團(tuán)R5時，它們可連接在一起形成環(huán)；2)當(dāng)Ar2是 時，則A是稠合至苯環(huán)B上的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)A是芳族或非芳族的，包含1或2個雜原子，至少其中之一為直接與B連接的氮原子，且具有側(cè)鏈R8，其中R8選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-NH(R7)、(C1-C3)烷基-N(R7)2、 其中R9選自H、(C1-C3)烷基，其中各個R7獨(dú)立地代表(C1-C3)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或者作為備選，當(dāng)存在兩個基團(tuán)R7時，它們可連接在一起形成5元雜環(huán)；c)X選自O(shè)、NOH、NO(R3)，其中R3選自H、C1-C7直鏈烷基、C1-C7支鏈烷基、環(huán)烷基、C1-C7直鏈鹵代烷基、C1-C7支鏈鹵代烷基、取代的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、芳烷基、取代的芳烷基；且d)Ar選自2，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，3，4，5-四甲氧基苯基、3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基、3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基、2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基、2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基、2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基和2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基。
X優(yōu)選是氧。
Ar優(yōu)選是3，4，5-三甲氧基苯基或3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基。
Y優(yōu)選選自Cl、Br、CH3和CH2CH3。
本發(fā)明的第一優(yōu)選產(chǎn)物優(yōu)選含有這樣的取代基Ar2，即 其中R1和R2選自分別如下的基團(tuán)組合(R1，R2)(NH2，OCH3)、(NH2，OC2H5)、(NH2，N(R5)2)、(N(R5)2，OCH3)、(N(R5)2，OC2H5)、(N(R5)2，NH2)、(OCH3，NH2)、(OC2H5，NH2)。
本發(fā)明的第一更優(yōu)選產(chǎn)物含有這樣的取代基Ar2，即 其中基團(tuán)R1和R2之一是NHC(O)-氨基酸，且該氨基酸選自天然氨基酸和非天然氨基酸。優(yōu)選的氨基酸選自甘氨酸、N-甲基脯氨酸、絲氨酸、賴氨酸和N-ω-硝基精氨酸，且該氨基酸為對映體純的或?yàn)橥庀问交蚋缓环N對映異構(gòu)體。
本發(fā)明產(chǎn)物以游離或成鹽形式、優(yōu)選以成鹽形式存在。一種優(yōu)選的成鹽形式是鹽酸鹽。
本發(fā)明的第二優(yōu)選產(chǎn)物優(yōu)選含有這樣的取代基Ar2，即 其中Ar2選自 R8優(yōu)選代表甲基、羥基甲基或2-二甲基氨基乙基。
本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)物可選自E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽；E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮肟；E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽；E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮；(S)-2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺二鹽酸鹽；
3-(3-[N-ω-硝基-L-精氨酰氨基]-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]-苯基}酰胺鹽酸鹽；氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的產(chǎn)物是(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽。
下列產(chǎn)物也是本發(fā)明的代表E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，
E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，
E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N，-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N，-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N，-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N，-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N，-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N，-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，
E-3-[3-氨基-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，
E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2，3，4，5-四甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，
E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，
E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(3-氨基-4-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-氨基-4-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-丙基-1-(2，3，4-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-氯-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-溴-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-甲基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-乙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-丙基-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，E-3-[4-氨基-3-(N，N-二甲基氨基)-4-乙氧基苯基]-2-(1-甲基乙基)-1-(2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基)丙烯酮，2-氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-5-胍基戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基琥珀酰胺酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基琥珀酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-巰基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基谷氨酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-甲基戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-4-甲基硫代丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-苯基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-羥基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-(1-H-吲哚-5-基)丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-2-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-(N-甲基氨基)乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-5-[3-(1-硝基胍基)]戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯基]苯基}酰胺，1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-羥基乙基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲氧基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-(N，N-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-(N，N-二甲基氨基丙基)-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-[1-(2-吡咯烷基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，2-氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-5-胍基戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基琥珀酰胺酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基琥珀酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，
