專利名稱：D-高-(16-烯)-11β-芳基-4-雌烯，其制備方法及其作藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ
所示，其中X代表氧原子、肟基
N-OH或兩個(gè)氫原子，R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，R2代表一個(gè)羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酸基，R3代表一個(gè)氫原子、-(CH2)nCH2Z基團(tuán)(n為0、1、2、3、4或5，Z為一個(gè)氫原子、氰基或R5＝H的-OR5基團(tuán)、C1-C10烷基或者C1-C10酰基)、-(CH2)mC≡C-Y基團(tuán)(其中M為0、1或2，Y為一個(gè)氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一個(gè)C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(其中P為0或1，K為0、1或2，R6為一個(gè)氫原子、羥基、C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基)，或者R2與R3共同代表下列各式所示的基團(tuán)
式中X＝1或2，R4代表一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子，代表一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基，代表一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?；驘N氧基烴基，代表一個(gè)氨基
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)，或者代表一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者代表i＝0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨基乙基)，或者代表式Ⅰα
所示的雜芳基，其中A為一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10為一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、?；驘N氧基烴基，代表一個(gè)氨基
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)或一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者i＝0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或者代表一個(gè)由式Ⅰβ
所示的雜芳基，式中A為一個(gè)氮原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10的含義上面已予說(shuō)明)，或者代表一個(gè)由式Ⅰγ
所示的苯基，式中R10的含義上面已予說(shuō)明，R11代表一個(gè)氟原子、氯原子或溴原子，此時(shí)，R12和R13則共同為一個(gè)附加鍵，或者R11代表一個(gè)直鏈或支鏈的C1-C4烷基或一個(gè)氫原子，此時(shí)，R12和R13各為一個(gè)氫原子，或者二者共同為一個(gè)附加鍵，的化合物及其藥理學(xué)上相容的酸加合鹽、其制備方法、含這類化合物的藥劑、這類化合物在制備藥物中的應(yīng)用，以及為此所需的新穎中間產(chǎn)物。
本發(fā)明尤其涉及其中X代表一個(gè)氧原子的那些化合物。
在式Ⅰ的R2、R3、R5及Y中所含的烷氧基、酰氧基、烷基、?；傲u烷基，應(yīng)當(dāng)各含1至10個(gè)碳原子，而Y中的烷氧烷基或酰氧烷基則應(yīng)當(dāng)含有2至10個(gè)碳原子。在此，優(yōu)先擇用的烷氧基可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基及異丙氧基，至于酰(氧)基，則甲酰(氧)基、乙酰(氧)基及丙酰(氧)基特別重要。
至于烷基，首先可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基及叔丁基，而羥烷基則以在任意位次上取代有羥基的上述相應(yīng)基團(tuán)為佳。
就n而言，尤其考慮取0、1、2及3;當(dāng)Z＝CN時(shí)，則氰甲基(n＝0)尤其優(yōu)先擇用。除了上面已提及的各基團(tuán)之外，Y也可優(yōu)先為氫原子、氯原子或溴原子。
至于R3中的鏈烯基，優(yōu)先為能以E構(gòu)型或Z構(gòu)型存在的丙烯基和丁烯基，也就是說(shuō)，當(dāng)R3代表-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6時(shí)，則K應(yīng)當(dāng)優(yōu)先為0或1，同時(shí)P＝0。
在就R6所提及的烷氧基或酰氧基(它們可為直鏈，也可為支鏈)之中，尤其優(yōu)先擇用甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或甲酰氧基、乙酰氧基以及丙酰氧基。
至于可代表R4的C1-C8烷基和烷氧烷基，首先為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基，或者具有上述烷基的烷氧甲基或1-或2-烷氧乙基;代表R4的C1-C8?；?，尤其可采用乙酰基、丙?；爱惗□；?br> 如果R4代表氨基
則R7和R8各優(yōu)先為甲基，但乙基也具特別的重要性，此時(shí)，這兩個(gè)連在氮原子上的基團(tuán)，抑或各為一個(gè)乙基，抑或一者為一個(gè)甲基，而另一者為一個(gè)乙基。取代基R9要特別著重指出的是甲基、乙基或2-(二甲基氨基)乙基。
按式Ⅰα可用的雜芳基，優(yōu)先為R10代表氰基、甲氧基或二甲氨基的3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基。
按本發(fā)明，式Ⅰβ的雜芳基尤其可考慮3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-噠嗪基或吡嗪基。
式Ⅰγ中的苯基，尤以氰基、甲氧基或二甲氨基為取代基R10，其中又以這些取代基在苯基環(huán)的對(duì)位上為佳。
下面列舉的各化合物是本發(fā)明特別優(yōu)先擇用的化合物17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17aβ-羥基-17aα-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧-17a-高-4，16-二烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-4′，5′-二氫螺[17a-高雌-4-烯-17aβ，2′(3H)-呋喃]-3-酮(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮4′-[17-氯-17aβ-羥基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]4-腈(Z)-11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-3-氧-17a-高雌-4，16-二烯-17aα-乙腈11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮本發(fā)明化合物的制備，按下列反應(yīng)圖解進(jìn)行
或其它的氧縮酮按照本發(fā)明，先將化合物A(Recl.Trav.Chim.Bays-Pas 107，331，(1988)轉(zhuǎn)化成式B所示的一種化合物，式B中L代表一個(gè)全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)。
使化合物B在催化量的一種過(guò)渡金屬催化劑存在下，與通式Z
所示的一種化合物進(jìn)行反應(yīng)，生成通式C所示的化合物。式Z中，M代表下列各基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)-B(Alkyl)2-Sn(Alkyl)3Alkyl＝C1-C4烷基-B(OH)2-ZnHal-MgHal Hal＝Cl、Br、I而且R4′代表R4是提及的一種基團(tuán)。式C中，R1的含義同式Ⅰ中對(duì)R1和式Z中對(duì)R4′所提及的含義。必要時(shí)，若式Ⅰ中的R4應(yīng)與式C中的R4′含義不同，則使通式C所示且式中R4′代表一個(gè)溴原子或在將代表R4′的甲氧基轉(zhuǎn)化成一個(gè)全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)后的化合物與通式Ⅵ
