專(zhuān)利名稱(chēng)：循環(huán)使用胺異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及循環(huán)使用反式胺使其轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖桨返姆椒?，更具體地講，涉及使反式異構(gòu)化的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的順式異構(gòu)體產(chǎn)物的新方法。后一產(chǎn)物作為中間體最后得到名為順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(sertraline)的抗抑郁劑。
授予W.M.Welch，Jr.等人的美國(guó)專(zhuān)利4，536，518和4，556，676，以及W.M.Welch，Jr.等人發(fā)表于＜Journal of Medicinal Chemistry Vol.27.No.11.P.1508(1984)＞的論文，描述了從很容易得到的3，4-二氯苯酮開(kāi)始合成純的外消旋順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的多步合成法。在該合成中的最后一步，采用催化氫化法或者采用金屬氫化物配合物，將N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氫-1(2H)-亞萘基]甲胺還原成N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，后者實(shí)際上是外消旋體的順式和反式異構(gòu)體混合物。然后借助于慣用方法將上述異構(gòu)體混合物分離成各異構(gòu)體的外消旋體，例如，將其鹽酸鹽分級(jí)結(jié)晶，或者將相應(yīng)的游離堿在硅膠上進(jìn)行柱層析。然后，以經(jīng)典的方法，用光學(xué)活性的選擇性沉淀劑酸(如D-(-)扁桃酸)對(duì)分離出的順式外消旋體游離堿化合物溶液進(jìn)行拆分，最后得到所要的順式-(1S)(4S)-對(duì)映體(sertraline)。
但是，純的順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的上述生產(chǎn)方法的缺點(diǎn)是該方法同時(shí)產(chǎn)出并最終必須丟棄大量的不需要的外消旋反式異構(gòu)體(該異構(gòu)體最終產(chǎn)出不需要的反式-(1S)(4R)-對(duì)映體)，因此，降低了所要的順式-(1S)，(4S)-對(duì)映體的總收率，并增加了生產(chǎn)成本。因此，本發(fā)明的目的之一是對(duì)在前述合成中同時(shí)產(chǎn)出的不需要的反式異構(gòu)體加以利用，由此降低生產(chǎn)總成本。本發(fā)明的另一個(gè)比較具體的目的是將前述反式外消旋體游離堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的順式異構(gòu)體，而實(shí)際上是在本發(fā)明生產(chǎn)方法中循環(huán)使用前述不需要的反式異構(gòu)體，使之形成所期望的順式異構(gòu)體。本發(fā)明的又一個(gè)更加具體的目的是將前述不需要的手性反式-(1S)(4R)-異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性順式-(1S)(4S)-異構(gòu)體，后者當(dāng)然是sertraline。
本發(fā)明提供了一種將N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)槠漤樖疆悩?gòu)體的方法，該方法包括在有或沒(méi)有相應(yīng)的順式異構(gòu)體(如果有，最多約為等重量)存在下，在反應(yīng)惰性的極性有極溶劑系統(tǒng)中，在約55-125℃的溫度范圍內(nèi)，使N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺反式異構(gòu)體與一堿性平衡劑例如1，3-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯或-堿金屬低級(jí)(C1-4)醇鹽如叔丁醇鉀接觸。直到在所得順/反異構(gòu)體混合物中所要順式胺的量達(dá)到約2∶1(重量比)的恒值時(shí)為止。這里，應(yīng)該理解術(shù)語(yǔ)“反式異構(gòu)化的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺”的含義不僅包括外消旋的反式化合物，也應(yīng)包括通過(guò)用L-(+)-扁桃酸拆分該化合物而很容易得到的相應(yīng)的手性反式-(1S)(4R)-對(duì)映體，W.M.Welch，Jr.等人在前述引為參考文獻(xiàn)的Jourual of Medicinal Chemistry)最先對(duì)此作了報(bào)導(dǎo)。
更具體地講，采用本發(fā)明方法，可以以最簡(jiǎn)單的方式，將循環(huán)使用的起始原料，例如純凈的外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，或重量比為1∶1的所說(shuō)反式異構(gòu)體與相應(yīng)的順式異構(gòu)體的混合物，轉(zhuǎn)變成重量比約為2∶1的所述順式/反式異構(gòu)體的混合物。如上所述，該重量比為2∶1的所得混合物可作為中間產(chǎn)物用于制備純凈的順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(sertraline)，后者是已知的抗抑郁劑。同樣，也可以以最簡(jiǎn)單的方式，將手性反式-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺，或者重量比為1∶1的該化合物的順式/反式異構(gòu)體之混合物，轉(zhuǎn)變成重量比約為2∶1的順式/反式異構(gòu)體的混合物。但就后一情況而言，所得手性異構(gòu)體的2∶1順式/反式混合物因不再需要拆分，進(jìn)而可以直接制備sertraline。
