專(zhuān)利名稱(chēng)：14β-H-14-和15-烯鍵-11β-芳基-4-雌烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物
式中或者Ⅰa)R11為一個(gè)β-固定的氫原子以及R12和R13各為一個(gè)氫原子或Ⅰb)R11為一個(gè)β-固定的氫原子以及R12和R13共為一個(gè)第二鍵或Ⅰc)R11和R12共同形成一個(gè)第二鍵以及R13為一個(gè)氫原子或Ⅰd)R11為一個(gè)α-固定的氫原子以及R12和R13共同形成一個(gè)第二鍵以及在Ⅰa)、Ⅰb)、Ⅰc)或Ⅰd)情況下，X為一個(gè)氧原子、羥基亞胺基基團(tuán)＞NOH或兩個(gè)氫原子，R1為一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，R2為一個(gè)羥基、一個(gè)C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，R3為一個(gè)氫原子、結(jié)構(gòu)部分-(CH2)nCH2Z(其中n為0、1、2、3、4或5，Z為一個(gè)氫原子、氰基或取代基-OR5(R5＝H)、C1-C10烷基或C1-C10?；?、結(jié)構(gòu)部分-(CH2)mC≡C-Y(其中m為0、1或2和Y為一個(gè)氫、氟、氯、溴或碘原子、一個(gè)C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基、C1-C10酰氧基烷基)、結(jié)構(gòu)部分-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)kCH2R6(式中p為0或1和k為0、1或2和R6為一個(gè)氫原子、一個(gè)羥基、一個(gè)C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基)，其中在Ⅰa)和Ⅰb)中R2為α-固定的且R3為β-固定的，在Ⅰc)和Ⅰd)中R2為β-固定的且R3為α-固定的，或者R2和R3也可共同形成下式的取代基
R4為一個(gè)氫原子、一個(gè)氰基、一個(gè)氯、氟、溴、碘原子，為一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基，為一個(gè)直鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的C1-C8烷基、酰基或烷氧基烷基，為一個(gè)氨基
其中R7和R8各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，或?yàn)橐粋€(gè)相應(yīng)的氨基氧化物
或?yàn)榛鶊F(tuán)-OR9或-S(O)iR9，i＝0、1或2，R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨乙基，或?yàn)橐粋€(gè)式Ⅰα的雜芳基
式中A為一個(gè)氮、氧或硫原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-和R10為一個(gè)氫原子、一個(gè)氰基、一個(gè)氯、氟、溴、碘原子、一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或有支鏈的飽和或不飽和的C1-C8烷基、酰基或烷氧基烷基，為一個(gè)氨基
，其中R7和R8各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基，或?yàn)橐粋€(gè)相應(yīng)的胺基氧化物
或?yàn)榛鶊F(tuán)-OR9或-S(O)iR9，其中i＝0、1或2，R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨乙基，或?yàn)橐粋€(gè)式Ⅰβ的雜芳基
式中A為一個(gè)氮原子和-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-，-C-N-C-或-C-C-N-和R10為已述含義，或?yàn)橐粋€(gè)式Ⅰγ的苯基
式中R10含義同上，及其藥理學(xué)可允許的與酸的加成鹽、其制備方法、含有這些化合物的藥物制劑、其在制藥方面的應(yīng)用以及為此所需的新的中間產(chǎn)物。
本發(fā)明特別涉及X為氧的化合物。
在通式Ⅰ的R2、R3、R5和Y中所含的烷氧基、酰氧基、烷基、酰基及羥烷基應(yīng)各含1至10個(gè)碳原子，Y中的烷氧基烷基或酰氧基烷基應(yīng)含2至10個(gè)碳原子。其中優(yōu)選的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基，在酰(氧)基中特別重要的是甲酰(氧)基、乙酰(氧)基和丙酰(氧)基。
在烷基中首先要提到甲基、乙基、丙基、異丙基及叔丁基，羥烷基優(yōu)選相應(yīng)的、在任意位置上由一個(gè)羥基取代的基團(tuán)。
n可為0、1、2和3;當(dāng)Z＝CN時(shí)，特別優(yōu)選一個(gè)氰甲基(n＝0)。除所述基團(tuán)外，Y也可優(yōu)選一個(gè)氫、氯或溴原子。
R3中的鏈烯基優(yōu)選丙烯基和丁烯基，它們可為E-或Z-構(gòu)形，也就是說(shuō)，當(dāng)R3為-(CH2)p-CH＝CH-(CH2)k-CH2-R6時(shí)，k優(yōu)選為0或1且P＝0。
在定義R6時(shí)所述的既可為直鏈又可有支鏈的烷氧基或酰氧基中，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基。
作為R4的C1-C8烷基和烷氧基烷基首先為甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基以及帶有所述烷基取代基的烷氧基甲基及1-或2-烷氧基乙基;在作為R4的C1-C8?；?，特別要考慮乙酰基、丙酰基和異丙?；?br> 若R4為氨基
，R7和R8優(yōu)選各為一個(gè)甲基，但乙基也是特別重要的，其中在氮原子處的兩個(gè)取代基可各為一個(gè)乙基或一個(gè)為甲基而另一個(gè)為乙基。取代基R9特別優(yōu)選甲基、乙基和2-(二甲基氨基)-乙基。
式Ⅰα的雜芳基優(yōu)選3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基，R10含義為一個(gè)氰基甲氧基或二甲基氨基。
按照本發(fā)明，式Ⅰβ的雜芳基特別要考慮3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-噠嗪基或吡嗪基?；颌瘭玫谋交貏e優(yōu)選氰基、甲氧基或二甲基氨基作為取代基R10，該取代基又優(yōu)選位于苯環(huán)的p-位。