所示，其中R4為式Ⅰ中最終所需的R4基團(tuán)而M的含義如式Z中所述者的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
化合物B中的L優(yōu)先為三氟甲基磺酰氧基。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，將鈀十二苯基膦(見下述文獻(xiàn))用作使通式Z所示芳基化合物同含離去基團(tuán)L的化合物進(jìn)行偶合的過(guò)渡金屬催化劑。但使用鎳十二苯基膦或類似的過(guò)渡金屬催化劑也能獲得同樣好的結(jié)果。
當(dāng)通式Z所示、其中R4′已與R4相同的待偶合芳基化合物不能制得，或者不適于進(jìn)得偶合時(shí)，就必須選擇能將最終所需的取代基R4通過(guò)溴取代基或甲氧基取代基R4′在化合物C中進(jìn)行官能作用而引入的變體。通式Z所示那類化合物同載帶離去基團(tuán)的化合物之間進(jìn)行的過(guò)渡金屬催化芳基偶合反應(yīng)，舉例來(lái)說(shuō)，已記載于以-Sn(Alkyl)3取代的芳族化合物J.E.McMurry及S.Mohanraj，Tetrahydron Letters，24，No.27.第2723-2726頁(yè)，1983年;X.Lu及J.Zhu，Communications，第726-727頁(yè)，1987年;Q.-Y.Chen及Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，第1171-1174頁(yè)，1986年;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera及G.Or-tar，Tetrahedron Letters 27，No.33，第3931-3934頁(yè)，1986年;A.M.Echavarren及J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，第5478-5486頁(yè)及J.Am.Chem.Soc.1988年，110，第1557頁(yè);以-B(OH)2及-B(OAlkyl)2取代的芳族化合物Y.Hoshino，N.Miyaura及A.Suzuki，Bull.Chem.Soc.Jpn.61，第3008頁(yè)(1988年);H.Matsubasa，K.Seto，T.Tahara及S.Takahashi，Bull.Chem.Soc.Jpn，62，第3896頁(yè)(1989年);以-ZnCl取代的芳族化合物R.McCague，Tet.Lett，28，第701頁(yè)(1987年);A.Arcadi，A.Burini，S.Cacchi，M.Delmastro，F(xiàn).Marinelli，B.Pietroni，Syn.Les.，1，1990，第47頁(yè)。
適于在制備10β-H-甾族化合物時(shí)作原始產(chǎn)物用的通式D所示化合物，可方便地制得。制備時(shí)，式C所示、其中R4和R1具上述各式中所述含義的化合物，不需破壞芳系和5，6-雙鍵而還原成通式D所示、其中R4和R1具已述含義的化合物。
在化合物C還原時(shí)，生成11β-芳基化合物D(立體選擇性還原)。
為使化合物C中的9(11)-雙鍵進(jìn)行還原，按照本發(fā)明可采用不同的方法按本發(fā)明，還原反應(yīng)優(yōu)先在電子溶劑化溶劑或含增溶劑的溶劑中，用電正性金屬來(lái)進(jìn)行。電子溶劑化溶劑可首先考慮用氨。
對(duì)于該還原反應(yīng)來(lái)說(shuō)，用等摩爾量的還原劑即已足夠。但也可以用大大過(guò)量的還原劑，而不破壞芳系及/或5，6-雙鍵。所有適用于Birch還原反應(yīng)的金屬，都可作電正性金屬用。按本發(fā)明，優(yōu)先擇用鋰、鉀、鈉及鈣，其中尤其優(yōu)先擇用鋰。
用弱酸(醋酸、草酸)有選擇地分解17位上的酮保護(hù)基團(tuán)，得到化合物E。
使式E所示的化合物，例如在六氯丙酮或硝基三氟苯乙酮存在下，用有機(jī)過(guò)酸加以環(huán)氧化，或者用過(guò)氧化氫加以環(huán)氧化。接下來(lái)的反應(yīng)，抑或在環(huán)氧化物存在下進(jìn)行，抑或通過(guò)使用配位氫化物條件下的還原性開鏈來(lái)進(jìn)行，生成R14＝OH和R15＝H的F類化合物。爾后，可通過(guò)17-酮F的烯醇化合物，例如三烷基亞甲硅基醇醚(Trialkylsilylenol ether)，與其中X＝Y(jié)＝Cl，X＝Y(jié)＝Br，X＝F、Y＝Cl、X＝Cl、Y＝甲基或X＝Cl、Y＝H的CXY類碳烯(卡賓)化物所進(jìn)行的反應(yīng)，或者通過(guò)Simmons Smith反應(yīng)及隨后的3-環(huán)加合物開鍵，可制得通式G所示、其中R11＝F、Cl、Br、甲基或氫的化合物。相應(yīng)的各碳烯化物CXY，舉例來(lái)說(shuō)，可以CH3CH2XY、CHX2Y或CH2XY為原料，用堿如叔丁醇鉀加以處理，或者以三氯醋酸或三溴醋酸的鈉鹽為原料，經(jīng)在適宜的溶劑如二甲氧基乙烷/四氯乙烯中加熱，或者以三氯醋酸酯或三溴醋酸酯為原料，譬如通過(guò)與甲醇鈉進(jìn)行的反應(yīng)，來(lái)制取。必要時(shí)，通過(guò)將化合物G氫化或使之與氫化的三烷基錫反應(yīng)，也可制得其中R11在此代表甲基或氫的H類化合物。也可將17-氯化合物在事后通過(guò)與氫化鋁鋰的反應(yīng)或Birch反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的17-未取代的化合物。
此外，作為選擇，擴(kuò)環(huán)作用也可以F類化合物為原料，經(jīng)Tiffenau-Demjenov重排來(lái)實(shí)現(xiàn)，而且在此情況下，直接得到H。
通式G和H所示的化合物，現(xiàn)在可以轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ所示的化合物。
為此，先引入17a-碳原子上所需的取代基R2和R3。此種基團(tuán)引入，是用相似于文獻(xiàn)中已知的方法(例如，J.Fried，J.A.Edwards，“Organic Reactions in Steroid Chemistry”，Van Nostrand Reinhold Company，1972年第1及2卷;“Terpenoids and Steroids”，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，第1-2卷)，在C-17a-酮上通過(guò)親核加成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
引入取代基-C≡C-Y(其中Y的含義同上所述)作為R3，這是借助通式MC≡C-Y′(其中Y′為一個(gè)炔烴保護(hù)基團(tuán)，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)所示的金屬配位化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的。
金屬有機(jī)化合物也可當(dāng)場(chǎng)生成，并與17-酮進(jìn)行反應(yīng)。這樣，人們可以在適宜的溶劑中，使乙炔和堿金屬，尤其是鉀、鈉或鋰，在醇或氨存在下，譬如對(duì)17-酮產(chǎn)生影響。堿金屬也可諸如甲基鋰或丁基鋰的形式起作用。溶劑尤以二烷基醚、四氫呋喃、二噁烷、苯及甲苯為宜。
17a-位上3-羥基丙炔、-丙烯的引入，通過(guò)17a-酮與炔丙醇(3-羥基丙炔)的二價(jià)陰離子，例如當(dāng)場(chǎng)產(chǎn)生的炔丙醇二鉀鹽發(fā)生反應(yīng)，生成17aα-(3-羥基丙-1-炔基)-17β-羥基衍生物而實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)與3-羥基丙炔的金屬配位衍生物，例如與1-鋰-3-(四氫吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔-1-化物發(fā)生反應(yīng)，生成17a-[3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1-炔基]-17aβ-羥基衍生物而實(shí)現(xiàn)。后一種衍生物接著可氫化成17a-(3-羥基丙基-或羥基丙烯基)-17aβ-羥基化合物。這可以舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)在室溫和常壓下，在溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃(THF)或乙酸乙酯中，添加貴金屬催化劑如鉑或鈀進(jìn)行氫化而達(dá)到預(yù)定目的。