2-氨基-3-巰基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基谷氨酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-甲基戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-4-甲基硫代丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-苯基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-羥基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-(1-H-吲哚-5-基)丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-2-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-(N-甲基氨基)乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，
2-氨基-5-[3-(1-硝基胍基)]-戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-羥基乙基-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲氧基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-(N，N-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-(N，N-二甲基氨基丙基)-1-H-吲哚-5-基)-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-[1-(2-吡咯烷基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，2-氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-乙氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-5-胍基戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基琥珀酰胺酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基琥珀酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-巰基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基谷氨酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)-丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-甲基戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-4-甲基硫代丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-苯基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-羥基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-(1-H-吲哚-5-基)-丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-3-(4-羥基苯基)丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基-苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-2-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-(N-甲基氨基)乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，2-氨基-5-[3-(1-硝基胍基)]戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-羥基乙基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-甲氧基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-(N，N-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-(1-(N，N-二甲基氨基丙基)-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，E-2-甲基-3-[1-(2-吡咯烷基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮。
本發(fā)明產(chǎn)物可優(yōu)選選自E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽；E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮肟；E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽；E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮；(S)-2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺二鹽酸鹽；2-氨基-5-[3-(1-硝基胍基)]戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽；氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽；(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽；1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明產(chǎn)物包含至少一個可成鹽取代基時，它們可以以游離或成鹽形式存在。可優(yōu)選將包含至少一個可成鹽取代基的產(chǎn)物成鹽。合適的可成鹽取代基的實(shí)例是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、亞氨基、胍基、肼基、咪唑啉基(imidazolino)、吡啶基(pyrido)、嘧啶基(pyrimido)和噠嗪基(pyridazino)。
優(yōu)選的成鹽形式是鹽酸鹽。
具有特別有利性能的本發(fā)明產(chǎn)物的優(yōu)選成鹽形式是(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽，具有如下結(jié)構(gòu) 鹽酸鹽。
本發(fā)明產(chǎn)物可用于制備可用于治療病理狀況、尤其是癌癥的藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物以及根據(jù)選定施用模式為可藥用的賦形劑的治療組合物。該藥物組合物可以是固體或液體形式或脂質(zhì)體形式。
在固體組合物中，可提及粉末劑、凝膠膠囊劑和片劑。在口服形式中，還包括被保護(hù)免受胃酸性介質(zhì)破壞的固體形式。用于固體形式的載體尤其包括無機(jī)載體，例如磷酸鹽或碳酸鹽，或有機(jī)載體，例如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物。液體形式包括溶液劑、混懸劑或分散體。它們含有作為分散載體的水或有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)，或表面活性劑的混合物，以及溶劑或配合劑和溶劑的混合物。
液體形式優(yōu)選是可注射的，因此具有對于該用途可接受的處方。
可接受的注射施用途徑包括靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下途徑，優(yōu)選靜脈內(nèi)途徑。
本發(fā)明化合物的施用劑量由醫(yī)生根據(jù)患者的施用途徑和患者的狀況而調(diào)整。
本發(fā)明化合物可單獨(dú)或作為與其它抗癌劑的混合物施用。在可能的組合中，可提及·烷化劑，尤其是環(huán)磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、松龍苯芥、卡莫司汀、羅氮芥、賽氮芥、鏈脲霉素、decarbazine、替莫唑胺、甲基芐肼和六甲密胺；·鉑衍生物，尤其如順鉑、卡鉑或奧沙利鉑；·抗生素劑，尤其如博來霉素、絲裂霉素或放線菌素D；
·抗微管劑，尤其如長春堿、長春新堿、長春地新、長春稀堿和紫杉類物質(zhì)(紫杉醇和多西紫杉)；·蒽環(huán)酶素，尤其如阿霉素、柔紅霉素、去甲柔毛霉素、表阿霉素、米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)；·第I和II組拓?fù)洚悩?gòu)酶，如依托泊苷、替尼泊苷、胺苯吖啶、伊立替康、拓?fù)涮婵岛蛅omudex；·氟嘧啶類，如5-氟尿嘧啶、UFT和氟尿苷；·胞苷類似物，如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰基嘌呤和6-硫代鳥嘌呤；·腺苷類似物，如噴托他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達(dá)拉濱；·甲氨蝶呤和甲酰葉酸；·各種酶和化合物，如L-天冬酰胺酶、羥基脲、反式維生素A酸、suramin、右丙亞胺、阿米斯丁、單克隆抗體以及雌性和雄性激素；·抗血管劑，如combretastatine衍生物或秋水仙堿衍生物及其前藥。
還可將本發(fā)明化合物與放射治療聯(lián)合。這些治療可同時、分別或相繼施用。該治療可由醫(yī)生根據(jù)待治療患者的具體情況而調(diào)整。
本發(fā)明產(chǎn)物可促進(jìn)源自血管組織的細(xì)胞團(tuán)的解體。更具體而言，本發(fā)明產(chǎn)物在它們的第一治療應(yīng)用中可用于抑制癌細(xì)胞的生長并同時破壞已有的血管。對血管形成的抑制作用通過下述細(xì)胞脫落試驗(yàn)測定。
測定抑制血管形成的試驗(yàn)建立測定內(nèi)皮細(xì)胞脫落的試驗(yàn)，以基于產(chǎn)物的“體外”活性而對其進(jìn)行選擇。該測定內(nèi)皮細(xì)胞脫落的試驗(yàn)的特征在于將接種于底部涂覆有優(yōu)選選自明膠、纖連蛋白或玻連蛋白的粘合劑的板中的內(nèi)皮細(xì)胞在培養(yǎng)后補(bǔ)充以含有試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)基，然后將這些細(xì)胞用熒光物質(zhì)標(biāo)記，脫落的細(xì)胞通過洗滌除去，并在熒光計(jì)中對剩余細(xì)胞的熒光進(jìn)行計(jì)數(shù)。
該試驗(yàn)包括測量在基于優(yōu)選選自纖連蛋白、玻連蛋白和明膠的粘合劑的底物中培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞的脫落。優(yōu)選地，將細(xì)胞接種于96孔板中一天后，例如將培養(yǎng)基用無血清的含有試驗(yàn)化合物的培養(yǎng)基替換。以三個不同濃度(0.1、0.3和0.6μM)制備相同的配制物6份，并制備不添加抗血管產(chǎn)物的對照6份。在用試驗(yàn)物質(zhì)處理2小時后，將細(xì)胞在添加有0.1％BSA的培養(yǎng)基中用鈣黃綠素-AM(1.6μl/ml)標(biāo)記。脫落的細(xì)胞通過用含有0.1％牛血清白蛋白的培養(yǎng)基洗滌而除去；向每個孔中添加100μl培養(yǎng)基。在熒光計(jì)中對剩余細(xì)胞的熒光進(jìn)行計(jì)數(shù)。所得數(shù)據(jù)相對于對照(未處理細(xì)胞)表示。