本發(fā)明特別優(yōu)選下列化合物17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-14β-雌-4-烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮4′-[17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-3-氧代-14β-雌-4-烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈(Z)-11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥基-1-丙烯基)-14β-雌-4-烯-3-酮(Z)-4′--[17α-羥基-17β-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-14β-雌-4-烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(甲氧基甲基)-14β-雌-4-烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-3-氧代-14β-雌-4-烯-17β-乙腈11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4，15-二烯-3-酮4′-[17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-3-氧代-14β-雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-甲基-14β-雌-4，15-二烯-3-酮17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥丙基)雌-5，14-二烯-3-酮4′-[17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-3-氧代雌-4，14-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，14-二烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-4′，5′-二氫螺[雌-4，14-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-〔4-(3-呋喃基)苯基〕-17β-羥基-17α-(3-羥丙基)雌-4，15-二烯-3-酮4′-[17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-17α-乙腈17-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-4，14-二烯-3-酮17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮11β-[4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮4′-[17β-羥基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈4′-[17β-甲氧基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮4′-[17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮4′-[4′，5′-二氫-3-氧代螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][(1，1′-聯(lián)苯]-4-腈(Z)-17β-羥基-17α-3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲氧苯基)-雌-4，15-二烯-3-酮4′-(4′，5′-二氫-3-氧代螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-(4-乙酰苯基)-17α-乙炔基-17β-羥基雌-4，15-二烯-3-酮4′-[17α-乙炔基-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈11β-[4-(二甲氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮通式Ⅰ的本發(fā)明化合物由下列反應(yīng)簡(jiǎn)圖制備產(chǎn)生
按照本發(fā)明，化合物A(Recl.Trav.chim.Bayspas 107，331，(1988))首先轉(zhuǎn)化成一種式B的化合物，其中L為一個(gè)全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1、2、3、4)。
在一種催化量的過(guò)渡金屬催化劑存在下，化合物B與通式Z的一種芳基化合物
(式中M為下列取代基之一
且R4′為對(duì)R4定義的取代基之一)反應(yīng)成為一種通式C的化合物(式中R1與式Ⅰ含義相同，R4′與式Z含義相同)，必要時(shí)，即當(dāng)式Ⅰ中R4應(yīng)與式C中R4′含義不同時(shí)，使通式C的一種化合物(式中R4′為一個(gè)溴原子)或在一種可為R4′的甲氧基轉(zhuǎn)化成一種全氟烷基磺酰氧基CnF2n+1SO2O-(n＝1，2，3，4，)后與通式Ⅵ的一種化合物
(式中R4為式Ⅰ最終所需的一個(gè)取代基和M含義與式Z相同)反應(yīng)。
化合物B中L優(yōu)選為三氟甲基磺酰氧基。
按照本發(fā)明的實(shí)施例，用來(lái)連結(jié)通式Z的芳基化合物與具有離去基團(tuán)L的化合物的過(guò)渡金屬催化劑用四重三苯基膦化鈀(參見(jiàn)后面注明的文獻(xiàn));但也可同樣好地應(yīng)用四重三苯基膦化鎳或類(lèi)似的過(guò)渡金屬催化劑。
當(dāng)待連結(jié)的通式Z的芳基化合物(其中R4′已與R4相一致)不能得到或不適于連結(jié)時(shí)，才選擇通過(guò)使一個(gè)溴或甲氧基取代R4′官能化在化合物C中導(dǎo)入最終所需取代基R4這一方案。
過(guò)渡金屬催化的通式Z類(lèi)型的化合物與帶離去基團(tuán)的化合物的芳基連接反應(yīng)例如已由下述文獻(xiàn)所描述與-Sn(烷基)3-取代的芳香物質(zhì)反應(yīng)J.E.McMurry和S.Mohanraj，Tetrahydron letters，24，No.27，2723-2726頁(yè)，1983;X.Lu和J.Zhu，Communications，726-727頁(yè)，1987;Q-Y.Chen和Z-Y.Yang，Tetrahedron letters 27，No.10，1171-1174頁(yè)，1986;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera和G.Ortar，Tetrahedron letters 27，No.33，3931-3934頁(yè)，1986;A.M.Echavarren和J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5478-5486頁(yè)和J.Am.Chem.Soc.1988，110，1557頁(yè);與-B(OH)2和-B(烷氧基)2-取代的芳香物質(zhì)反應(yīng)Y.Hoshino，N.Miyaura和A.Suzuki，Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008(1988);H.Matsubasa，K.Seto，T.Tahara和S.Takahashi;Bull.Chem.Soc，JPn，62，3896(1989);與-ZnCl取代的芳香物質(zhì)反應(yīng)R.McCague.Tet.lett.，28，701(1987);A.Arcadi，A.Burini，S.Cacchi，M.Delmastro，F(xiàn).Marinelli，B.Pietroni，Syn.les.，1，1990，47頁(yè)。