按照本發(fā)明方法，為了實(shí)現(xiàn)前文所討論的由反式異構(gòu)體向順式異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化，在進(jìn)行所述的平衡反應(yīng)時(shí)，相對(duì)于所使用的起始原料-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的總量(即，反式異構(gòu)體與最多約等重量的順式異構(gòu)體等異構(gòu)體的總量)，一般采用摩爾過(guò)量的堿性平衡劑，優(yōu)選采用的起始原料/平衡劑的摩爾比范圍為每摩爾堿性平衡劑使用低于至最多約1摩爾的起始原料，最優(yōu)選的是約1.0∶1.0至約1.0∶3.0。一般在反應(yīng)惰性極性有機(jī)溶劑系統(tǒng)中，在約55℃至最高為約125℃的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在約65℃至最高約90℃的溫度范圍內(nèi)實(shí)施該方法，直到所期望的轉(zhuǎn)化基本完全而使順式/反式混合物的比值恒定在2∶1(重量)為止。盡管在實(shí)踐中該平衡反應(yīng)優(yōu)選進(jìn)行約40小時(shí)，但該反應(yīng)一般至少需要約4小時(shí)。用于該反應(yīng)的優(yōu)選的反應(yīng)惰性極性有機(jī)溶劑包括總共會(huì)有至少5個(gè)碳原子的低級(jí)二烷基(C1-4)醚，例如二異丙基醚、二正丁基醚、甲基正丁基醚、乙基異丙基醚;環(huán)醚，例如四氫呋喃和二噁烷;總共含有4-8個(gè)碳原子的烷化二醇，例如1，1-二乙氧基甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、2-乙氧基乙醇、2-正丁氧基乙醇、丁二醇二甲醚、乙二醇二正丙基醚;以及碳原子總數(shù)最多為6的低級(jí)N，N-二烷基低級(jí)鏈烷酰胺(上述原子中至少有一個(gè)總是位于N，N-未取代鏈烷酰胺殘基中)，例如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二甲基丙酰胺等。用于本發(fā)明方法之目的的優(yōu)選堿性平衡劑包括1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0)壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]-辛烷、二異丙基氨基鋰和四甲基哌啶鋰，以及各種金屬低級(jí)醇(C1-4)鹽，例如，堿金屬低級(jí)醇(C1-4)鹽，如乙醇鈉和叔丁醇鉀。將二甲基甲酰胺等烷酰胺溶劑與上述前三個(gè)堿性平衡劑合用，而將四氫呋喃及其他醚類(lèi)溶劑與其余的堿性平衡劑(如叔丁醇鉀等)合用，一般可獲得最佳效果。在后一種情況中，特別是選用四氫呋喃作為溶劑與醇鹽型平衡劑合用時(shí)，在實(shí)踐中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)采用下述手段最為方便而有益，即，采用少量的相應(yīng)低級(jí)烷醇“強(qiáng)化”上述醚性溶劑，借以進(jìn)一步提高超始原料和最終產(chǎn)物在所選擇的溶劑系統(tǒng)中的溶解度。通常極少量的烷醇，例如，占醚溶劑總體積5%的烷醇就足以達(dá)到此目的。
待平衡反應(yīng)完成后，采用慣用方法，很容易從反應(yīng)混合物中回收所要產(chǎn)物，即，純凈的外消旋順式N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺或其純凈的手性順式-(1S)(4S)對(duì)映體(可能就是這種情況)，所述方法舉例如下首先在減壓下蒸除溶劑，然后將所得殘留物溶解在低級(jí)氯代烴溶劑中，例如溶解在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、對(duì)稱(chēng)四氯乙烷、氯仿或四氯化碳中，繼之連續(xù)洗滌，將所得溶液干燥，減壓下蒸除溶劑，得到殘油狀前文討論的重量比為2∶1的順式/反式混合物(采用下述分析方法測(cè)得，例如，薄層層析法、高壓液相色譜法、核磁共振法等)。當(dāng)將后一油狀物溶解在醚類(lèi)溶劑如四氫呋喃中并用干燥鹵化氣體(例如，無(wú)水氯化氫)處理時(shí)，所期望的順式胺以氫鹵酸鹽晶體的形式從溶液中沉淀出，而相應(yīng)的反式胺鹽仍留在溶液中。以這種方法，可以很方便地將起始原料，例如，不需要的外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺或該化合物與所要順式異構(gòu)體之1∶1(重量比)混合物，經(jīng)由前述的2∶1(重量比)順式/反式混合物轉(zhuǎn)化為純凈的晶體狀外消旋順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽。以同樣的方法，如前文所述，將不需要的手性反式-(1S)(4R)-對(duì)映體轉(zhuǎn)化為所期望的手性順式-(1S)(4S)-對(duì)映體，即，順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽。