內(nèi)皮細(xì)胞體外脫落的評估以如下方式確定。將HDMEC細(xì)胞(人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞，Promocell，c-122102)在含有5％胎牛血清、生長因子(EGF10ng/ml、氫化可的松1μg/ml、0.4％含有肝素的生長補(bǔ)充物)和抗生素(兩性霉素50ng/ml、慶大霉素50μg/ml)的ECGM-MV培養(yǎng)基中培養(yǎng)。進(jìn)行該脫落試驗(yàn)時，將HDMEC以5000個細(xì)胞的比例接種于預(yù)先涂覆有纖連蛋白(10μg/ml)或玻連蛋白(1μg/ml)或明膠的透明底(clear-bottomed)96孔板(Costar)中。24小時后，將培養(yǎng)基用含所示產(chǎn)物的0.1％BSA ECGM-MV培養(yǎng)基替換。各產(chǎn)物的試驗(yàn)濃度為0.1-0-3和1μM。處理2小時后，將細(xì)胞在0.1％BSA ECGM-MV培養(yǎng)基中用鈣黃綠素(1.6μg/ml，分子探針)標(biāo)記1小時。然后通過用0.1％BSA ECGM-MV培養(yǎng)基洗滌而除去脫落細(xì)胞；向每個孔中加入100μl培養(yǎng)基。使用熒光計(jì)Spectrafluor Plus(Tecan，激發(fā)485nm，發(fā)射535nm)對仍舊粘附于孔底的細(xì)胞的熒光進(jìn)行計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)是六個不同樣本的平均值，且以相對于對照(未處理細(xì)胞)的百分比表示。
大于或等于15％的細(xì)胞脫落作用被認(rèn)為是顯著的。
本發(fā)明產(chǎn)物可用于抑制體外微管蛋白聚合。
對抑制微管蛋白聚合的評估根據(jù)公開方法(Shelanski等人，1973，Proc.Natl，Acad.Sci.USA，70，765-768；Weingarten等人，1975，Proc.Natl，Acad.Sci.USA，72，1858-1862)自豬腦提純微管蛋白。簡言之，將豬腦在提取緩沖劑中搗碎并離心。使包含在提取上清液中的微管蛋白于37℃下進(jìn)行兩個接連的聚合周期，并于4℃解聚，之后通過在磷酸纖維素P11柱(Whatman)中層析而與MAP(微管相關(guān)的蛋白)分離。如此分離的微管蛋白的純度超過95％。將其貯藏于被稱為RB/2 30％甘油的緩沖劑中，該緩沖劑的組成為MES-NaOH[2-(N-嗎啉代)乙磺酸]，50mM，pH6.8；MgCl2，0.25mM；EGTA，0.5mM；30％甘油(v/v)；GTP(鳥苷5′-三磷酸)，0.2mM。
微管蛋白向微管的聚合可通過比濁法如下監(jiān)測；在RB/2 30％甘油緩沖劑中將微管蛋白調(diào)節(jié)至濃度為10μM(1mg/ml)，所述緩沖劑中加有1mMGTP和6mM MgCl2。通過將溫度從6℃升至37℃在比色池中引發(fā)聚合，所述比色池的光程長度為1cm，置于裝配有恒溫調(diào)節(jié)比色池座的Uvikon931分光光度計(jì)(Kontron)中。在350nm下監(jiān)測溶液濁度的增加。
將產(chǎn)物以10mM溶解于DMSO中，并在聚合之前以不同濃度(0.5至10μM)加入微管蛋白溶液中。IC50值定義為抑制50％聚合速率的產(chǎn)物濃度。IC50值小于或等于3μM的產(chǎn)物被認(rèn)為極具活性。
對抑制HeLa細(xì)胞增殖的評估HeLa細(xì)胞的增殖通過以如下方式測量[14C]-胸苷的引入進(jìn)行評估。將HeLa細(xì)胞(來自人的上皮腫瘤細(xì)胞)在含有10％胎牛血清和抗生素(1％青霉素，1％鏈霉素)的DMEM培養(yǎng)基(Gibco)中培養(yǎng)。為進(jìn)行增殖試驗(yàn)，將細(xì)胞以每孔5000個細(xì)胞的比例接種于96孔cytostar微量培養(yǎng)板(Amersham)中。然后，加入[14C]-胸苷(0.1μCi/孔)和待評估產(chǎn)物。使用不超過10μM的不同濃度的產(chǎn)物；DMSO(用于溶解產(chǎn)物的溶劑)在介質(zhì)中不應(yīng)超過0.5％。在37℃下培養(yǎng)48小時后，通過在TRI-LUX計(jì)數(shù)器(Wallac)中對板進(jìn)行計(jì)數(shù)而測定被引入到細(xì)胞中的放射性。IC50值定義為相對于未處理的對照將放射性降低50％的產(chǎn)物濃度。IC50值小于1μM的產(chǎn)物被認(rèn)為具有細(xì)胞毒性。
對HDMEC內(nèi)皮細(xì)胞的脫落作用的評估內(nèi)皮細(xì)胞體外脫落的評估以如下方式測定。將HDMEC細(xì)胞(人真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞，Promocell，c-122102)在含有5％胎牛血清、生長因子(EGF10ng/ml、氫化可的松1μg/ml、0.4％含有肝素的生長補(bǔ)充物)和抗生素(兩性霉素50ng/ml、慶大霉素50μg/ml)的ECGM-MV培養(yǎng)基中培養(yǎng)。進(jìn)行該脫落試驗(yàn)時，將HDMEC以5000個細(xì)胞的比例接種于預(yù)先涂覆有纖連蛋白(10μg/ml)或玻連蛋白(1μg/ml)或明膠的透明底96孔板(Costar)中。24小時后，將培養(yǎng)基用含所示產(chǎn)物的0.1％BSA ECGM-MV培養(yǎng)基替換。各產(chǎn)物的試驗(yàn)濃度為0.1-0.3和1μM。處理2小時后，將細(xì)胞在0.1％BSAECGM-MV培養(yǎng)基中用鈣黃綠素(1.6μg/ml，分子探針)標(biāo)記1小時。然后通過用0.1％BSA ECGM-MV培養(yǎng)基洗滌而除去脫落細(xì)胞；向每個孔中加入100μl培養(yǎng)基。使用熒光計(jì)Spectrafluor Plus(Tecan，激發(fā)485nm，發(fā)射535nm)對仍舊粘附于孔底的細(xì)胞的熒光進(jìn)行計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)是六個不同樣本的平均值，且以相對于對照(未處理細(xì)胞)的百分比表示。
大于或等于15％的細(xì)胞脫落作用被認(rèn)為是顯著的。
對體內(nèi)腫瘤壞死的評估小鼠由IFFA-CREDO(Domaine des Oncins，69210 L′Arbresle，法國)從Jackson實(shí)驗(yàn)室，Bar Harbor，Me.美國獲得的種繁殖，或由CharlesRiver France(76410 St Aubin les Elbeuf，法國)從Charles River，美國獲得的種繁殖。在試驗(yàn)開始時，小鼠的初始體重超過18g。它們可自由獲取食物(UAR reference 113，Villemoisson，91160 Epinay sur Orge，法國)和水。
所用腫瘤最近在我們的實(shí)驗(yàn)室移植。所有這些腫瘤均保藏在國立癌癥研究所(NCl)的冷凍腫瘤保藏中心Frederick癌癥研究中心(Frederick，Md.，美國)處，或保持在美國典型菌種保藏中心(ATCC，Rockville，Md.，美國)處。
腫瘤移植技術(shù)、化療和數(shù)據(jù)分析在(Corbett等人，1982a；Corbett等人，1982b)中詳細(xì)給出。
總之，將該實(shí)驗(yàn)所需動物在第0天匯總并雙側(cè)植入腫瘤。
實(shí)體瘤的生長自由發(fā)展至所需尺寸。然后，通過靜脈內(nèi)注射試驗(yàn)化合物溶液對小鼠進(jìn)行處理。
腫瘤的取樣通常(但非必須)在處理后24小時進(jìn)行。
通過使大腦脫臼而處死小鼠。將植入的腫瘤連同包覆它們的皮膚和鄰近組織收集并貯藏于10％甲醛(v/v)(Carlo Erba，Val de Reuil，法國)中。
然后對樣品進(jìn)行處理、切片、用蘇木精、曙紅和藏紅花黃染色，然后肉眼檢查。腫瘤壞死是采用0至5級評分通過顯微鏡評估(壞死±退化)0＝不存在壞死；1＝極小，＜5％；2＝小，5-25％；3＝中等，25-50％；4＝顯著，50-75％；5＝大，＞75％。
施用試驗(yàn)化合物24小時后對腫瘤壞死的評分值僅僅對應(yīng)于由產(chǎn)物所致的壞死，可以確信，其不同于由實(shí)驗(yàn)引起的任何已有的壞死。
基于未處理的對照評估實(shí)驗(yàn)所致的壞死。
腫瘤模型是C51鼠腺瘤。該結(jié)腸腫瘤為III級黏液性結(jié)腸腺瘤。該腫瘤通過每18天進(jìn)行系列皮下傳代而保持在雌性BALB/c小鼠中。實(shí)驗(yàn)在雌性BALB/c小鼠中進(jìn)行。
結(jié)果在所述條件下，對于下述實(shí)施例獲得了如下結(jié)果-實(shí)施例1選擇劑量24.5mg/kg/注射-第5級壞死，-實(shí)施例2選擇劑量50mg/kg/注射-第5級壞死。
參考文獻(xiàn)CORBETT，T.H.，LEOPOLD，W.R.，DYKES D.J.，ROBERTS，B.J.，GRISWOLD，D.P.，Jr和SCHABEL，F(xiàn).M.，Jr.，“新的三嗪抗葉酸物的毒性和抗癌活性(NSC 127755)”，Cancer Res.，1982a，42，1707-1715。
CORBETT，T.H.，ROBERTS，B.J.，TRADER，M.W.，LASTER，W.R.，Jr.，GRISWOLD，D.P.，Jr和SCHABEL，F(xiàn).M.，Jr.，“小鼠的可移植性腫瘤對單獨(dú)的蒽二酮衍生物及其與臨床用藥的組合的響應(yīng)”，Cancer Treat.Rep.，1982b，66，1187-1200。
定義“鹵素”是選自F、Cl、Br和I的元素。
“C1-C7直鏈烷基”是選自如下的取代基甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正庚基。
“C1-C7支鏈烷基”是選自如下的取代基1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、2，2，3-三甲基丁基、2，3，3-三甲基丁基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基-1-甲基丁基、2-乙基-2-甲基丁基、2-乙基-3-甲基丁基、1-丙基丁基、1-(1-甲基乙基)丁基、1-(1-甲基乙基)-2-甲基丙基。
“環(huán)烷基”可以是選自如下的取代基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和二環(huán)[2.2.1]庚基。
“芳基”可以是選自如下的取代基苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基和吲哚基。
“芳烷基”是自身被如上所述的芳基取代的烷基取代基。芐基是芳烷基取代基的實(shí)例。