通過(guò)使式C的一種化合物(式中R4和R1含義同式中所注)在不破壞芳香體系和5，6-雙鍵的條件下還原成通式D的一種化合物(式中R4和R1含義同前述)，可以很方便地制備通式D的化合物，它們適于作為制備通式Ⅰ10β-H-甾族化合物的原料。
C還原時(shí)生成11β-芳基化合物D(立體選擇性還原)。
在C中為了還原9(11)-雙鍵，本發(fā)明可以采用各種方法本發(fā)明優(yōu)選在一種使電子溶劑化的溶劑中或在一種含有一種增溶劑的溶劑中用一種正電性金屬進(jìn)行還原。作為電子溶劑化的溶劑，首先考慮氨。
對(duì)于還原，等摩爾量的還原劑就已足夠，但也可用明顯過(guò)量的還原劑，而不會(huì)影響芳香體系和/或5，6-雙鍵。
作為正電性金屬，可用所有適用于Birch還原(Birch-Reduktion)的金屬。本發(fā)明優(yōu)選鋰、鉀鈉和鈣，其中特別優(yōu)選鋰。
用一種弱酸(醋酸、草酸)在17位選擇性分解酮保護(hù)基團(tuán)，得到化合物E。
通過(guò)17-酮的相應(yīng)的烯醇化合物的例如改良Saegusa氧化(Tetrahedron 42(1986)297;EP-A 0299913)，可以得到式F帶一個(gè)不飽和D環(huán)的中間化合物。
例如用硅膠/三乙胺對(duì)F類(lèi)型的化合物進(jìn)行堿性處理，得到有△14-雙鍵的化合物G(見(jiàn)Scholz等人，Liebigs Ann.Chem，1989，151)。例如用氟化氫-吡啶絡(luò)合物處理該化合物，可經(jīng)相應(yīng)的三甲基甲硅烷基烯醇醚轉(zhuǎn)化為式H的相應(yīng)的14β-H化合物。
H類(lèi)化合物可以或由Birch還原或用絡(luò)合氫化物或三烷基鋅化氫在銅催化作用下還原成通式J的化合物，在此情況下R14和R15共同形成一個(gè)雙鍵。
對(duì)此還可選擇使化合物H環(huán)氧化，例如用有機(jī)過(guò)酸或過(guò)氧化氫在例如六氯丙酮或硝基三氟苯乙酮存在下進(jìn)行。繼續(xù)還原得到R14＝OH，R15＝H的化合物J。最后這一方案的優(yōu)點(diǎn)是可在沒(méi)有選擇性困難的情況下進(jìn)行向飽和17-C-側(cè)鏈的加氫。
H、J、G和F類(lèi)型的化合物可以轉(zhuǎn)化成通式Ⅰa-d的化合物。
為此，首先導(dǎo)入在17-C-原子處所需的R2和R3取代基。這種導(dǎo)入可類(lèi)似于文獻(xiàn)已知的方法(例如J.Fried，J.A.Edwards，“甾化學(xué)中的有機(jī)反應(yīng)”，Van Nostrand Reinhold公司，1972，第1和2卷;“萜類(lèi)和甾類(lèi)化合物”，專(zhuān)家定期報(bào)告，化學(xué)協(xié)會(huì)，倫敦，1-2卷)通過(guò)在C-17-酮上親核加成來(lái)完成。
對(duì)于易于烯醇化的17-酮，例如化合物G，在添加鈰酸鹽的情況下導(dǎo)入親核試劑。
在化合物J.H.G和F的17-酮基上附加親核反應(yīng)能力的立體化學(xué)過(guò)程取決于14-C原子上氫的位置。在J或H中存在14β-固定的H原子，親核試劑進(jìn)入β-位置;若在C-14和C-15之間有雙鍵(G)或在C-14有一個(gè)α-固定的H原子(F)，則進(jìn)入α-位置。
作為R3的取代基-C≡C-Y(其中Y含義同前)的導(dǎo)入借助于通式MC≡C-Y′(其中Y′為一個(gè)炔保護(hù)基團(tuán)，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)的一種金屬化化合物進(jìn)行。
金屬有機(jī)化合物也可在現(xiàn)場(chǎng)形成并與17-酮進(jìn)行反應(yīng)。例如可在一種適合的溶劑中用乙炔和一種堿金屬，特別是鉀、鈉或鋰，在一種醇存在下或在氨存在下對(duì)17-酮施加作用。堿金屬也可以例如甲基或丁基鋰的形式起作用。二烷基醚、四氫呋喃、二惡烷、苯和甲苯特別適于用作溶劑。
在17位導(dǎo)入3-羥基丙炔、丙烯可以這樣完成，即使17-酮與炔丙醇的二價(jià)陰離子(3-羥基丙炔)，例如在現(xiàn)場(chǎng)發(fā)生的炔丙醇的二鉀鹽反應(yīng)，生成17α-(3-羥丙-1-炔基)-17β-羥基衍生物，或與3-羥基丙炔的金屬化衍生物例如1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧)-丙-1-炔-1-化物反應(yīng)，生成17-[3-(四氫吡喃-2′-基氧)-丙-1-炔基]-17β-羥基衍生物，它可接著加氫成為17-(3-羥丙基-或羥丙烯基)-17β-羥基化合物。這例如可以通過(guò)在室溫和常壓下于溶劑如甲醇、乙醇、丙醇、四氫呋喃(THF)或醋酸乙酯中在加入貴金屬催化劑加鉑或鈀的條件下加氫完成。
同系的羥炔基、羥烯基和羥烷基的引入以相應(yīng)的方式用炔丙醇的同系物進(jìn)行。
在羥丙烯基中有Z-構(gòu)型化雙鍵的化合物是通過(guò)用一種鈍化的貴金屬催化劑對(duì)乙炔的三價(jià)鍵加氫而產(chǎn)生的(J.Fried，J.A.Edwards甾化學(xué)中的有機(jī)反應(yīng)，Von Nostrand Reinhold公司1972，134頁(yè);和H.O.House現(xiàn)代合成反應(yīng)1972，19頁(yè))。作為鈍化的貴金屬催化劑例如可以考慮在一種胺存在下載有10%鈀的硫酸鋇或在添加有醋酸鉛(Ⅱ)情況下載有5%鈀的碳酸鈣。加氫在接收一當(dāng)量氫后即被中斷。
在羥丙烯基中有E-構(gòu)型化雙鍵的化合物是通過(guò)以已知方式還原乙炔的三價(jià)鍵而產(chǎn)生的。文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了一系列將炔烴轉(zhuǎn)化成反式鏈烯烴的方法，例如用液氨中的鈉還原(J.AM.Chem.Soc.63(1941)216)，用液氨中的氨基鈉(J.Chem.Soc.(1955)3558)，用低分子胺中的鋰(J.A.Chem.Soc.77(1955)3378)，用硼烷(J.Am.CHem.Soc.93(1971)3395和94(1972)6560)，用二異丁基氫化鋁和甲基鋰(J.Am.Chem.Soc.89(1967)5085)和特別是用氫化鋁鋰/醇化物(J.Am.Chem.Soc.89(1967)4245)。另一種可能是在水或二甲基甲酰胺存在下用硫酸鉻(Ⅱ)在弱酸介質(zhì)中還原三價(jià)鍵(J.Am.Chem.Soc.86(1964)4358)以及一般性地在改變氧化階段的情況下通過(guò)過(guò)渡金屬化合物的作用還原。