羥基鏈炔基、羥基鏈烯基和羥基鏈烷基這些同系基團(tuán)的引入，用炔丙醇的同系物，以相應(yīng)的方法來(lái)進(jìn)行。
具有羥丙烯基中Z-構(gòu)型雙鍵的化合物，經(jīng)用去活性化的貴金屬催化劑，使炔三鍵氫化而形成(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company，1972年，第134頁(yè);及H.O.HouseModern Synthetic Reactions，1972年，第19頁(yè))。不活性化的貴金屬催化劑，舉例來(lái)說(shuō)，可采用有胺存在的10%披鈀硫酸鋇或添加有乙酸鉛(Ⅱ)的5%披鈀碳酸鈣。氫化作用在吸收了1當(dāng)量氫后，予以中止。
具有羥基丙烯基中E-構(gòu)型雙鍵的化合物，經(jīng)用本身已知的方法，使炔三鍵發(fā)生還原反應(yīng)而形成。文獻(xiàn)中記載了一系列將鏈炔烴轉(zhuǎn)變成反式結(jié)構(gòu)烯烴的方法，例如在液氨中使之與鈉還原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)，216)，在液氨中使之與氨基鈉反應(yīng)(J.Chem.Soc.，1955，3558)，在低分子胺中使之與鋰反應(yīng)(J.A.Chem.Soc.77(1955)，3378)，使之與硼烷反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.，93(1971)，3395及94(1972)，6560)，使之與氫化二異丁基鋁和甲基鋰反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)，以及特別是使之與氫鋁鋰/醇化物反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.89(1967)，4245)。另一種可行的方法是，在弱酸性介質(zhì)中，在有水或二甲基甲酰胺存在下，用硫酸鉻(Ⅱ)使三鍵還原(J.Am.Chem.Soc.86(1964)，4358)以及一般在改變氧化步驟的條件下，借助過(guò)渡金屬化合物的作用進(jìn)行還原。
羥基亞烷基也可以通過(guò)加成一種相應(yīng)的金屬配位羥基鏈烯基化合物，例如1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40，2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)直接引入。用此方法同樣可引入同系物。
17a-位上3-羥基丙烷的引入，同樣可以直接通過(guò)17a-酮與3-鹵-丙醇的金屬化衍生物(其中羥基在金屬化步驟中以醇化物形式存在(Tetrahedron Letters 1978，3013)或以被保護(hù)的官能團(tuán)形式存在(J.Org.Chem.37，1947)的反應(yīng)，生成17-(3-羥基丙基)-17β-羥基化合物或生成端部羥基被保護(hù)的化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。保護(hù)基團(tuán)，舉例來(lái)說(shuō)，可考慮用乙氧乙基、四氫吡喃基及甲氧甲基。
如果要求式Ⅰ所示的最終產(chǎn)物中R2/R3的含義為
則將17a-(3-羥基丙基)-或17a-(4-羥基丁基)-化合物以本身已知的方法，例如用Jones′試劑、二氧化錳、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻鹽吡啶鎓、鉻酸-吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土(Compt.rend.267900)加以氧化。
式Ⅰ所示、其中R2/R3含義為
的化合物，通過(guò)相應(yīng)17a-(3-羥基丙-1(Z)-烯基-或17a-(4-羥基丁-1(Z)-烯基-17aβ-羥基-加合物的閉環(huán)反應(yīng)來(lái)制備。不飽和的5-或6-環(huán)-螺醚在接觸鈀/活性炭時(shí)進(jìn)行的氫化，生成飽和的螺醚。
17a-氰甲基側(cè)鏈的合成，以17a-酮為原料用本身已知的方法來(lái)進(jìn)行，例如按照Z(yǔ).Chem.18(1978)259-260中所述，經(jīng)17a-螺環(huán)氧化物并用HCN分解螺環(huán)氧化物。
17a-羥基乙酰基側(cè)鏈也以本身已知的方法來(lái)引入，例如分別按J.Org.Chem.47(1982)，2993-2995頁(yè);Chem.Ber.113(1984)，1184及US4，600，538專利說(shuō)明書中所記述的方法。
自由羥基可以本身已知的方法來(lái)烷基化或酰基化。
接下來(lái)的反應(yīng)步驟是在11β-苯基環(huán)的對(duì)位上合成取代基R4或R4′。如果在化合物B與芳基化合物Z偶聯(lián)成化合物C時(shí)，不直接引入R4，就需要用這種預(yù)先進(jìn)行的方法。原則上，此反應(yīng)步驟可以在整個(gè)工藝流程的任何階段進(jìn)行。即使在脫除保護(hù)基團(tuán)之后，也可進(jìn)行。此種合成的原料，采用其中R4＝OH的化合物。該化合物用相應(yīng)的甲氧基化合物通過(guò)醚解，例如在某種溶劑如二甲基甲酰胺中，用乙硫醇鈉進(jìn)行醚解而制得。
使羥基化合物在某種堿如吡啶或4-(二甲氨基)-吡啶存在下，與全氟-(C1-C4)烷基磺酸酐或酰鹵反應(yīng)，就可制得相應(yīng)的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)苯基]-化合物(P.J.Stang，M.Hanack及L.R.Subramanian，Synthesis 85，(1982))。全氟烷基磺酸鹽的形成，當(dāng)然也可以較前的某一階段進(jìn)行。在接著使11β-芳基化合物與R4′′-Sn(Alkyl)3或R4′′-BL2偶聯(lián)時(shí)，抑或在用過(guò)渡金屬(優(yōu)先用Pd0)催化的反應(yīng)中，在基本上幾乎同時(shí)取代的條件下，用所需的取代基或其先體基團(tuán)來(lái)置換，全氟烷基磺酸鹽離去基團(tuán)(用錫化合物進(jìn)行的芳基偶聯(lián)J.E.McMurry及S.Mohanraj，Tetrahedron Letters，24，No.27，第2723-2726頁(yè)，1983年，X.Lu及J.Zhu，Communications，第726-727頁(yè)，1987年;Q-Y.Chen及Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，第1171-1174頁(yè)，1986年;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera及G.Ortar，Tetrahedron Letters，27，No.33，第3931-3934頁(yè)，1986年;A.M.Echavarren及J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，第5478-5486頁(yè);用硼化合物Synthesis 936(1984)，Chem.Pharm.Bull.33，4755-4763(1985);J.Org.Chem.49，5237-5243(1984);Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008-3010B(1988))，抑或用全氟烷基磺酸鹽化合物作為中間體并經(jīng)過(guò)渡金屬催化來(lái)制備相應(yīng)的三有機(jī)基甲錫烷基化合物，尤其是三正烷基甲錫烷基化合物[J.K.Stille，Angew.Chem.98(1986)，第504-519頁(yè)]。接著，在釜反應(yīng)中，使之與一種鹵素取代的，主要是溴取代和碘取代的，必要時(shí)還可以載帶其它取代基的碳環(huán)或雜環(huán)芳族化合物反應(yīng)[Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，第564-565頁(yè)，1986年;T.J.Bailey，Tetrahedron Letters，27，No.37，第4407-4410頁(yè)，1986年];11β-苯基中于是就有了所需的取代基或所需取代基的先體基團(tuán)。同其中三氟甲烷磺酸鹽基存在于11β-苯基環(huán)4-位上的甾族化合物所進(jìn)行的為數(shù)眾多的這種反應(yīng)，在EP-A-0283428中已有記述。自由羥基可用本身已知的方法來(lái)烷基化或?；?。二烷基胺可用適宜的氧化劑(例如過(guò)氧化氫或過(guò)酸)來(lái)轉(zhuǎn)化成所需的N-氧化物[例如參見Kontakte(Darmstadt)1986，3，第12頁(yè)]。