術(shù)語“取代的”尤其存在于表述“取代的C1-C7直鏈烷基”、“取代的C1-C7支鏈烷基”、“取代的環(huán)烷基”和“取代的芳烷基”中，它必定涉及除氫以外的取代基，這些取代基可選自F、Cl、Br、I、N(R7，R8)、N(O)(R7，R8)、NO、NO2、O(R7)、S(R7)、SO(R7)、SO2(R7)、OSO2(R7)、PO3(R7)、OPO3(R7)、CO(R7)、COO-(R7)、CONH-(R7)、CON(R7，R8)、CN、C≡C-(R7)、N＝C-(R9)、芳基、芳烷基、雜芳基和雜芳烷基，其中R7、R8獨(dú)立地選自H、烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、C(O)-(R7)、C(S)-(R7)、烷基-O(R7)、烷基-S(R7)和烷基-N(R7，R8)，其中當(dāng)R7和R8同時存在時，它們可連接在一起形成環(huán)，R9選自烷基、亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基-O(R7)、烷基-S(R7)和烷基-N(R7，R8)；還涉及本發(fā)明遞交日時本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何其它可接受的取代基。
“氨基酸”包括對映體純形式或作為混合物的天然和人工氨基酸。
“可代謝取代基”包括含有至少一個可通過有機(jī)體代謝而裂解的官能團(tuán)的任何取代基?？闪呀夤倌軋F(tuán)的實(shí)例包括酰胺、酰亞胺、亞胺、酯、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、縮醛、半縮醛、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。
“有機(jī)酸”包括含有至少一個供質(zhì)子官能團(tuán)的有機(jī)分子，例如COOH、SO3H、OSO3H、PO3H2、OPO3H2，以及任選的OH，此時后者官能團(tuán)與芳族或雜芳族核直接連接。
“無機(jī)酸”包括供質(zhì)子(H+)的無機(jī)物，例如HCl、HBr、HI、HIO4、H2S、H2SO4、H3PO2、H3PO4和HNO3；或者能通過反應(yīng)給出無機(jī)酸的物質(zhì)，例如AlCl3、AlBr3、SnCl4、SiCl4、TiCl4、FeCl3或RuCl3，它們可在質(zhì)子性溶劑如水中根據(jù)下式反應(yīng)MaZb+bH2O→a{M(OH)b和/或[MOn(OH)b-2n+nH2O]}+bHZ其中a、b和n為整數(shù)或?qū)崝?shù)的化學(xué)計(jì)量系數(shù)，M選自以上作為實(shí)例所給出的金屬，且Z為鹵素。
在下文中，對應(yīng)于式(I)的產(chǎn)物將用通式(I)代表，其中Ar由被n個甲氧基取代的苯基替代，條件是n的取值為2、3或4，且甲氧基在苯基上的位置如上所定義。
通式(I)的查耳酮 其中X代表氧原子，Y不為鹵原子，且n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基，其可通過在J.Med.Chem.，1990，33，1948所述的條件下將其中Y不為鹵原子的通式(II)的芳族酮與通式(III)的芳族醛偶合而制備。偶合后，根據(jù)方案(I)將硝基還原為氨基 方案(I)該方法通常在哌啶、乙酸和分子篩存在下、在醇如乙醇的回流點(diǎn)下于Soxhlet型裝置中進(jìn)行。
應(yīng)理解的是通式(II)的酮與通式(III)的醛之間的偶合還可在R1或R2中的氨基被硝基替代的情況下進(jìn)行。應(yīng)理解的是該偶合還可在R1或R2代表芳族胺官能團(tuán)的任何被保護(hù)形式如作為非限制性實(shí)例的叔丁氧基羰基氨基(NHBoc)的情況下進(jìn)行。芳族胺官能團(tuán)上的保護(hù)基團(tuán)的裂解可在《有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)》(Wiley編輯)所述的條件下進(jìn)行。在將硝基還原為氨基的特定情況下，可使用催化還原法，例如在催化劑如3％披鈀碳存在下用氫氣還原，或者使用化學(xué)還原法，例如在鹽酸或氯化亞錫存在下使用鐵還原。
通式(III)的芳族醛市售可得或已在文獻(xiàn)中述及。
通式(II)的芳族酮在文獻(xiàn)中述及，且通常自市售可得的相應(yīng)的芳族醛制備。當(dāng)Y代表任選取代的烷基或芳烷基時，該方法有利地在J.Med.Chem.，1990，33，1948中所述的條件下通過使醛與適當(dāng)選擇的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)、之后將如此獲得的芐基醇氧化而進(jìn)行。當(dāng)Y代表羧基、羧酸酯基或羧酰胺基時，可有利地使所述醛與重氮乙酸鹽(酯)在Synlett，1996，369中所述的條件下反應(yīng)。
通式(I)的查耳酮 其中X代表氧原子，Y代表鹵原子、優(yōu)選溴或氯原子，且n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基，其可根據(jù)方案(II)、通過將其中Y代表氫原子的查耳酮與鹵素加成、之后脫鹵化氫而制備。特別有利的是，對氨基的保護(hù)形式如硝基或NHBoc基團(tuán)進(jìn)行該加成-消除程序，然后還原或脫保護(hù)。
方案(II)
鹵素、優(yōu)選溴或氯的加成通常在0至50℃的溫度下、在溶劑如氯仿或四氯化碳中進(jìn)行。脫鹵化氫作用通常在0℃至反應(yīng)介質(zhì)的回流點(diǎn)溫度下、在有機(jī)或無機(jī)堿、例如三乙胺、氫氧化鈉或碳酸鉀存在下于溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
通式(I)的查耳酮 其中X代表氧原子，Y不為鹵原子，且n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基，其還可通過對其中Y代表鹵原子、優(yōu)選溴原子的通式(I)產(chǎn)物進(jìn)行親核取代而制備。在這種情況下，可有利地根據(jù)方案(III)預(yù)先將酮官能團(tuán)保護(hù) 方案(III)通式(I)的查耳酮 其中X代表氧原子，Y代表取代的亞甲基，且n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基，其還可根據(jù)方案(IV)在J.Org.Chem.，1967，3830所述的條件下、通過對其中Y代表溴甲基的通式(I)產(chǎn)物進(jìn)行親核取代而制備 方案(IV)方案(III)和(IV)以非限制性方式說明了改變預(yù)制查耳酮上的取代基Y的方法，可使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的任何其它方法改變所述取代基Y。
通式(I)的查耳酮 其中X代表基團(tuán)N-OR3，且Y、n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基，其可根據(jù)方案(V)、通過羥胺與其中X代表氧原子的通式(I)產(chǎn)物的作用而制備 方案(V)應(yīng)理解的是本發(fā)明還涉及通式(I)的查耳酮的前藥、尤其是水溶性前藥 其中X代表氧原子或基團(tuán)N-OR3，且Y、n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基的可裂解衍生物。在氨基的可裂解衍生物中，更特別期望的是氨基酸衍生物，其可根據(jù)方案(VI)、通過如下化合物之間的肽型偶合而制備(i)通式(I)產(chǎn)物，其中X代表氧原子或基團(tuán)N-OR3，其中Y、n、R1和R2如上所定義，其中R1或R2代表氨基，和(ii)天然或修飾的氨基酸，其任選呈被保護(hù)形式，其羧酸官能團(tuán)除外，其中應(yīng)理解的是當(dāng)氨基酸被部分保護(hù)時，偶合之后進(jìn)行如下的脫保護(hù)步驟 方案(VI)肽型偶合在偶合和/或活化劑如作為非限制性實(shí)例的EDCI/HOBT混合物存在下、在有機(jī)溶劑如二氯甲烷中于標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。
下列實(shí)施例的給出是為了說明本發(fā)明。
實(shí)施例1E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 步驟1將2.24g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮(其可根據(jù)Biorg.Med.Chem.1998，8(9)，1051制備)、1.85g 3-硝基-4-甲氧基苯甲醛和20mL乙醇中的2mL哌啶和1mL乙酸順序加入25mL三頸燒瓶中，所述燒瓶安裝有填充3分子篩的Soxhlet。將介質(zhì)回流48小時。冷卻后，將反應(yīng)介質(zhì)在減壓下濃縮，然后溶于100mL乙酸乙酯中，并將有機(jī)相用水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠(70-230目)閃蒸色譜而提純，其中使用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(80/20(體積))洗脫。由此得到2g E-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，含有約5％的Z異構(gòu)體，為黃色固體，熔點(diǎn)為45-50℃。
步驟2將485mg前步所得的3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮混懸置于50mL三頸燒瓶中的20mL乙醇和2.5mL水中。將該混合物回流，然后加入0.25mL 37％的鹽酸，之后分批加入2.09g鐵屑。保持回流30分鐘，然后冷卻混合物。加入2g碳酸鉀后，過濾不溶物并用25mL乙醇洗滌3次。于減壓下濃縮濾液后，將殘余物溶于50mL水中，并用50mL乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將如此獲得橙色殘余物通過硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純，其中使用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(70/30(體積))洗脫。由此得到0.35g純的E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為淺黃色粉末，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝142℃。
-元素分析％C＝67.26；％H＝6.80；％N＝3.97。
實(shí)施例2E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 步驟1按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有2mL哌啶和1mL乙酸的75mL乙醇中的2.24g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮和1.81g 4-硝基-3-甲氧基苯甲醛開始，回流96小時，通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(80/20(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純后，得到0.7g E-3-(4-硝基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，不含Z異構(gòu)體，為非常粘稠的黃色油。