羥烯烴的導(dǎo)入也可通過(guò)加入一種相應(yīng)的金屬化羥烯基化合物而直接完成，例如加入1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem.40 2265)或1-鋰-3-(四氫吡喃-2′-基氧基)-丙-1(Z)-烯(合成，1981，999)。也可用此方式導(dǎo)入同系物。
在17-位導(dǎo)入3-羥丙烷同樣可以直接用3-鹵丙醇金屬化的衍生物與17-酮反應(yīng)而完成，(其中羥基在金屬化步驟作為醇化物(Tetrahedron letters 1978，3013)或作為受保護(hù)官能團(tuán)(J.Org.Chem.37，1947)存在)，生成17-(3-羥丙基)-17β-羥基化合物或生成端部羥基受保護(hù)的化合物。作為保護(hù)基團(tuán)例如可以考慮乙氧乙基、四氫吡喃基和甲氧甲基。
作為替換方案，也可加成一種2-丙烯基，然后通過(guò)硼氫化作用，優(yōu)選用位阻的硼烷，例如9-硼二環(huán)酮烷(9-BBN)，轉(zhuǎn)化成3-羥丙烷基。
如果希望式Ⅰ的最終產(chǎn)物中R2/R3含義為
則應(yīng)以公知方式氧化17-(3-羥丙基)或17-(4-羥丁基)化合物，例如用瓊斯試劑、褐石、重鉻酸吡啶鎓、氯鉻酸吡啶鎓、鉻酸吡啶或Fetizon試劑碳酸銀/硅藻土(Compt.rend.267(1968)900)。
式Ⅰ中R2/R3含義為
的最終產(chǎn)物的制備通過(guò)相應(yīng)的17-(3-羥丙-1-(Z)烯基或17-(4-羥丁-1-(Z)-烯-17-β羥基離析物的環(huán)化反應(yīng)完成。在鈀/活性炭接觸條件下對(duì)不飽和5-或6-環(huán)螺醚加氫生成飽和螺醚。
17-氰甲基側(cè)鏈的建立以已知方式由17-酮例如經(jīng)17-環(huán)氧化螺并用HCN按Z.Chem.18(1978)259-260分解環(huán)氧化螺來(lái)完成。
17-羥乙?；鶄?cè)鏈的導(dǎo)入也用已知方法進(jìn)行，例如用J.Org.Chem.47(1982)，2993-2995，Chem.Ber.113(1984)，1184或US專(zhuān)利4，600，538描述的方法。
自由的羥基可以已知方式烷基化或酰化。
下一反應(yīng)步驟用來(lái)在11β-苯環(huán)的p-位建立取代基R4或R4′。
在化合物B與芳基化合物Z連接成化合物C時(shí)，如果R4不能直接導(dǎo)入，則必須進(jìn)行這一步驟。
建立這種結(jié)構(gòu)的原料是化合物J.H.G或F，其中R4＝OH，它們由相應(yīng)的甲氧基化合物經(jīng)醚分解，例如用甲硫醇鈉在一種溶劑如二甲基甲酰胺中得到。
使羥基化合物與一種全氟-(C1-C4)-烷基磺酸酐或鹵化物，在一種堿如吡啶或4-(二甲基氨基)-吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成相應(yīng)的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)苯基]化合物(P.J.Stang，M.Hanack和L.R.Subramanian，合成85，(1982))。
在隨后的11β-芳基化合物與R4″-Sn(烷基);或R4″-BL2的連接過(guò)程中，或者預(yù)先使全氟烷基磺酸鹽離去基團(tuán)在一種過(guò)渡金屬催化的反應(yīng)中(優(yōu)選Pd0)在基本上幾乎同時(shí)被所希望取代基或其預(yù)備步驟取代的情況下被排除(芳基與鋅化合物的連接J.E.McMurry和S.Mohanraj，Tetrahedron letters，24，No.27.2723-2726頁(yè)，1983;X.Lu和J.Zhu.Communications，726-727頁(yè)，1987;Q.-Y.Chen和Z.-Y.Yang，Tetrahedron letters，27，No.10，1171-1174頁(yè)，1986;S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera和G.Ortar，Tetrahedron letters，27，No.33，3931-3934頁(yè)，1986;A.M.Echavarren和J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5478-5486頁(yè);與硼化合物Synthesis 936(1984)，Chem.pharm.Bull，33，4755-4763頁(yè)(1985);J.Org.Chem.49，5237-5243(1984);Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008-3010B(1988))，或者由全氟烷基磺酸鹽化合物中間體和過(guò)渡金屬催化制備一種相應(yīng)的三有機(jī)基甲錫烷基優(yōu)選三n-烷基甲錫烷基化合物[J.K.Stille，Angew.Chem.98(1986)，504-519)頁(yè)。接著使它在一個(gè)一鍋反應(yīng)中與一種鹵素，優(yōu)選溴或碘取代的碳環(huán)或雜環(huán)芳香物[Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，564-565頁(yè)，1986;T.J.Bailey，Tetrahedron letters，27，No.37，4407-4410頁(yè)，1986](它需要時(shí)也可帶有其它取代基)進(jìn)行反應(yīng);因此，11β-苯基具有所需的或一個(gè)所需取代基的先行物。
EP-A-0283428描述了許多這類(lèi)與甾族化合物的反應(yīng)，其中三氟甲烷磺酸鹽基團(tuán)位于一個(gè)11β-苯環(huán)的4-位。
自由的羥基可以本身已知的方式烷基化或?；?。
二烷基胺可以通過(guò)合適的氧化劑(例如過(guò)氧化氫或過(guò)酸)轉(zhuǎn)化成所需的N-氧化物[見(jiàn)例如Kontakte(Darmstadt)1986，3，12頁(yè))。
在11β-苯環(huán)上有一個(gè)二烷基胺取代基的化合物可以通過(guò)在非質(zhì)子傳遞溶劑如像二噁烷、苯或甲苯中于高溫下(按braun法，胺分解)類(lèi)似于例如在有機(jī)反應(yīng)7，198(1953)，K.W.Bentley，有機(jī)化學(xué)工藝11，773(1963)和Houben-weyl，5/4，151(1960)所述的程序與溴化氰反應(yīng)，在高產(chǎn)率下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的(N-氰-N-烷基氨基芳基)衍生物。