在11β-苯基環(huán)上有一個(gè)二烷基胺取代基的各化合物，可以通過(guò)與溴化氰在非質(zhì)子傳遞溶劑如二惡烷、苯或甲苯中，在升溫下(按Braun氏胺分解)相似于例如Org.Reactions 7，198(1953)，K.W.Bentley，Techniques of Organic Chemistry 11，773(1963)及Houben-Weyl，5/4，151(1960)中所說(shuō)明的規(guī)程進(jìn)行反應(yīng)，以良好的收率轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的(N-氰基-N-烷基氨基芳基)衍生物。
的最終所需含義而定，將之以本身已知的方法還原成相應(yīng)的二烷基胺化合物(例如在甲苯中用氫化二異丁基鋁生成N-甲酰基-N-烷基氨基苯基中間產(chǎn)物，并接著用氫化鋁鋰)或-N-H-N-烷基化合物(例如用氫化鋁鋰或在液氨中用鋰)。接著，在需要時(shí)，使后者按文獻(xiàn)中已知的方法進(jìn)行?；⒃诒匾獣r(shí)，接著用已知的方法，例如用氫化鋁鋰還原成新的二烷基胺衍生物(參見DE 3623038)。
必要時(shí)，也可以先合成取代基R4，接著再引入取代基R2和R3，這要根據(jù)這兩步反應(yīng)的工藝條件是否對(duì)起先引入或合成的取代基有不利影響而定。
仍然存在的保護(hù)基團(tuán)，按常用的方法予以脫除。
所得X為氧原子的通式Ⅰ所示化合物，在需要時(shí)可通過(guò)在-20及-40℃之間的溫度下，在有叔胺存在下，與鹽酸胲的反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成肟(X為肟基
N～OH的式Ⅰ所示化合物，其中羥基可為順式或反式)。適用的叔堿，舉例來(lái)說(shuō)，有三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]酮-5烯(DBN)及1.8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，其中以吡啶為佳。
脫除3-氧代基以生成通式Ⅰ所示且其中X為2個(gè)氫原子的最終產(chǎn)品，這可譬如按DE-A-2805490中說(shuō)明的規(guī)程，通過(guò)硫縮酮的還原分解來(lái)進(jìn)行。
通式Ⅰ所示的新化合物及其與藥理上相容酸的加成鹽，是很有價(jià)值的藥物。這是因?yàn)?，它們?duì)促孕素受體有著強(qiáng)烈的親合性，并具有出乎意料強(qiáng)烈的抗促孕素及抗糖皮質(zhì)激素、抗礦質(zhì)皮質(zhì)素與抗雄激素諸性能。這些重要的生物學(xué)效能可用于醫(yī)藥目的。
這種具有顯著抗促孕素活性的生物活性物質(zhì)，適合用來(lái)引起流產(chǎn)，因?yàn)樗鼈兣懦饩S持妊娠所需孕酮的受體。因此，它們?cè)诳刂平绘藕笫芴ツ芰Ψ矫娴膽?yīng)用，使它們具有一定價(jià)值，并令人感興趣。
此外，這些新化合物還能用來(lái)治療子宮內(nèi)膜異位。它們也能用來(lái)對(duì)抗激素?zé)o規(guī)則性、誘發(fā)月經(jīng)和引產(chǎn)。除此之外，它可以用來(lái)治療激素依賴性癌癥。
通式Ⅰ所示本發(fā)明化合物及其與藥理相容性酸的加成鹽，還具有抗糖皮質(zhì)激素的活性，從而還能用作治療皮質(zhì)激素所誘導(dǎo)失調(diào)(青光眼)及防治因長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素治療所致副作用(壓擠綜合癥)的藥物。因此，它們也使防治因糖皮質(zhì)激素分泌過(guò)多所致紊亂，主要如肥胖病、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病及失眼癥成為可能。
通式Ⅰ所示具有抗雄激素活性的本發(fā)明化合物及其與藥理相容性酸的加成鹽，可以在治療肥大癥和前列腺癌時(shí)使用。此外，它們還使特效治療婦女產(chǎn)生雄性征現(xiàn)象成為可能對(duì)治療多毛癥病理性長(zhǎng)毛發(fā)、生男性征脫發(fā)及痤瘡皮脂腺功能亢進(jìn)，均有良好作用。
因此，本發(fā)明還涉及以通式Ⅰ所示化合物及其藥理相容酸加成鹽為基料的藥物，必要時(shí)還含常用輔助劑及載體物質(zhì)。
本發(fā)明化合物及其藥理相容酸加成鹽可按本身已知的蓋倫制藥學(xué)方法加工成腸內(nèi)、經(jīng)皮、不經(jīng)胃腸或局部給藥的不同制劑。它們可以加工成片劑、糖衣丸劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、植入劑、可注射的清毒水性或油性溶液劑、懸液劑或乳劑、軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑。
此外，本發(fā)明的一種或多種生物活性物質(zhì)，還可以同蓋倫制藥學(xué)上常用的輔助劑，例如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如Tweens
或Myrj
、硬脂酸鎂、水性及非水性載體、鏈烷烴衍生物、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑及矯味劑(例如香精油)混合。
因此，本發(fā)明還涉及至少含有一種本發(fā)明化合物或一種該化合物與藥理相容酸的加成鹽作生物活性物質(zhì)的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明產(chǎn)物與酸的加成鹽，尤其要提及的是鹽酸鹽和甲基磺酸鹽。每劑量單位約含1-100mg(多種)生物活性物質(zhì)。用于人體時(shí)，本發(fā)明化合物的劑量約為1-1000mg每天。
藥理試驗(yàn)對(duì)孕激素受體的強(qiáng)烈親合性，由已知的及EP-A-0190759中所述的其它孕激素受體結(jié)合試驗(yàn)得知。試驗(yàn)了下列化合物17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(A)，17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(B)，17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(C)。
被試化合物的競(jìng)爭(zhēng)因子如下(基準(zhǔn)物3H-孕酮;兔子宮組織)。
被試化合物A BC競(jìng)爭(zhēng)因子K 1.5 3.5 4.5為表明抗孕酮效應(yīng)的特征，按EP-A-0283428中所述的試驗(yàn)來(lái)測(cè)定妊娠大鼠的流產(chǎn)效果。
被試驗(yàn)的，是化合物A、B及C(見表1)。被試化合物的投藥在d5-d7p.c.p.o.;尸檢在d9p.c.。
下列各實(shí)施例用來(lái)更詳盡地闡明本發(fā)明實(shí)施例117-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(1K)的制備A)3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11-[[三氟甲基)磺?；鵠氧基]雌-5，9(11)-二烯(1A)350ml無(wú)水二氯甲烷溶入26.1g 3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮，并在保護(hù)氣氛下攙入18ml2，6-二叔丁基吡啶。該溶液冷至0℃后，緩緩滴入12.9ml三氟甲烷磺酸酐。爾后，在室溫下繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物20小時(shí)。為處理起見，將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，分離出有機(jī)相，并用二氯甲烷再萃取水相。匯集后的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。在用乙酸乙酯/已烷混合物在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物后，除得到16.4ml 2，6-二叔丁基吡啶和5.1g3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮之外，還得到27g白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物1A。20D＝+104°(CHCl3;c＝0.505)1H-NMR(CDCl3)δ＝5，58dbr(J＝5Hz，1H，H-6);3，7-4，0m(8H，Ketal);2，88dbr(J＝11Hz，1H，H-10);2，74dtr(J＝16，2.5Hz，1H，H-12);2，18-2，33m(2H，H-4);0.84s(3H，H-18).