步驟2按實(shí)施例1的步驟2進(jìn)行，但從700mg 3-(4-硝基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮和3.09g鐵開始，通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(70/30(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純后，得到0.55g純的E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為淺黃色粉末，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝140℃。
-元素分析％C＝67.27；％H＝6.68；％N＝3.93。
實(shí)施例3E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽 步驟1按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有4mL哌啶和2mL乙酸的75mL乙醇中的3.8g 1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮和3.7g 3-硝基-4-甲氧基苯甲醛開始，回流96小時，通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(80/20(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從乙酸異丙酯中重結(jié)晶后，得到0.3gE-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮，不含Z異構(gòu)體，為黃色晶體，熔點(diǎn)104℃。
步驟2按實(shí)施例1的步驟2進(jìn)行，但從280mg 3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮和1.03g鐵開始，在以鹽酸鹽形式從乙醇和乙醚的混合物中重結(jié)晶提純后，得到0.25g純的E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽，為淺黃色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝178℃。
-元素分析％C＝62.47；％H＝6.01；％N＝3.77；％Cl＝9.14。
實(shí)施例4E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 步驟1按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有2.37mL氫氧化鈉的95mL甲醇中的3.8g 3，4，5-三甲氧基乙酰苯和3.44g 3-硝基-4-甲氧基苯甲醛開始，在室溫下過夜，通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(80/20(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純后，得到6.27g E-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，不含Z異構(gòu)體，為粘稠的黃色油。
步驟2將500mg E-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮溶解于50mL三頸燒瓶中的8mL氯仿中。然后滴加40μL溶解于3mL氯仿中的溴。在室溫下攪拌3小時后，再滴加40μL溶解于3mL氯仿中的溴，并于室溫下再攪拌3小時。減壓下濃縮后，將殘余物通過硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷和環(huán)己烷的混合物(50/50(體積))洗脫。由此得到554mg 2，3-二溴-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酮，其特性如下-質(zhì)譜(EI/DCI)M+＝533。
步驟3將153mg 2，3-二溴-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酮溶于10mL三頸燒瓶中的6mL經(jīng)4分子篩干燥的二氯甲烷中，之后加入81μL無水三乙胺，并將該混合物在室溫下攪拌24小時。然后再加入40μL無水三乙胺，并將該混合物在室溫下再攪拌72小時。加入5mL蒸餾水后，通過沉降各相分離有機(jī)相，用5mL水洗滌2次，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。由此得到116mg E-2-溴-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，含有約10％的Z異構(gòu)體，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純用于余下的合成中。
步驟4將67.2mg E-2-溴-3-(3-硝基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮懸浮置于2mL乙醇中，然后加入167.5mg二水合氯化亞錫，并將該混合物在80℃下加熱1小時。冷卻并用2mL水稀釋后，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)節(jié)至8，并將所得混合物用5mL乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷洗脫。由此得到34.4mg E-2-溴-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，不含Z異構(gòu)體，其特性如下-硅膠板層析Rf＝0.16(溶劑二氯甲烷)-質(zhì)譜(EI/DCI)M+＝422。
實(shí)施例5E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 該方法按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有4mL哌啶和2mL乙酸的100mL乙醇中的4.49g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酮和3.18g 1-甲基吲哚-5-甲醛(其可根據(jù)Terent′ew等人，J.Gen.Chem USSR(1962)，32，1311制備)開始，回流48小時。通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(80/20(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從乙醇中重結(jié)晶后，得到2.5g純的E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為淺黃色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝136℃。
-元素分析％C＝72.52；％H＝6.45；％N＝3.87。
實(shí)施例6E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 該方法按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有4mL哌啶和2mL乙酸的100mL乙醇中的4.49g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮和3.22g 1-甲基-2，3-二氫吲哚-5-甲醛(其可根據(jù)Gavinecki等人，Org.Prep.Proced.Int.(1998)，30，455-60制備)開始，回流48小時。通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(70/30(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從異丙基醚中結(jié)晶后，得到1.2g純的E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯酮，為淺黃色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝85℃。
-元素分析％C＝71.91；％H＝7.04；％N＝3.79。
實(shí)施例7E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮肟 將100mg實(shí)施例5中獲得的E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮、29mg羥胺鹽酸鹽、0.5mL哌啶和5mL乙醇置于25mL三頸燒瓶中。將該混合物在攪拌下回流5小時，然后在室溫下繼續(xù)攪拌20小時。在減壓下濃縮后，將反應(yīng)介質(zhì)溶于20mL水和25mL乙酸乙酯中。通過沉降分離有機(jī)相，用水洗滌并在減壓下濃縮至干。通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(80/20(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從乙醇中重結(jié)晶后，得到70mg E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮肟的Z和E異構(gòu)體的60/40混合物，為白色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝150℃。
-元素分析％C＝68.63；％H＝6.30；％N＝7.03。
實(shí)施例8E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮Z-肟 可將如實(shí)施例7制備的820mg E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮肟的Z和E異構(gòu)體的60/40混合物在Whelk01 S，S 10μM型手性柱上分離，該柱含有700g手性固定相，用含0.1％三氟乙酸的正庚烷/乙醇/二氯甲烷(68/2/30(體積))以100mL/min的流速洗脫。通過分離洗脫出來的第一級分(保留時間＝22分鐘)，獲得434mg E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮Z-肟。
實(shí)施例9E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮E-肟 按實(shí)施例8進(jìn)行，但分離洗脫出來的第二級分(保留時間＝28分鐘)，獲得328mg E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮E-肟。