這些將按照最終產(chǎn)物中所需的
的含義以已知的方式還原成相應(yīng)的二烷基胺化合物(例如用甲苯中的二異丁基氫化鋁轉(zhuǎn)化成N-甲?；?N-烷基氨基苯基中間產(chǎn)物，接著用氫化鋁鋰)或N-H-N-烷基化合物(例如用氫化鋁鋰或用液氨中的鋰)。后者在需要時(shí)可以文獻(xiàn)已知方式接著?；⒃诒匾獣r(shí)接著以已知方式用例如氫化鋁鋰還原成新的二烷基胺衍生物(見(jiàn)DE3623038)。需要時(shí)也可首先建立取代基R4，接著導(dǎo)入取代基R2和R3，這要看第二反應(yīng)步驟的工藝條件是否損害先導(dǎo)入或建立的取代基。
仍存在的保護(hù)基團(tuán)也用常規(guī)方法解離。
得到的X為氧的通式Ⅰ的化合物需要時(shí)可以通過(guò)在-20至+40℃溫度下于叔胺存在下與鹽酸胲反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成肟(式Ⅰ中X為肟基團(tuán)NOH，其中羥基基團(tuán)可為順或反式固定的)，適用的叔堿例如為三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0.]壬-5-烯(DBN)和1，8-重氮二環(huán)[5.4.0]十一(碳)-7-烯(DBU)，其中優(yōu)選吡啶。
脫去3-氧代基團(tuán)，以成為X為2個(gè)氫原子的通式Ⅰ的最終產(chǎn)物，例如可按DE-A-2805490所述的方法通過(guò)硫縮酮的還原分解進(jìn)行。
通式Ⅰ的新化合物及其藥理學(xué)可接受的與酸的加成鹽是寶貴的藥物。它們具有對(duì)促孕素受體的強(qiáng)親和力，具有意外強(qiáng)烈的抗促孕素以及抗糖皮質(zhì)激素、抗礦物類(lèi)皮質(zhì)激素和抗雄激素性能。這些重要的生物學(xué)效力可用于醫(yī)藥用途。
對(duì)促孕素受體的強(qiáng)親和力由已知的、在EP-A-0190759所述的促孕素受體結(jié)合試驗(yàn)得到。對(duì)下列化合物進(jìn)行了試驗(yàn)17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮(A)11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(B)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮(C)17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-4，14-二烯-3-酮(D)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮(E)11β-[(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮(F)17β-羥基-11β-(4-甲氧基苯基)-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮(G)
17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮(H)4′-[17β-羥基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基]-[1，1′-聯(lián)苯]-4-腈(I)試驗(yàn)的化合物具有下列競(jìng)爭(zhēng)因子參比物質(zhì)3H-孕酮家兔子宮組織
為了表征抗促孕素作用，按EP-A-0283428所述的試驗(yàn)確定懷孕老鼠的流產(chǎn)作用。
用化合物B、C、E和F進(jìn)行了試驗(yàn)。
對(duì)d5-d7p.c.p.o.施用試驗(yàn)化合物Autopsie an d9 p.c.o試驗(yàn)化合物 劑量 流產(chǎn)率mg/動(dòng)物/天p.o. n流產(chǎn)/n總數(shù)B 1.0 4/4 1000.3 4/4 1000.1 4/4 1000.03 1/4 25
C 1.0 4/4 1000.3 4/4 100E 1.0 4/4 1000.3 4/4 1000.1 4/4 1000.03 2/4 50F 1.0 4/4 1000.3 4/4 1000.1 4/4 1000.03 4/4 100這類(lèi)具有抗促孕素活性的有效物質(zhì)適用于引起流產(chǎn)，原因是它們?nèi)〈吮３謶言兴璧氖荏w的孕酮。因此，它們?cè)谟糜谛越缓蟮纳刂品矫媸菍氋F且有益的。
新化合物還可用來(lái)治療子宮內(nèi)膜異位。
它們也可用于防治激素紊亂、治療閉經(jīng)和輸導(dǎo)分娩。此外，它們也可用于治療與激素有關(guān)的癌癥。
通式Ⅰ的發(fā)明化合物及其藥理學(xué)可接受的與酸的加成鹽也具有抗糖皮質(zhì)激素活性，因而可作為治療類(lèi)皮質(zhì)激素誘發(fā)的紊亂(青光眼)以及抵制長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)出現(xiàn)的付作用柯興綜合癥的藥品。因此，它們也可能醫(yī)治由糖皮質(zhì)激素分泌過(guò)多造成的紊亂，首先是肥胖病、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、糖尿病以及失眠癥。
有抗雄激素活性的通式Ⅰ的發(fā)明化合物及其藥理學(xué)可接受的酸加成鹽可用于治療肥厚癥和前列腺癌。它們可能進(jìn)而特殊地醫(yī)療婦女的男性化現(xiàn)象多毛癥時(shí)的病理學(xué)多毛，男性特征的脫毛以及痤瘡和皮脂溢時(shí)升高的皮脂腺作用可受到有利影響。
本發(fā)明因而也涉及以通式Ⅰ的化合物及其藥理學(xué)可容性酸加成鹽為基礎(chǔ)，必要時(shí)與常見(jiàn)助劑和載體一起組成的藥品。
本發(fā)明化合物及其鹽類(lèi)可以蓋倫制藥學(xué)已知的方法加工成腸內(nèi)的、經(jīng)皮的、腸胃外的或局部施用的藥物制劑。它們可以加工成片劑、糖衣丸、膠囊、粒狀、栓劑、植入物、可注射無(wú)菌的水或油狀溶液、懸浮液或乳液、涂擦軟膏、乳油和凝膠。
其中，有效物質(zhì)可與蓋倫制藥學(xué)常見(jiàn)的助劑如阿拉伯膠、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纖維素、乳糖、表面活性劑如Tweens(R)或Myrj(R)、硬脂酸鎂、含水或非水載體、石蠟衍生物、潤(rùn)濕劑、分散劑、乳化劑、防腐劑和用于改善味道的芳香物(如乙醚油)相混合。
因此，本發(fā)明還涉及至少含有一種發(fā)明化合物或一種它與藥學(xué)可容酸的加成鹽為活性成分的藥物組合物。
作為本發(fā)明產(chǎn)物與酸的加成鹽要特別提出氯化氫和甲基磺酸鹽。一個(gè)劑量單位含大約1-100mg有效物質(zhì)。