B)3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11-(4-甲氧苯基)雌-5，9(11)-二烯(1B)在450ml無(wú)水甲苯和210ml無(wú)水乙醇所組成的混合物中，溶入27g 1A，并依次攙加3.1g鈀四苯基膦、4.5g氯化鋰、70ml 2M碳酸鈉溶液及9g(4-甲氧苯基)硼酸。爾后，在95℃下攪拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)，冷至室溫并攙加飽和氯化鈉溶液。分離出有機(jī)相，依次用5%氫氧化鈉溶液及水洗滌之，用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。剩留物在硅膠上用乙酸乙酯/已烷混合物色譜分離。得24g白色泡沫狀1B。
C)3.3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯(1C)在-70℃下冷凝1000ml氨，并加入1.80g鋰。在產(chǎn)生特征性藍(lán)色后，滴加24g溶于500ml無(wú)水四氫呋喃的1B。在繼續(xù)攪拌20分鐘后，加水分解剩余的鋰，蒸除氨，傾反應(yīng)混合物于飽和氯化銨溶液中，并以乙酸乙酯萃取水相。匯集后的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水并真空濃縮。在用乙酸乙酯/已烷混合液在硅膠上色譜分離粗產(chǎn)物后，分離得19.6g標(biāo)題所述化合物1C和1.8g3，3;17，17-雙[1，2-亞乙基二(氧基)]-11-(4-羥苯基)雌-5，9-(11)-二烯，均為白色泡沫狀物。
D)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮(1D)在130ml二氯甲烷中懸浮50g硅膠，摻加5.9ml飽和草酸溶液，并繼續(xù)攪拌15分鐘。在該懸浮液中添加19.6g 1C，并在室溫下繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物4小時(shí)。接著，用熔結(jié)玻璃漏斗抽濾，再用甲醇/二氯甲烷洗滌剩留的附聚物，并用飽和碳酸氫鈉溶液搖振萃取所得濾液。用硫酸鈉使有機(jī)相脫水，并真空濃縮之。在硅膠上用乙酸乙酯/已烷混合液色譜分離剩留物。得13.77g白色泡沫狀1D。
E)3.3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5，6α-環(huán)氧-5α-雌烷-17-酮(1E)使4.75g 1D溶于35ml二氯甲烷中。攙加3.8ml飽和碳酸氫鈉溶液，冷至0℃并添加1.23g間硝基三氟乙酰苯。接著，滴加4.66ml 30%過(guò)氧化氫。室溫下繼續(xù)攪拌4天。然后，在稍微冷卻下，小心地向該反應(yīng)溶液中攙加飽和硫代硫酸鈉溶液。用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用5%氫氧化鈉溶液洗滌，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，并用硫酸鈉脫水。將其在真空中濃縮。用柱色譜法提純粗產(chǎn)物。得3.74g 1E。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，24d(J＝10Hz，2H，Ar);6，79d(J＝10Hz，2H，Ar);3，72-4，02m(4H，Ketal);3，80s(3H，OMe);3，25ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，97d(J＝5Hz，1H，H-6);0，60s(3H，H-18)
F)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-5，17β-二醇(1F)250ml無(wú)水乙醇中溶入3.74g 1E。小心地加入6.45g硼氫化鈉并回流加熱1小時(shí)。接著，將該反應(yīng)溶液傾入水中。用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相、用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。得3.99g 1F，將其以粗產(chǎn)物形式在下一步驟中使用。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，29d(J＝10Hz，2H，Ar);6，78d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-3，97m(4H，Ketal);3，70s(3H，OMe);3，58ddbr(J＝14，7Hz，1H，H-17);3，12m(1H，H-11);0，47s(3H，H-18)G)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-17-酮(1G)在0℃下，向7.9ml吡啶溶于30ml二氯甲烷所成的溶液中，加入2.36g三氧化鉻，并繼續(xù)攪拌30分鐘。然后，滴入1.74g 1F溶于6ml二氯甲烷所成的溶液，并在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液用5%氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉脫水并真空濃縮之。粗產(chǎn)物經(jīng)在二異丙基醚中結(jié)晶而予提純。得1.21g標(biāo)題所述化合物1G。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，29d(10Hz，2H，Ar);6，78d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-4，00m(4H，Ketal);3，78s(3H，OMe);3，18m(1H，H-11);0，58s(3H，H-18)H)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(1H)
在-30℃下，由1.10ml二異丙胺和4.8ml 1.6M丁基鋰溶液(溶劑為已烷)在無(wú)水四氫呋喃中生成二異丙胺鋰。然后，在-40℃下滴入溶于10ml無(wú)水四氫呋喃的1.21g 1G，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)。接著，滴入1.04ml三甲基甲硅烷基氯。室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水并濃縮之。所得的1H直接進(jìn)一步使用。
I)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(1I)為此，將1H溶于由2.5ml乙二醇二甲醚和7.55ml四氯乙烯組成的混合液中，攙加980mg三氯乙酸鈉，并回流加熱20小時(shí)(約在8小時(shí)后再添加980mg三氯乙酸鈉)。接著，將反應(yīng)溶液傾入水中。用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，并真空濃縮之。用柱色譜法，將粗產(chǎn)物在硅膠上以已烷/乙酸乙酯提純。得800mg 1I。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝10Hz，2H，Ar);6，98dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16);6，79d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-3，98m(4H，Ketal);3，22ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，64ddd(J＝19，5.5，4.5Hz，1H，H-15β);2，38dd(J＝15，1.5Hz，1H，H-12β);2，08dd(J＝19，2.5Hz，1H，H-15α);1，95dd(J＝15，5.5，1H，H-12α);0，73s(3H，H-18)K)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17
aβ-二醇(1K)在0℃下，向130ml無(wú)水四氫呋喃中導(dǎo)入丙炔，經(jīng)時(shí)40分鐘。用氬氣沖洗反應(yīng)燒瓶，并接著在-8℃下，滴加10.3ml 1.6M丁基鋰溶液(溶劑為己烷)。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后滴加800mg 1I(溶于8.2mlTHF)。在0℃下再攪拌2小時(shí)。爾后，滴入30ml飽和氯化銨溶液。用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉脫水，并真空濃縮。得781mg 1K。該粗產(chǎn)物不需提純即用于下一步驟。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝10Hz，2H，Ar);6，78d(J＝10Hz，2H，Ar);5，79dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，86-4，00m(4H，Ketal);3.80s(3H，OMe);3，22ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，53dd(J＝14，6.5Hz，1H，H-15β);2，13dd(J＝14，2.5Hz，1H，H-15α);1，93s(3H，Me);0，56s(3H，H-18)L)17-氯-11β-(4-甲氧苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(1L)將779mg 1K溶于26ml丙酮。攙入1.95ml 2M含水鹽酸，并在室溫下攪拌2小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉溶液，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，硫酸鈉脫水，并真空濃縮。以柱色譜法將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯組成的混合液提純。得435mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，35d(J＝10Hz，2H，Ar);6，83d(J＝10Hz，2H，Ar);5，86sbr(1H，H-4′);5，80dd(J＝5，1Hz，1H，H-16);3，80s(3H，OMe);3，39ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，89m(1H，H-10);1，92s(3H，Me);0，68s(3H，H-18)[α]20D＝-120°(CHCl3);c＝0，510)
實(shí)施例217-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(2G)的制備A)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)-5α-雌-5，17β-二醇(2A)將2.41g 1F溶于25ml無(wú)水二甲基甲酰胺。在氬氣流保護(hù)下攙加1.53g甲基硫醇鈉，并回流加熱2小時(shí)，接著，將反應(yīng)溶液傾入約50ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉脫水，并真空濃縮。以柱色譜法，將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液提純。得1.37g白色泡沫狀2A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，23d(J＝10Hz，2H，Ar);6，71d(J＝10Hz，2H，Ar);3，85-3，97m(4H，Ketal);3，58dd(J＝12，5Hz，1H，H-17);3，12m(1H，H-11);0，46s(3H，H-18)B)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-[[三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-5α-雌-5，17β-二醇(2B)將1.37g 2A溶于50ml無(wú)水二氯甲烷。攙加1.94g二甲氨基吡啶，冷至-78℃，并滴加0.7ml三氟甲基磺酸酐。接著，在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后傾入飽和碳酸氫鈉溶液中。再攪拌30分鐘，并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉脫水，并真空濃縮。以柱色譜法，將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯的混合物提純。得1.14g白色泡沫狀2B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，48d(J＝10Hz，2H，Ar);7，16d(J＝10Hz，2H，Ar);3，84-3，97m(4H，Ketal);3，58dd(J＝12.5，5Hz，1H，H-17);3，21ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);0，41s(3H，H-18)
C)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-5α-雌烷-17-酮(2C)在4.07ml吡啶溶于15ml二氯甲烷所成的溶液中，加入1.22g三氧化鉻，并在0℃下再攪拌15分鐘。接著，滴加1.14g溶于5ml二氯甲烷的2B。在0℃下再攪拌1小時(shí)。然后，用5%氫氧化鈉水溶液，并用飽和氯化鈉溶液洗滌反應(yīng)溶液，用硫酸鈉脫水并真空濃縮。以柱色譜法，將粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷與乙酸乙酯的混合液提純。得1.03g 2C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，48d(J＝10Hz，2H，Ar);7，18d(J＝10，2H，Ar);3，85-3，98m(4H，Ketal);3，28ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);0，54s(3H，H-18)D)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]-苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2D)以0.78ml二異丙胺和3.46ml 1.6M丁基鋰已烷溶液，以及1.03g 2C為原料，先相似于實(shí)施例1H)制備3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-17-[(三甲基甲硅基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇。然后，與660mg三氯乙酸鈉一起在由1.9ml乙二醇二甲基醚和5.2ml四氯乙烯組成的混合物中，經(jīng)回流加熱制得387mg 2D。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，51d(J＝10Hz，2H，Ar);7，18d(J＝10Hz，2H，Ar);7，01dd(J＝6，2Hz，1H，H-16);3，85-4，00m(4H，Ketal);3，31ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，66ddd(J＝19，6，4.5Hz，1H，H-15β);2，39dd(J＝15，1.5Hz，1H，H-12β);2，12dd(J＝19，2.5Hz，1H，H-15α);2，01dd(J＝15，6Hz，1H，H-12α)