W.M.Welch，Jr等人報(bào)導(dǎo)了(見(jiàn)Journal of MedicinalChemistry Vol.27，No.11，P.1508(1984))可以用來(lái)作為起始原料實(shí)施本發(fā)明之平衡方法的純凈的外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺以及作為最終產(chǎn)物的所期望的純凈的外消旋順式胺兩者的鹽酸鹽，在同一文章中還描述了相應(yīng)的游離堿化合物和重量比約為1∶1的外消旋順式/反式異構(gòu)體(游離胺化合物)混合物粗品。授予W.M.Welch，Jr等人的美國(guó)專(zhuān)利No.4，536，518也報(bào)導(dǎo)了純凈的外消旋順式胺鹽酸鹽，以及前述兩種異構(gòu)體(鹽酸鹽)混合物粗品，而授予W.M.Welch，Jr等人的美國(guó)專(zhuān)利No.4，556，676同樣也報(bào)導(dǎo)了純凈的外消旋反式胺鹽酸鹽，在前面提到的論文中，W.M.Welch，Jr.等人還報(bào)導(dǎo)了作為起始原料的純凈的手性反式-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽，以及相應(yīng)的游離堿胺化合物。
如上所述，本發(fā)明方法的最終產(chǎn)物，即重量比為2∶1的外消旋N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺順式/反式異構(gòu)體的混合物，可作為有價(jià)值的中間產(chǎn)物用于制備稱(chēng)為sertraline或順式-(1S)(4S)-N-甲基-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的抗抑郁劑。更具體地講，如果首先將前文所述產(chǎn)物，即重量比為2∶1的外消旋N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺游離堿的順式/反式異構(gòu)體混合物在醚溶劑系統(tǒng)(如純凈的四氫呋喃)中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹽酸鹽，從溶劑中分離出的結(jié)晶沉淀僅為純凈外消旋順式胺鹽晶體，因此得到了純凈的外消旋順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽，然后回收后者，并將其轉(zhuǎn)變回純凈的外消旋順式胺游離堿化合物，繼之，采用W.M.Welch，Jr.等人在前述先有技術(shù)中所述的方法，以經(jīng)典手段拆分之，最后得到所期望的純凈的順式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺(sertraline)鹽酸鹽。作為制備sertraline的中間體，可用類(lèi)似的方法處理相應(yīng)的本發(fā)明方法的最終產(chǎn)物，即，重量比為2∶1的手性N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺異構(gòu)體游離堿的順式/反式混合物，其不同之處在于由于在分離該鹽酸鹽晶體后直接得到所期望的純凈的順式-(1S)(4S)胺化合物(sertratine)，因此不再需要拆分步驟。
因此，本發(fā)明的新方法提供了一種將不需要的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)變回所要的純凈順式異構(gòu)體(外消旋或手性的)的方法，因此，將以前不需要的反式異構(gòu)體有效地循環(huán)用于本發(fā)明的生產(chǎn)方法，借以得到所期望的順式異構(gòu)體。就方便和簡(jiǎn)化操作而言，后一優(yōu)點(diǎn)本身就構(gòu)成了優(yōu)于先有技術(shù)方法的重大改進(jìn)，同時(shí)也降低了生產(chǎn)總成本。
實(shí)施例1將5.0g(0.0164mol)外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺[W.M.Welch，Jr.等，Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11.P.1508(1984)]溶解在60ml四氫呋喃中，該溶液另外含有3.09ml叔丁醇和3.68g(0.0328mol)叔丁醇鉀。將該混合物加熱回流48小時(shí)。然后減壓下蒸除溶劑，將所得殘留物溶解在二氯甲烷中，然后用水洗滌3次，每次用水60ml，繼之用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾除去干燥劑后減壓蒸除溶劑，最后得到一殘油，經(jīng)核磁共振數(shù)據(jù)證實(shí)，后者為外消旋反式/順式胺(2∶1，W/W)的混合物。將該油狀物溶解在四氫呋喃中，然后用無(wú)水氯化氫氣體處理之，沉淀出順式胺的鹽酸鹽，而反式胺的鹽酸鹽仍留在溶液中。按照該方法，最終以回收晶體鹽的形式得到3.5g(62%)純凈的外消旋順式N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽(m.p.275-277℃)。按照文獻(xiàn)[W.M.Welch，Jr.et al，“Journal of Medicinal Chemistry，Vol，27，No.11.P.1508(1984)”]報(bào)導(dǎo)，純凈的外消旋順式胺鹽酸鹽和純凈的外消旋反式胺鹽酸鹽的熔點(diǎn)分別為275-277℃和214-216℃。