本發(fā)明化合物用于人類(lèi)的劑量為每天約1-1000mg。
下面用實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明例1
11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮a)3，3;17，17-雙(1，2-乙烷二基雙(氧)]-11-[[三氟甲基)磺?；鵠氧基]雌-5，9(11)-二烯使26.1g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5-烯-l1-酮溶于350ml絕對(duì)二氯甲烷中并在保護(hù)氣下與18ml2，6-二叔丁吡啶混合。將該溶液冷卻到0℃后，緩慢地滴入12.9ml三氟甲基磺酸酐。隨后在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物20小時(shí)。為便于處理，將其澆到飽和的碳酸氫鈉溶液中，分離有機(jī)相，并用二氯甲烷再次萃取含水相。用飽和的氯化鈉溶液洗滌提純后的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。用醋酸乙酯/己烷混合物在硅膠上對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離后，除了16.4ml2，6-二叔丁基吡啶和5.1g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5-烯-11酮外，得到27g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11-[[三氟甲基)磺酰]氧基]雌-5，9(11)-二烯白泡沫。20D＝+104°(CHCl3;c＝0.505)1H-NMR(CDCl3δ5.58dbr(J＝5Hz，1H，H-6);3.7-4.0m(8H，m，縮酮);2.88dbr(J＝11Hz，1H，H-10);2.74dtr(J＝16，2.5Hz，1H，H-12);2.18-2.33m(2H，H-4);0.84s(3H，H-18)。
b)3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11-(4-甲氧苯基)-雌-5，9(11)-二烯將27g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11-[[(三氟甲基磺酰]氧基]雌-5，9(11)-二烯溶于由450ml絕對(duì)甲苯和210ml絕對(duì)乙醇形成的混合液中，并依次摻入3.1g四重三苯膦化鈀、4.5g氯化鋰、70ml2摩爾濃度的碳酸鈉溶液和9g4-甲氧苯基硼酸。然后將反應(yīng)混合物在95℃攪拌2小時(shí)，冷至室溫并與飽和氯化鈉溶液相混合。分離有機(jī)相，依次用5%的氫氧化鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。用醋酸乙酯/己烷混合物在硅膠上對(duì)殘余物進(jìn)行色譜分離，得到24g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11-(4-甲氧苯基)-雌-5，9(11)-二烯白色泡沫。
c)3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯使1000ml氨在-70℃冷凝并與1.80g鋰相混合。出現(xiàn)特性蘭色后，滴入溶在500ml無(wú)水四氫呋喃中的24g3，3;17，17-雙〔1，2-乙烷二基雙(氧)〕-11β-(4-甲氧苯基)-雌-5，9(11)-二烯。再攪拌20分鐘后，通過(guò)加水分解多余的鋰，蒸去氨，將反應(yīng)混合物澆到飽和的氯化銨溶液中，并用醋酸乙酯萃取含水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌提純后的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。用醋酸乙酯/己烷混合物在硅膠上對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離，分離出19.6g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯和1.8g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11-(4-羥基苯基)雌-5，9(11)-二烯白色泡沫d)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17酮使60g硅膠懸浮在130ml二氯甲烷中，并與5.9ml飽和草酸溶液相混合，再攪拌15分鐘。向該懸浮液加入19.6g3，3;17，17-雙[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯，再在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。隨后，用一玻璃料將其吸出，用甲醇/二氯甲烷洗滌玻璃料殘?jiān)?，并用飽和碳酸氫鈉溶液振搖萃取得到的濾液。用硫酸鈉干燥有機(jī)相，并在真空下濃縮。用醋酸乙酯/己烷混合物在硅膠上色譜分離殘余物，得到13.77g3，3[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮白色泡沫。
e)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]雌-5，16-二烯在-30℃由14.07ml二異丙胺和72ml的一種1.6摩爾濃度n-丁基鋰己烷溶液制得二異丙氨基鋰。向其滴入3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮(28.28g溶于250ml無(wú)水四氫呋喃中)。隨后在0℃攪拌15分鐘。再滴入24.3ml三甲基氯硅烷。在0℃繼續(xù)攪拌15分鐘，將反應(yīng)混合物澆到飽和的碳酸氫鈉溶液中并用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化銨溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。使粗產(chǎn)物在乙腈中重結(jié)晶。得到25.65g3，3-(1，2-乙烷二基雙(氧)-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]雌-5，16-二烯。