實(shí)施例10(S)-2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺二鹽酸鹽 步驟1將1g Boc-Lys(Boc)-OH·DCHA溶于50mL圓底燒瓶中的10mL乙酸乙酯中，之后加入1.2當(dāng)量的2M硫酸水溶液(即2.2mL)。獲得澄清的兩相。除去有機(jī)相，將5mL冷蒸餾水加入水相中，然后將所得混合物用2×5mL乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相并用2×10mL蒸餾水洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(浴溫低于40℃)上蒸出溶劑。將無色油在真空下干燥，得到0.47g Boc-Lys(Boc)-OH。
步驟2將步驟1中制備的Boc-Lys(Boc)-OH(458mg，1.319mmol)溶于裝配有溫度計(jì)和氣泡計(jì)數(shù)器的50mL三頸燒瓶中的7mL乙酸乙酯中。將該無色溶液冷卻至6℃(水浴+冰)，之后先后加入N-甲基嗎啉(1.2當(dāng)量，146.5μl)和新戊酰氯(1.2當(dāng)量，163μl)。將所得白色懸液在5℃下保持2小時30分鐘，然后加入懸浮于10mL乙酸乙酯中的3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)丙烯酮(392.9mg，1當(dāng)量)。將該懸液在室溫下攪拌72小時。將懸液過濾通過燒結(jié)漏斗，然后用乙酸乙酯沖洗固體。將濾液用10mL蒸餾水洗滌，然后用5mL 1N氫氧化鈉水溶液、10mL蒸餾水和10mL飽和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸出溶劑。將如此獲得的粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解于5mL乙酸乙酯和3mL無水乙醇中，之后加入1mL 4.8N鹽酸乙醇。將介質(zhì)在49℃下加熱，直至獲得期望產(chǎn)物，其中反應(yīng)進(jìn)程通過LC/MS監(jiān)測。冷卻時。沉淀出白色固體。將該固體在燒結(jié)漏斗上過濾，并用乙酸乙酯洗滌。獲得299.3mg粉末狀白色固體，其特性如下
-LC/MS(50×4.6mm的Hypersil BDS 3μm硅膠C18柱；線性洗脫梯度3.5分鐘內(nèi)，含有0.05％三氟乙酸的乙腈5％至90％/同樣含有0.05％三氟乙酸的水，流速1mL/分鐘)；保留時間＝2.67分鐘；MS486.3([M+H]+)。
-元素分析％C＝52.06；％H＝6.73；％N＝7.02；％Cl＝12.7。
實(shí)施例112-氨基-5-[3-(1-硝基胍基)]-戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽 步驟1將3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮(1g，0.279mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，之后加入EEDQ(760.1mg，1.1當(dāng)量)和Nα-Boc-N-ω-硝基-L-精氨酸(980.2mg，1.1當(dāng)量)。將該懸液在室溫下攪拌20小時。將所得溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上真空濃縮。將粗反應(yīng)產(chǎn)物通過硅膠(AC.C 35-70μm硅膠60)閃蒸色譜提純，其中使用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(80/20(體積))洗脫，得到1.5g 2-(1，1-二甲基乙基氧基羰基氨基)-5-[3-(1-硝基胍基)]戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，為棕色油。
步驟2將該油溶解于10mL乙酸乙酯中，之后加入4mL乙醇和2mL 4.8N鹽酸乙醇溶液。將介質(zhì)在60℃(油浴的溫度)下加熱12小時。將所得的白色固體在燒結(jié)漏斗上濾出，然后用乙酸乙酯沖洗并真空干燥。由此得到1.07g2-氨基-5-[3-(1-硝基胍基)]戊酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽，為白色粉末，其特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝558。
-元素分析％C＝52.84；％H＝6.22；％N＝14.14；％Cl＝6.12。
實(shí)施例121-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽 將3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮(450mg，1.259mmol)溶解于45mL DMF中，之后加入HOBT(578.3mg，3當(dāng)量)、HBTU(1.43g，3當(dāng)量)、N-甲基-L-脯氨酸(487.9mg，3當(dāng)量)和N，N-二異丙基乙基胺(1.31mL，6當(dāng)量)。將介質(zhì)在室溫下攪拌3小時。在真空下蒸出溶劑(P＝9毫巴，浴溫T＝44℃)。將粗產(chǎn)物溶解于30mL蒸餾水中，然后用5×60mL二氯甲烷萃取水相。將有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下蒸出溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物通過硅膠閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5(體積))洗脫。將如此純化的197mg溶解于乙酸乙酯(2mL)中，之后加入4.8N鹽酸乙醇溶液(17μl)，并將介質(zhì)在室溫下攪拌18小時。濃縮溶劑后，干燥，得到205mg 1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，其特性如下-LC/MS(50×4.6mm的Hypersil BDS 3μm硅膠C18柱；線性洗脫梯度3.5分鐘內(nèi)，含有0.05％三氟乙酸的乙腈5％至90％/同樣含有0.05％三氟乙酸的水，流速1mL/分鐘)；保留時間＝3.03分鐘。
-質(zhì)譜486.32([M+H]+)。
實(shí)施例13(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽
步驟1將3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮(700mg，1.96mmol)溶解于25mL二氯甲烷中，之后加入HOBT(298mg，1.2當(dāng)量)、EDCI(422mg，1.2當(dāng)量)和N-Boc-L-絲氨酸(452mg，1.2當(dāng)量)。將介質(zhì)在室溫下攪拌3天。加入50mL二氯甲烷和25mL水。在沉降各相之后分離有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下蒸出溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物通過硅膠閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3(體積))洗脫。由此得到800mg(S)-2-Boc-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，為橙色油，該油無需進(jìn)一步改變用于后面的步驟中，該產(chǎn)物的特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝544。
步驟2將(S)-2-Boc-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺(800mg)溶解于2.5mL二氧雜環(huán)己烷中，之后滴加2.5mL鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中的4M溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20小時；將溶劑在減壓下濃縮后，將殘余物溶解于50mL水中，通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液而將pH調(diào)節(jié)至8，然后用25mL二氯甲烷萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷/甲醇混合物(95/5(體積))洗脫。如此得到360mg(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，為無定形米色固體。
將240mg(0.54mmol)以上獲得的堿溶解于5mL二異丙基醚和1mL甲醇中。然后滴加0.54mL鹽酸在二異丙基醚中的1M溶液，并使混合物結(jié)晶3小時。在過濾、然后風(fēng)干后，得到200mg(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽，為白色晶體，其特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝494。
-元素分析％C＝56.93；％H＝6.58；％N＝5.61；％Cl＝7.12。
實(shí)施例14氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽 步驟1將3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮(175mg，0.5mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，之后加入HOBT(75mg，1.1當(dāng)量)、EDCI(106mg，1.1當(dāng)量)和N-Boc-甘氨酸(96mg，1.1當(dāng)量)。將介質(zhì)在室溫下攪拌3天。加入10mL二氯甲烷和10mL水。在沉降各相之后分離有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下蒸出溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物通過硅膠閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(6/4(體積))洗脫。由此得到250mg Boc-氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，為米色泡沫，該泡沫無需進(jìn)一步改變用于后面的步驟中，該產(chǎn)物的特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝514。
步驟2將250mg Boc-氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺溶解于2mL二氧雜環(huán)己烷中，之后滴加1.1mL鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中的4M溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20小時；將溶劑在減壓下濃縮后，將殘余物溶解于5mL二異丙基醚和1mL甲醇中，然后結(jié)晶2小時。在過濾、然后風(fēng)干后，得到130mg氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽，為白色晶體，其特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝450。