E)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2E)如實(shí)施例1K)中所述，用4ml 1.6M丁基鋰已烷溶液、387mg 2D和溶于25ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔，制得408mg 2E。該粗產(chǎn)物不需提純就進(jìn)一步使用。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，49d(J＝10Hz，2H，Ar);7，16d(J＝10Hz，2H，Ar);5，38dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，85-4，00m(4H，Ketal);3，40ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，59dd(J＝14，6Hz，1H，H-15β);2，16dd(J＝14，2.5Hz，1H，H-15α);1，92s(3H，Me)，0，54s(3H，H-18)化合物2E也可用下列方法來(lái)制備AA)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)雌-5-烯-17-酮(2AA)相似于實(shí)施例2A)，使20g 1D和13.4g甲硫醇鈉在350ml二甲基甲酰胺中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，傾入600ml冰水中，并繼續(xù)攪拌過(guò)夜。抽濾并用水多次洗滌濾液。得19g 2AA，不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AB)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]雌-5-烯-17-酮(2AB)將8.9g 2AA溶于90ml二甲基甲酰胺。加入4.63g 1H-咪唑和4.93g二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基氯，并在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液傾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌、過(guò)濾，并真空濃縮。所得粗產(chǎn)物，在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合物，以色譜色提純。得10.27g白色泡沫狀2AB。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，09d(J＝8Hz，2H，Ar);6，63d(J＝8Hz，2H，Ar);5，46-5，48m(1H，H-6);3，80-3，90m(4H，Ketal);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，88s(9H，t-Bu);0，50s(3H，C-18);0，10s(6H，SiMe2)AC)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5，6α-環(huán)氧基-5α-雌烷-17-酮(2AC)如實(shí)施例1E)中所述，使2.63g 2AB、549mg 3-硝基三氟乙酰苯、209ml 30%過(guò)氧化氫及1.7ml飽和碳酸氫鈉水溶液，在20ml二氯甲烷中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯的混合液進(jìn)行柱色譜分離后，得1.9g白色泡沫狀2AC。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，19d(J＝8Hz，2H，Ar);6，72d(J＝8Hz，2H，Ar);3，80-4，00m(4H，Ketal);3，22ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，96d(J＝5Hz，1H，H-6);0，96s(9H，t-Bu);0，60s(3H，C-18);0，20s(6H，SiMe2)AD)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5α-雌-5，17β-二酮(2AD)在0℃下，向溶于20ml無(wú)水四氫呋喃的550mg氫化鋁鋰中，添加溶于30ml無(wú)水四氫呋喃的3.85g 2AC。在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后小心地添加5ml飽和氯化銨水溶液。用硅藻土濾除已折出的沉淀物。濾液用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌。用硫酸鈉脫水、過(guò)濾，并真空濃縮。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜分離后，得3.26g白色泡沫狀2AD。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，20d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70d(J＝8Hz，2H，Ar);3，80-4，00m(4H，Ketal);3，55m(1H，H-17);3，10ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，98s(9H，t-Bu);0，48s(3H，C-18);0，18s(6H，SiMe2)AE)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-5α-雌烷-17-酮(2AE)相似于實(shí)施例1G)，使3.37g 2AD、3.73g三氧化鉻及1.24ml吡啶進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后，得3.23g白色泡沫狀2AE。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，20d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70d(J＝8Hz，2H，Ar);3，85-3，95m(4H，Ketal);3，15ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，95s(9H，，t-Bu);0，57s(3H，C-18);0，15s(6H，SiMe2)AF)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17-[三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(2AF)相似于實(shí)施例1H)，在60ml無(wú)水四氫呋喃中，用1.08g 2AE、0.7ml二異丙胺、3.13ml 1.6M丁基鋰已烷溶液及0.7ml三甲基甲硅烷基氯，制得1.16g 2AF，不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AG)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2AG)10ml三氯甲烷中溶入1.16g 2AF。攙入10mg氯化芐基三乙基銨及2.1g三氯乙酸鈉，并回流加熱3小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物傾入水中。用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾，并真空濃縮之。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行色譜分離后，得694mg白色泡沫狀2AG。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，25d(J＝8Hz，2H，Ar);6，98dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16);6，73d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，20ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，95s(9H，t-Bu);0，73s(3H，C-18);0，18s(6H，SiMe2)AH)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2AH)相似于實(shí)施例1K)，使694mg 2AG、3.7ml 1.6M丁基鋰已烷溶液和溶于30ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔氣體進(jìn)行反應(yīng)。得652mg粗產(chǎn)物2AH，不經(jīng)提純即將其用于下一步驟。
AI)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-羥苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2AI)10ml無(wú)水四氫呋喃中溶入652mg 2AH。添加三水合氟化四丁銨820，并在室溫下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。得530mg 2AI，不經(jīng)提純即將其進(jìn)一步使用。
AK)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2E)相似于實(shí)施例2B)，使530mg 2AI、0.23ml三氟甲烷磺酸酐及溶于15ml無(wú)水二氯甲烷的0.74g 4-二甲氨基吡啶進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)柱色譜分離后，得504mg白色泡沫狀2E。
F)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基)]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2F)在18ml甲苯和8ml乙醇混合液中溶入1.28g 2E。在氬氣氛下，添加408mg 二乙基(3-吡啶基)甲硼烷、235mg四(三苯基膦)鈀、170mg氯化鋰及2.6ml 2M碳酸鈉水溶液，并回流加熱1.5小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用乙酸乙酯/已烷混合液在硅膠上進(jìn)行色譜分離。得925mg白色泡沫狀2F。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8，87sbr(1H，Py);8，56dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7，90dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py);7，45-7，55m(4H，Ar);7，35dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，96s(3H，Propin);0，61s(3H，C-18)
G)17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(2G)相似于實(shí)施例1L)，使925mg 2F與2ml 2N鹽酸溶液在25ml丙酮中進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進(jìn)行色譜分離，并在二異丙醚中再結(jié)晶后，得619mg白色結(jié)晶標(biāo)題所述化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8，87sbr(1H，Py);8，58dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7，89dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py);7，37dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py);7，58d(J＝10Hz，2H，Ar);7，52d(J＝10Hz，2H，Ar);5，88sbr(1H，H-4);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，51ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);2，36m(1H，H-10);1，93s(3H，Me);0，68s(3H，H-18)[α]20D＝-67，4°(CHCl3;c＝0，525)熔點(diǎn)＝195℃實(shí)施例311β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(3B)的制備A)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(1-乙氧基乙烯基(ethenyl))苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(3A)6ml二噁烷中溶入500mg 2E。在氬氣氛下，添加45mg四(三苯基膦)鈀、67mg氯化鋰及0.09ml吡啶，并回流加熱2小時(shí)。接著，在硅藻土上過(guò)濾反應(yīng)溶液，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。得435mg白色泡沫狀3A。該粗產(chǎn)物不需進(jìn)一步提純即用于下一步驟。