f)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17-酮使25.65g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]雌-5，16-二烯溶于390ml乙腈中。在氬氣氛下?lián)饺?7.36g醋酸鈀(Ⅱ)，并在室溫下攪拌過(guò)夜。接著用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液并濃縮。用己烷/醋酸乙酯在硅膠上通過(guò)柱色譜提純粗產(chǎn)物，得到16.6g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17-酮1H-NMR(CDCl3)δ＝7.53dd(J＝6.1Hz.1H.H-15)7.25d(J＝10Hz.2H.Ar);6.80d(J＝10Hz，2H，Ar);5.98dd(J＝6.3hz，1H，H-16);5.57dbr(J＝5Hz，1H，H-6);3.87-4.00(4H，縮酮);3.79s(3H，OMe);3.51ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);0.90s(3H，H-18)g)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，14-二烯-17-酮將16.6g(39.47mmol)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17-酮溶于3l醋酸乙酯/己烷(9∶1)中。在氬氣氛下加入1.3kg硅膠和240ml三乙胺。在室溫下攪拌60小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)溶液并在真空下濃縮。用柱色譜(己烷/醋酸乙酯+1%三乙胺)提純粗產(chǎn)物。得到10.04g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-甲氧苯基)雌-5，14-二烯-17-酮白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.33d((J＝10Hz，2H，Ar);6.83d(J＝10Hz，2H，Ar);5.60m(2H，H-6，H-15);3.90-4.01m(4H，縮酮);3.80s(3H，OMe);3.39ddbr(J＝7.5Hz，1H，H-11);0.80s(3H，H-18)h)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-14β-雌-5，15-二烯-17-酮由5.03ml二異丙胺和25.34ml n-丁基鋰(1.6摩爾濃度的己烷溶液)在-30℃制備二異丙氨基鋰。向其滴入由10g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-甲氧苯基)雌-5，14-二烯-17-酮在200ml無(wú)水四氫呋喃中形成的溶液。在0℃攪拌15分鐘，然后滴入8.61ml三甲基氯硅烷。再在0℃下攪拌15分鐘。接著將反應(yīng)溶液冷卻至-78℃。并滴入6ml氟化氫-吡啶絡(luò)合物。此后再在-40℃下攪拌2小時(shí)。隨后將反應(yīng)溶液澆至飽和的碳酸氫鈉溶液中，用醋酸乙酯萃取，并用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。使粗產(chǎn)物在二異丙醚中重結(jié)晶。得到7.4g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-14β-雌-5，15-二烯-17-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.78dd(J＝6，2Hz，1H，H-15);7.02d(J＝9Hz，2H，Ar);6.77d(J＝9Hz，2H，Ar);6.36dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16);5.50m(1H，H-6);3.78-3.95(4H，縮酮);3.76s(3H，OMe);2.73ddd(11.5，10.5，6Hz，1H，H-11);2.62m(1H，H-14);1.10s(3H，H-18)i)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5，6α-環(huán)氧-5α，14β-雌-15-烯-17-酮將7.40g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-14β-5，15-二烯-17-酮溶于200ml絕對(duì)二氯甲烷中。冷至0℃并摻入5.3ml飽和的碳酸氫鈉溶液，以及1.69gm-硝基三氟苯乙酮。接著慢慢滴入7ml30%的H2O2溶液。在室溫下攪拌7天。然后使反應(yīng)溶液在輕度冷卻下小心地與飽和硫代硫酸鈉溶液相混合。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，用二氯甲烷萃取。用50%的氫氧化鈉溶液洗滌2次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥。用己烷和醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物。得到2.55g原料和4.16g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5，6α-環(huán)氧-5α，14β-雌-15-烯-17-酮1H-NMR(CDCl3)δ＝7.72dd(J＝6，2Hz，1H，H-15);7.06d(J＝9Hz，2H，Ar);6.78d(J＝9Hz，2H，Ar);6.38dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16);3.82-3.97(4H，縮酮);3.78s(3H，OMe);2.94dbr(J＝4.5，1H，H-6);2.76ddd(J＝12.5，9.5，6Hz，1H，H-11);2.68m(1H，H-14);1.04s(3H，H-18)k)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α，14β-雌-5，17α-二醇將4.16g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-甲氧苯基)-5，6α-環(huán)氧-5α，14β-雌-15-烯-17-酮溶于200ml無(wú)水乙醇。小心地?fù)饺?.54g硼氫化鈉并回流蒸煮1小時(shí)。隨后將反應(yīng)溶液澆入水中。用二氯甲烷萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相。用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。得到3.98g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α，14β-雌-5，17α-二醇。粗產(chǎn)物不用提純即用于下一階段。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.33d(J＝9，2H，Ar);6.28(J＝9，2H，Ar);3.85-3.98(4H，縮酮);3.80s(3H，OMe);3.58dd(J＝9，7.5Hz，1H，H-17);3.12ddbr(J＝7，6Hz，1H，H-11);0.72s(3H，H-18)l)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5-羥基-5α，14β-雌-17-酮在0℃下向由35.6ml吡啶和250ml二氯甲烷形成的混合物加入5.50g三氧化鉻。