-元素分析％C＝58.03；％H＝6.17；％N＝6.11；％Cl＝8.29。
實(shí)施例15(S)-2-氨基-3-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽
步驟1將3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮(176mg，0.5mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，之后加入HOBT(75mg，1.1當(dāng)量)、EDCI(106mg，1.1當(dāng)量)和N-Boc-L-纈氨酸(120mg，1.1當(dāng)量)。將該介質(zhì)在室溫下攪拌3天。加入15mL二氯甲烷和10mL水。在沉降各相之后分離有機(jī)相，用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下蒸出溶劑。將粗反應(yīng)產(chǎn)物通過硅膠閃蒸色譜提純，其中使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(8/2(體積))洗脫。由此得到260mg(S)-2-Boc-氨基-3-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺，為米色泡沫，該泡沫無需進(jìn)一步改變用于后面的步驟中，該產(chǎn)物的特性如下質(zhì)譜(EI)m/z＝556。
步驟2將(S)-2-Boc-氨基-3-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺(260mg)溶解于2mL二氧雜環(huán)己烷中，之后滴加1.05mL鹽酸在二氧雜環(huán)己烷中的4M溶液。將該反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌20小時。將溶劑在減壓下濃縮后，將殘余物溶解于5mL二異丙基醚和0.5mL甲醇中，然后結(jié)晶3小時。在過濾、然后風(fēng)干后，得到170mg(S)-2-氨基-3-甲基丁酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽，為白色晶體，其特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝493。
-元素分析％C＝60.56；％H＝7.03；％N＝5.16；％Cl＝7.84。
實(shí)施例16E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮
該方法按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有2mL哌啶和1mL乙酸的100mL乙醇中的2.1g 1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙酮(其可根據(jù)J.Org.Chem.1981，46(14)，2969-71制備)和3.18g 1-甲基吲哚-5-甲醛(其可根據(jù)Terent′ew等人，J.Gen.Chem USSR(1962)，32，1311制備)開始，回流96小時。通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(80/20(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從異丙醇中重結(jié)晶后，得到1.05g純的E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，為淺黃色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝129℃。
-元素分析％C＝72.10；％H＝5.28；％N＝4.06。
實(shí)施例17E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮 步驟1將5g 5-吲哚甲醛溶于氬氣氛下的250mL三頸燒瓶中的90mL DMF和18mL DMSO中，然后將該混合物冷卻至0℃。之后，分批加入2.06g在油中的60％氫化鈉，然后繼續(xù)攪拌，同時使該混合物恢復(fù)至室溫，直到氣體選出停止。然后滴加8.6g(2-三甲基甲硅烷基乙基)氧基甲基氯，之后將該混合物在室溫下攪拌20小時。然后將反應(yīng)介質(zhì)傾入300mL水和100g碎冰的混合物中，之后用150mL乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮至干。將所得的棕色油通過硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純，其中使用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(70/30(體積))洗脫，得到9g 1-(2-三甲基甲硅烷基乙基)氧基甲基吲哚-5-甲醛，為橙色油，該泡沫無需進(jìn)一步改變用于后面的步驟中。
步驟2該方法按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有2mL哌啶和1mL乙酸的100mL乙醇中的2.1g 1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙酮(其可根據(jù)J.Org.Chem.1981，46(14)，2969-71制備)和2.76g 1-(2-三甲基甲硅烷基乙基)氧基甲基吲哚-5-甲醛開始，回流96小時。通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(70/30(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從二異丙基醚中結(jié)晶后，得到2g純的E-2-甲基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙基)氧基甲基-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，為白色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝90℃。
步驟3將2g E-2-甲基-3-[1-(2-三甲基甲硅烷基乙基)氧基甲基-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮溶解于42mLTHF中，之后加入4.3mL四-N-丁基氟化銨在THF中的1M溶液，并將該混合物回流20小時。減壓濃縮后，將反應(yīng)介質(zhì)溶于75mL乙酸乙酯和75mL水中。在沉降各相之后分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮至干。將所得紅色油通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(70/30(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從異丙醇中重結(jié)晶后，得到420mg純的E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，為米色固體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝140℃。
實(shí)施例18E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮
將336mg實(shí)施例17中獲得的E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮溶于氬氣氛下的250mL三頸燒瓶中的10.5mL吡啶中，然后將該溶液冷卻至0℃，并加入90mg在油中的60％氫化鈉。在室溫下攪拌1小時后，再將該混合物冷卻至0℃并滴加144mg(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽。然后將該混合物在60℃下保持5小時。減壓下濃縮后，將反應(yīng)介質(zhì)溶解于50mL乙酸乙酯中，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮至干。將所得的黃棕色泡沫通過使用甲醇和二氯甲烷混合物(2/98(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純、然后從二異丙基醚中結(jié)晶后，得到400mg純的E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮，為米色固體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝118℃。
實(shí)施例19E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 步驟1該方法按實(shí)施例1的步驟1進(jìn)行，但從含有2mL哌啶和1mL乙酸的100mL乙醇中的2.24g 1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙酮和2.76g 1-叔丁基氧基羰基吲哚-5-甲醛(其可根據(jù)J.Org.Chem.2002，67(17)，6256-59制備)開始，回流48小時。通過使用環(huán)己烷和乙酸乙酯混合物(70/30(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純后，得到2.2g純的E-2-甲基-3-[1-(1-叔丁基氧基羰基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為淺黃色油，該油無需進(jìn)一步改變用于后面的步驟中。
步驟2將0.7g E-2-甲基-3-[1-(1-叔丁基氧基羰基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮溶解于15mL THF中。然后順序加入1.5mL甲醇和0.25g甲醇鈉，并將該混合物在室溫下攪拌18小時。在減壓下濃縮后，將該反應(yīng)介質(zhì)溶解于75mL乙酸乙酯和35mL水中。在沉降各相之后分離有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。通過使用二氯甲烷和二異丙基醚混合物(50/50(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純后，得到505mg純的E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為橙色油，其特性如下-質(zhì)譜(EI)m/z＝351。
-元素分析％C＝71.26；％H＝6.54；％N＝3.72。
實(shí)施例20E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽 該方法按實(shí)施例18進(jìn)行，但從實(shí)施例19中獲得的350mg 2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮、90mg在油中的60％氫化鈉和10mL吡啶中的143mg(2-氯乙基)二甲基胺鹽酸鹽開始。通過使用乙醇和二氯甲烷混合物(5/95(體積))洗脫的硅膠(70-230目)閃蒸色譜提純后，得到150mg純的E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為黃色油。將該油重新溶解于2.5mL乙醚中，之后加入0.4mL鹽酸在乙醚中的1M溶液，并將該混合物結(jié)晶20小時。過濾后，用乙醚洗滌并在五氧化二磷存在下減壓干燥，得到120mgE-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽，為粉米色晶體，其特性如下