B)11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(3B)相似于實(shí)施例1L)，使435mg 3A和1.1ml 2N鹽酸水溶液在30ml丙酮中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯進(jìn)行柱色譜分離后，得275mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物3B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，90d(J＝8Hz，2H，Ar);7，53d(J＝8Hz，2H，Ar);5，87sbr(1H，H-4);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，60s(3H，Acetyl);1，90s(3H，Propin);0，62s(3H，C-18)[α]20D＝-88，7°(CHCl3;c＝0，505)實(shí)施例417-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(4B)的制備A)17-氯-3，3[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二酮(4A)如實(shí)施例3A)中所述，使1.76g 2E、1.58g(3-呋喃基)三丁基甲錫烷(制法見Synthesis 898(1985))、155mg四(三苯基膦)鈀、231mg氯化鋰及0.29ml吡啶在21ml二噁烷中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后，得1.23g白色泡沫狀4A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2)7，45-7，50m(3H，Ar+Fu-5);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，79dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，29ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，94s(3H，Propin);0，62s(3H，C-18)
B)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-烯-3-酮(4B)如實(shí)施例1L)中所述，使1.23g 4A與2.8ml 2M鹽酸水溶液在95ml丙酮中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后，得820mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物4B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，47dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7，38-7，45m(4H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，87sbr(1H，H-4);5，80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，44ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.93s(3H，Propin);0，70s(3H，C-18)熔點(diǎn)158，5°C(分解)[α]20D＝-67，8°(CHCl3;c＝0，510)實(shí)施例517-氯-11β[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(5C)的制備A)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-17aα-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺?；鵠-氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(5A)在3.6ml 1.6M甲基鋰二乙醚溶液中，攙加5ml無(wú)水四氫呋喃。將溶液冷至0℃，并滴入687mg實(shí)施例2D)中制得，并溶于6ml無(wú)水四氫呋喃的化合物。在0℃下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后小心地將反應(yīng)溶液傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用已烷/乙酸乙酯在硅膠上進(jìn)行柱色譜法提純。得604mg白色泡沫狀5A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，50d(J＝8Hz，2H，Ar);7，18d(J＝8Hz，2H，Ar);5，77dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，30s(3H，C-20);0，58s(3H，C-18)B)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(5B)相似于實(shí)施例3A)，使604mg 5A、414mg(3-呋喃基)三丁基甲錫烷、41mg四(三苯基膦)鈀、61mg氯化鋰及0.08ml吡啶，在10ml二噁烷中進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜分離后，得363mg白色泡沫狀5B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7，42d(J＝8Hz，2H，Ar);7，39d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，73dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，28ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);1，31s(3H，C-20);0，62s(3H，C-18)C)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(5C)如實(shí)施例1L)中所述，使363mg 5B和0.88ml 2N鹽酸水溶液在35ml丙酮中反應(yīng)。經(jīng)柱色譜及在二異丙基醚中再結(jié)晶后，得240mg白色結(jié)晶狀標(biāo)題所述化合物5C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，73dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，49dd(J＝1.8，1.3Hz，F(xiàn)u-5);7，45d(J＝8Hz，2H，Ar);7，40d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5，89sbr(1H，H-4);5，78dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16);3，45ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，33s(3H，C-20);0，71s(3H，C-18)熔點(diǎn)221.3℃(分解)[α]20D＝+106，0°(CHCl3;c＝0，530)實(shí)施例617aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(6E)的制備A)16β，17β-二氫-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[(三甲基甲硅基)氧基]-3′H-環(huán)丙[16，17]-5α-雌烷-5-醇(6A)鋅-銀偶(Zink-Silber-Paar)的制備在100℃下，向由12mg乙酸銀(I)溶于12ml醋酸所成的溶液中，加入2g鋅粉(用2M鹽酸活化過(guò))。在100℃下，繼續(xù)攪拌30秒，潷除醋酸，所得固體物用醋酸洗滌一次，并用無(wú)水二乙醚洗滌5次。爾后，在高真空下干燥6小時(shí)。
環(huán)丙烷化655mg鋅-銀試劑中攙入2.5ml無(wú)水二乙醚。接著，添加0.64ml二碘甲烷，并用油浴輕微加熱，直至觀察到放熱反應(yīng)。除去熱源，并觀察不再加熱就進(jìn)行的輕微回流沸騰。繼續(xù)攪拌，直至觀察不到反應(yīng)(約25分鐘)，然后用8.5ml無(wú)水二乙醚稀釋，并繼續(xù)攪拌30分鐘。接著，添加513mg溶于5ml無(wú)水二乙醚的1H?；亓髦蠓?0分鐘，使混合物冷卻到室溫，添加0.93ml吡啶，用硅藻土過(guò)濾真空濃縮。所得粗產(chǎn)物在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液以柱色譜法提純。得211mg白色泡沫狀6A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，28d(J＝8Hz，2H，Ar);6，79d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，Ketal);3，80s(3H，OMe);3，18ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，00m(1H，三節(jié)環(huán));0，85m(1H，三節(jié)環(huán));0，74s(3H，C-18);0，70m(1H，三節(jié)環(huán));0，10m(9H，SiMe3)B)16ξ-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(6B)在0℃和氬氣氛下，向2.8ml無(wú)水二甲基甲酰胺中添加788mg無(wú)水氯化鐵(Ⅲ)。接著，滴加406mg溶于6ml二氯甲烷的6A及0.4ml吡啶，并繼續(xù)攪拌3小時(shí)，此時(shí)溫度慢慢升高至室溫。爾后，將反應(yīng)混合物傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液洗滌，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。得370mg6B。該粗產(chǎn)物不經(jīng)提純即用于下一步驟。
C)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(6C)回流煮沸一種由370mg6B和1.26g溶于9ml乙醇的乙酸鈉所組成的混合物3小時(shí)。接著，用乙酸乙酯烯釋反應(yīng)混合物，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。經(jīng)在硅膠上用己烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后，得244mg白色泡沫6C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，28-7，35m(3H，H-16+Ar);6，77d(J＝8Hz，2H，Ar);5，82ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-17);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，56ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，49s(3H，C-18)
D)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(6D)相似于實(shí)施例1K)，用244mg 6C、2.98ml 1.6M丁基鋰溶液及溶于15ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔氣作原料進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后，得212mg白色泡沫狀6D。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝8Hz，2H，Ar);6，78d(J＝8Hz，2H，Ar);5，63ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，50dbr(J＝10Hz，1H，H-17);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，22ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，92s(3H，丙炔);0，57s(3H，C-18)E)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(6E)如實(shí)施例1L)中所述，用212mg 6D及0.5ml 2N鹽酸水溶液作原料，在9ml丙酮中進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后，得120mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物6E。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，37d(J＝8Hz，2H，Ar);6，82d(J＝8Hz，2H，Ar);5，87sbr(1H，H-14);5，67ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，52dnr(J＝10Hz，1H，H-17);3，80s(3H，OMe);3，40ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，92s(3H，丙炔);0，64s(3H，C-18)實(shí)施例717aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(7C)的制備A)17-氯-3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-5，17aβ-二醇(7A)