實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1所述方法，其不同之處是用5.0g(0.0164mol)重量比為1∶1的純凈的外消旋順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺和純凈的外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的混合物代替相應(yīng)的純凈的單一反式異構(gòu)體作為起始原料，所采用的摩爾比與前述實(shí)施例1相同。在本實(shí)施例中，所得到的相應(yīng)的最終產(chǎn)物是一殘油，經(jīng)核磁共振數(shù)據(jù)證實(shí)，該殘油是在各方面都基本上與實(shí)施例1產(chǎn)物相同的。重量比為2∶1的外消旋順式和反式胺的混合物。然后，以與實(shí)施例1中所述的分離同一產(chǎn)物的相同方式從前述混合物中分離純凈的外消旋順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺鹽酸鹽(m.p.275-277℃)。在本實(shí)施例中，按所使用的起始原料總量計(jì)，純產(chǎn)物的收率為61%。
權(quán)利要求
1.將反式異構(gòu)的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺轉(zhuǎn)化成順式異構(gòu)的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的方法，該方法包括在無(wú)或有最多約等重量的相應(yīng)順式異構(gòu)體存在下，在反應(yīng)惰性的極性有機(jī)溶劑系統(tǒng)中，在約55℃至約125℃的溫度范圍內(nèi)，使反式異構(gòu)的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺與堿性平衡劑接觸，直到在所有順式/反式混合物中所要順式胺的量以重量計(jì)達(dá)到2∶1的恒定值為止。
2.將外消旋的反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的順式異構(gòu)產(chǎn)物的方法，該方法包括在反應(yīng)惰性的極性有機(jī)溶劑系統(tǒng)中，在約55℃至約125℃的溫度范圍內(nèi)，在無(wú)或有最多約等重量的相應(yīng)順式異構(gòu)體存在下，使外消旋的反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺與堿性平衡劑相接觸，直到在所得順式/反式混合物中所要順式胺的量以重量計(jì)達(dá)到約2∶1的恒定值為止。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中，在沒(méi)有明顯數(shù)量的相應(yīng)順式異構(gòu)體存在時(shí)，所使用的起始原料是外消旋的反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
4.按照權(quán)利要求2的方法，其中，所采用的起始原料是由等重量的外消旋順式和外消旋反式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺組成的1∶1順式/反式混合物。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中，所使用的堿性平衡劑是堿金屬低級(jí)(C1-4)烷醇鹽。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中，相對(duì)于起始原料N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的總量，采用摩爾過(guò)量的所述平衡劑。
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中，起始原料N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺與堿性平衡劑的摩爾比是約1.0∶1.0至1.0∶3.0。
8.按照權(quán)利要求1的方法，其中，所述反應(yīng)惰性極性有機(jī)溶劑是四氫呋喃或者是它與少量叔丁醇組成的混合物。
9.按照權(quán)利要求1的方法，其中，所述堿性平衡反應(yīng)在約65℃至約90℃下進(jìn)行至少約4小時(shí)。
10.按照權(quán)利要求2的方法，其中，從所得2∶1順式/反式混合物中以鹽酸鹽的形式回收純凈的外消旋的順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了將反式異構(gòu)的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺轉(zhuǎn)變成其順式異構(gòu)體的新方法。該方法包括在反應(yīng)惰性極性有機(jī)溶劑中，使反式異構(gòu)的N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺或者是它與最多約等重量的相應(yīng)順式異構(gòu)件組成的混合物與堿性平衡劑(如叔丁醇鉀)接觸，最終得到一順式/反式混合物。前述所得混合物作為中間產(chǎn)物可用于制備純凈的順式(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。
文檔編號(hào)C07C209/68GK1064480SQ9210137
公開(kāi)日1992年9月16日 申請(qǐng)日期1992年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1991年3月6日
發(fā)明者T·F·布雷什 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司