-熔點(diǎn)(Kofler)＝127℃。
-元素分析％C＝65.17；％H＝7.09；％N＝5.68；％Cl＝7.88。
實(shí)施例21E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮 向?qū)嵤├?9中獲得的176mg E-2-甲基-3-(1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-丙烯酮在3mL乙醇中的溶液中，順序加入2.5mL 37％的甲醛水溶液和0.55mL 1N的氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌20小時后，向所得懸液中加入25mL水，并將該混合物用15mL乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮。在從乙酸乙酯中重結(jié)晶提純后，得到35mg純的E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮，為米色晶體，其特性如下-熔點(diǎn)(Kofler)＝185℃。
-元素分析％C＝69.13；％H＝6.14；％N＝3.36。
生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果
nd未測np不相關(guān)
權(quán)利要求
1.一種對應(yīng)于下式(I)的產(chǎn)物 其中a)Y選自鹵素、C1-C7直鏈烷基、C1-C7支鏈烷基、取代的C1-C7直鏈烷基、取代的C1-C7支鏈烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、NH2、NH(R4)、N(R4)2、芳烷基、取代的芳烷基、COOH、COO(R4)、CONH2、CONH(R4)、CON(R4)2、CN，其中R4代表任選取代的C1-C7烷基或環(huán)烷基，且當(dāng)存在兩個基團(tuán)R4時，它們可連接在一起形成環(huán)；b)Ar2選自 其中1)當(dāng)Ar2是 時，則基團(tuán)R1和R2之一選自NH2、NH2·HZ、NHC(O)-氨基酸、NH-(GP)、N＝(GP)，其中氨基酸優(yōu)選是絲氨酸，其中GP是允許官能團(tuán)發(fā)生變化的可代謝取代基NH-(GP)→NH2或N＝(GP)→NH2且其中HZ是有機(jī)或無機(jī)酸；且其它基團(tuán)R1或R2選自CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、SCH3、NH(R5)、N(R5)2、N(R5)(GP)、N(R5)C(O)-氨基酸，其中R5代表C1-C2烷基，且當(dāng)存在兩個基團(tuán)R5時，它們可連接在一起形成環(huán)；2)當(dāng)Ar2是 時，則A是稠合至苯環(huán)B上的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)A是芳族或非芳族的，包含1或2個雜原子，至少其中之一為直接與B連接的氮原子且具有側(cè)鏈R8，其中R8選自H、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-O(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-NH(R7)、(C1-C3)烷基-N(R7)2、 其中R9選自H、(C1-C3)烷基，其中各個R7獨(dú)立地代表(C1-C3)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基，或者作為備選，當(dāng)存在兩個基團(tuán)R7時，它們連接在一起形成5元雜環(huán)；c)X選自O(shè)、NOH、NO(R3)，其中R3選自H、C1-C7直鏈烷基、C1-C7支鏈烷基、環(huán)烷基、C1-C7直鏈鹵代烷基、C1-C7支鏈鹵代烷基、取代的環(huán)烷基、鹵代環(huán)烷基、芳烷基、取代的芳烷基；且d)Ar選自2，5-二甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，3，4，5-四甲氧基苯基、3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基、3-甲氧基-4，5-亞乙二氧基、2-甲氧基-4，5-亞甲二氧基、2-甲氧基-4，5-亞乙二氧基、2-甲氧基-3，4-亞甲二氧基和2-甲氧基-3，4-亞乙二氧基。
2.如權(quán)利要求1所要求的產(chǎn)物，其特征在于X是氧。
3.如權(quán)利要求1或2所要求的產(chǎn)物，其特征在于Ar是3，4，5-三甲氧基苯基或3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所要求的產(chǎn)物，其特征在于Y選自Cl、Br、CH3和CH2CH3。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物，其特征在于Ar2是
6.如權(quán)利要求5所要求的產(chǎn)物，其特征在于R1和R2選自分別如下的基團(tuán)組合(R1，R2)(NH2，OCH3)、(NH2，OC2H5)、(NH2，N(R5)2)、(N(R5)2，OCH3)、(N(R5)2，OC2H5)、(N(R5)2，NH2)、(OCH3，NH2)、(OC2H5，NH2)。
7.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物，其特征在于Ar2是
8.如權(quán)利要求7所要求的產(chǎn)物，其特征在于Ar2選自
9.如權(quán)利要求8所要求的產(chǎn)物，其特征在于R8選自甲基、羥基甲基和2-二甲基氨基乙基。
10.如權(quán)利要求1所要求的產(chǎn)物，其選自E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(2，5-二甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽；E-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2-溴-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-2，3-二氫-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮肟；E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮鹽酸鹽；E-2-甲基-3-(1-羥基甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-(1-甲基-1-H-吲哚-5-基)-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮；E-2-甲基-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1-H-吲哚-5-基]-1-(3-甲氧基-4，5-亞甲二氧基苯基)丙烯酮；(S)-2，6-二氨基己酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺二鹽酸鹽；3-(3-[N-ω-硝基-L-精氨酰氨基]-4-甲氧基苯基)-2-甲基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯酮；氨基乙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽；(S)-2-氨基-3-羥基丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽；1-甲基吡咯烷-2-甲酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽。
11.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物，其特征在于基團(tuán)R1和R2之一是NHC(O)-氨基酸，并且該氨基酸選自天然氨基酸和非天然氨基酸。
12.如權(quán)利要求11所要求的產(chǎn)物，其特征在于氨基酸選自甘氨酸、賴氨酸、N-甲基脯氨酸、絲氨酸和N-ω-硝基精氨酸，并且該氨基酸是對映體純的或是外消旋形式或富含一種對映體。
13.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物，其特征在于它是游離或成鹽形式。
14.如權(quán)利要求13所要求的產(chǎn)物，其特征在于它是成鹽形式。
15.如權(quán)利要求14所要求的產(chǎn)物，其特征在于成鹽形式為鹽酸鹽。
16.如權(quán)利要求12所要求的產(chǎn)物，其特征在于它是(S)-2-氨基-3-羥基-丙酸{2-甲氧基-5-[2-甲基-3-氧代-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙烯基]苯基}酰胺鹽酸鹽。
17.藥物組合物，包含如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物以及可藥用賦形劑。
18.如權(quán)利要求17所要求的藥物組合物，其特征在于它包含如權(quán)利要求15所要求的產(chǎn)物。
19.如權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物作為微管蛋白聚合抑制劑的用途。
20.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物用于促進(jìn)形成供給腫瘤血管的血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞脫落的用途。
21.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物用于促進(jìn)腫瘤壞死的用途。
22.如權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所要求的產(chǎn)物在制備可用于治療病理狀況的藥物產(chǎn)品中的用途。
23.如權(quán)利要求22所要求的用途，其中的病理狀況為癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，3－二芳基丙－2－烯－1－酮及衍生物、含有它們的組合物及其用途。本發(fā)明尤其涉及新的取代的1，3－二芳基丙－2－烯－1－酮，其具有尤其用于腫瘤學(xué)的治療活性。
文檔編號C07C237/04GK1612856SQ02826860
公開日2005年5月4日 申請日期2002年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月5日
發(fā)明者P·馬耶, C·孔博, M-C·比斯里, M-P·謝里耶, T·考爾菲勒, G·蒂拉博斯奇 申請人:安萬特醫(yī)藥股份有限公司