相似于實(shí)施例5A)，使490mg 1I及3.15ml 1.6M甲基鋰二乙醚溶液，在18ml無(wú)水四氫呋喃中反應(yīng)。經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后，得405mg白色泡沫狀7A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝8Hz，2H，Ar);6，79d(J＝8Hz，2H，Ar);5，75dd(J＝5，1Hz，1H，H-16);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，21ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，31s(3H，C-20);0，61s(3H，C-18)B)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17β-二醇(7B)在-78℃下，在7ml氨中加入20mg鋰。在出現(xiàn)特征性藍(lán)色之后，快而勻地添加404mg溶于4ml無(wú)水四氫呋喃的7A，此時(shí)觀察到反應(yīng)混合物顏色消褪。一旦觀察到重新出現(xiàn)藍(lán)色，則小心地添加水，并蒸除氨。接著用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液洗滌，并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉脫水，過(guò)濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進(jìn)行柱色譜提純。得347mg白色泡沫狀7B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，32d(J＝8Hz，2H，Ar);6，28d(J＝8Hz，2H，Ar);5，55ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，34dbr(J＝10Hz，1H，H-17);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，21ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，25s(3H，C-20);0，59s(3H，C-18)C)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(7C)如實(shí)施例1L)中所述，以347mg 7B和1ml 2N鹽酸水溶液為原料，在20ml丙酮中進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜提純后，得226mg白色泡沫標(biāo)題所述化合物7C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，36d(J＝8Hz，2H，Ar);6，82d(J＝8Hz，2H，Ar);5，86Sbr(1H，H-4);5，58ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16);5，39dbr(J＝10Hz，1H，H-17);3，80s(3H，OMe);3，45ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，25s(3H，C-20);0，66s(3H，C-18)實(shí)施例817aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)的制備A)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-5-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(8A)使244mg1I、5mg偶氮雙異丁腈及0.4ml氫化三丁基錫，在20ml無(wú)水甲苯中回流沸騰1.5小時(shí)。冷卻后進(jìn)行真空濃縮，殘留物用已烷/乙酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜法提純。得160mg白色泡沫狀8A。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，31d(J＝8Hz，2H，Ar);6，29d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，79s(3H，OMe);3，20ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，80s(3H，C-18)B)3，3-[1，2-亞乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-5，17aβ-二醇(8B)相似于實(shí)施例1K)，用338mg 8A、4.65ml 1.6M丁基鋰已烷溶液及溶于20ml無(wú)水四氫呋喃的丙炔氣作原料進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)用已烷/乙酸乙酯混合液在硅膠上進(jìn)行柱色譜法提純后，得246mg白色泡沫狀8B。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，30d(J＝8Hz，2H，Ar);6，29d(J＝8Hz，2H，Ar);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，19ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，93s(2H，丙炔);0.60s(3H，C-18)C)17aβ-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)相似于實(shí)施例1L)，使246mg 8B及0.6ml 2N鹽酸水溶液在10ml丙酮中反應(yīng)，經(jīng)在硅膠上用已烷/乙酸乙酯混合液進(jìn)行柱色譜法提純后，得184mg白色泡沫狀標(biāo)題所述化合物8C。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，33d(J＝8Hz，2H，Ar);6，83d(J＝8Hz，2H，Ar);5，85-sbr(1H，H-4);3，80s(3H，OMe);3，35ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，90s(3H，丙炔);0.67s(3H，C-20)
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ
所示的化合物，式中，X代表一個(gè)氧原子、肟基
或兩個(gè)氫原子，R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，R2代表一個(gè)羥基、C1-C10烷氧基或C1-C10酸基，R3代表一個(gè)氫原子、-(CH2)nCH2Z基團(tuán)(n為0、1、2、3、4或5，Z為一個(gè)氫原子、氰基或R5=H的-OR5基團(tuán)、C1-C10烷基或C1-C10?；?、-(CH2)mC≡C-Y基團(tuán)(其中m為0、1或2，Y為一個(gè)氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一個(gè)C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6(其中P為0或1，k為0、1或2，R6為一個(gè)氫原子、羥基、C1
所示的雜芳基，其中A為一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10為一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、酰基或烴氧基烴基，代表一個(gè)氨基-
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)或一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，或者代表一個(gè)由式Ⅰβ
-C4烷氧基或C1-C4酸基)，或者R2與R3共同代表下列各式所示的基團(tuán)
式中X=1或2，R4代表一個(gè)氫原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子，代表一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基，代表一個(gè)直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C8烴基、酰基或烴氧基烴基，代表一個(gè)氨基
(其中R7和R8各自分別為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)，或者代表一個(gè)相應(yīng)的氧化氨基
或者代表i=0、1或2的-OR9或-S(O)iR9基團(tuán)(其中R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨基乙基)，或者代表式Ⅰα所示的雜芳基，式中A為一個(gè)氮原子，-R-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10的含義上面已予說(shuō)明)，或者代表一個(gè)由式Ⅰγ
所示的苯基，式中R10的含義上面已予說(shuō)明，R11代表一個(gè)氟原子、氯原子或溴原子，此時(shí)，R12和R13各為一個(gè)氫原子，或者二者共同為一個(gè)附加鍵。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中包括17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-[(4-3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β基]-[1，1′-二苯基]-4-腈、11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮11β-(4-乙?；交?-4′，5′-二氫螺[17a-高雌-4-烯-17aβ，2′(3H)-呋喃]-3-酮、(Z)-4′-[17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈、17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、4′-[17-氯-17aβ-羥基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β-基][1，1′-二苯基]4-腈、(Z)-11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基-1-丙烯基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-17-氯-17aα-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羥基-3-氧代-高雌-4，16-二烯-17aα-乙腈、11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(3-羥基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、11β-(4-乙?；交?-17-氟-17aβ-羥基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮、17aβ-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮。
3.通式F
所示的中間產(chǎn)物，式中K代表1，2-亞乙基二氧基、1，3-亞丙基二氧基、1，3-亞丙基-(2，2-二甲基)-二氧基，或者代表一個(gè)另外的氧縮酮，R1代表一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，而且R4′代表式Ⅰ中R4基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)。
4.藥物制劑，其中含有至少一種權(quán)利要求1或2中所述的化合物，并含有一種藥用載體。
5.權(quán)利要求1或2所述化合物在制造藥物中的應(yīng)用。
6.通式Ⅰ
所示化合物的制備方法，式中X、R1、R2、R3、R4、R11、R12及R13的含義同權(quán)利要求1中所述，其特征在于，使通式J或K
所示的，其中K為一個(gè)以縮酮形式保護(hù)起來(lái)的酮基，R1和R11的含義同式Ⅰ中所述，R2′、R3′及R4′除R4的氰基外含義分別同式Ⅰ中的R2、R5和R4且已有的羥基、巰基、氨基、氧代基及/或端部乙炔基在必要時(shí)已予保護(hù)，以及R14為一個(gè)羥基且R15為一個(gè)氫原子的化合物，受一種能釋放3-氧代基及其它被保護(hù)基，并能在生成4(5)-雙鍵的條件下進(jìn)行水解的酸性試劑作用;并接著在需要時(shí)，將存在于R2及/或R3及/或R4中羥基、巰基及/或氨基加以烷基化或酰基化;需要時(shí)，將一個(gè)氰基引入11β-芳基取代基中;需要時(shí)，將R4中可能含有的氨基或硫基加以氧化;需要時(shí)，用鹽酸胲進(jìn)行反應(yīng)，生成通式Ⅰ所示、其中X為肟基
N～OH的產(chǎn)物;或者將含3-氧代基的化合物轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ所示、其中X為2個(gè)氫原子的產(chǎn)物，并在必要時(shí)制備藥理上相容的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了通式(I)的化合物及其藥理學(xué)上相容的酸加成鹽、其制備方法、含這類化合物的藥劑、這類化合物在制備藥物中的應(yīng)用，以及為此所需的新穎中間產(chǎn)物。該類新化合物及其鹽，是很有價(jià)值的藥物。它們可用來(lái)引起流產(chǎn)、治療子宮內(nèi)膜異位、對(duì)抗激素?zé)o規(guī)則性、誘發(fā)月經(jīng)和引產(chǎn)；還能用作治療青光眼及肥胖病、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病及失眠等。此外，還可以治療肥大癥、前列腺癌和婦女產(chǎn)生雄性征現(xiàn)象。其中，R
文檔編號(hào)C07J1/00GK1074910SQ92101450
公開日1993年8月4日 申請(qǐng)日期1992年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1992年1月31日
發(fā)明者W·施韋德, E·奧托, A·克利夫, W·埃爾格, K·奇瓦利斯茨, M·施奈德 申請(qǐng)人:先靈公司