攪拌30分鐘，然后滴入一種由3.98g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇和70ml二氯甲烷形成的溶液。接著在約10℃下攪拌1.5小時(shí)。用5%氫氧化鈉溶液洗滌兩次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌一次反應(yīng)溶液。經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到3.53g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5-羥基-5α，14β-雌烷-17-酮1H-NMR(CDCl3)δ＝7.31d(J＝10，2H，Ar);6.78d(J＝10，2H，Ar);3.85-4.00m(4H，縮酮);3.80s(3H，OMe)3.10ddbr(J＝7，6Hz，1H，H-11);0.76s(3H，H-18)m)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇在0℃下，由溶于350ml絕對(duì)四氫呋喃中的11.23g3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔和50.7ml丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液制得有機(jī)鋰化合物。隨后滴入一種由3.53g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-5-羥基-5α，14β-雌烷-17-酮在70ml絕對(duì)四氫呋喃中形成的溶液。在0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，摻入飽和氯化銨溶液并用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥。在真空下濃縮。用己烷和醋酸乙酯形成的混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到4.54g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇1H-NMR(CDCl3)δ＝7.33d(J＝9Hz，2H，Ar);6.79d(J＝9Hz，2H，Ar);4.78m(1H，THp);4.28sbr(2H，CH2OTHP);3.85-4.00m(4H，縮酮);3.50m(1H，THP);3.15m(1H，THP);0.83s(3H，H-18)n)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧)]丙基]-5α，14β-雌烷-5.17α-二醇將4.54g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇溶于300ml四氫呋喃/乙醇(1∶1)。在逆流氬氣氛下與940mg載于碳酸鈣上的鈀相混合，并將裝置放在氫氣中。使在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液并濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到4.29g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.31d(J＝9，2H，Ar);6.78d(J＝9.2H，Ar)4.58m(1H，THP);3.70-3.95(6H);3.80s(3H，OMe);3.35-3.55m(2H);3.16ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);0.65s(3H，H-18);0.63s(3H，H-18)同分異構(gòu)THP-醚)o)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17β-[3-[(4-四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇將4.29g3.3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇溶于45ml無(wú)水二甲基甲酰胺中。摻入2.05g甲硫醇鈉并回流蒸煮1.5小時(shí)。隨后將反應(yīng)溶液澆入100ml冰冷的氯化鈉水溶液中，并攪拌一夜。吸濾并用水多次洗滌濾液。放入二氯甲烷中，用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到2.42g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3);δ＝7.25d(J＝9Hz，2H，Ar);6.70d(J＝9Hz，12H，Ar);4.59m(1H，THP);3.68-3.97m(6H);3.35-3.55m(2H);3.13m(1H，H-11);0.63s(3H，H-18);0.62s(3H，H-18);(同分異構(gòu)的THP-醚)p)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇。
將2.42g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇溶于45ml絕對(duì)二氯甲烷中。摻入2.59g4-二甲基氨基吡啶并冷卻至-78℃。隨后慢慢滴入0.92ml三氟甲烷磺酸酐。在-78℃再攪拌6小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液澆入飽和的碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到2.15g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.49d(J＝9Hz，2H，Ar);7.15d(J＝9Hz，2H，Ar);4.58m(1H，THP);3.70-3.98m(6H);3.33-3.55m(2H);3.24m(1H，H-11);0.60s(3H，H-18);0.61s(3H，H-18)(同分異構(gòu)的THP-醚)q)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α-14β-雌烷-5，17α-二醇。
將1.08g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇溶于15ml二噁烷中。加入0.67ml(1.99mmol)(1-乙氧乙烯基)三丁錫、91mg(0.08mmol)四重(三苯膦)鈀、130mg(3.06mmol)氯化鋰和0.161ml(1.99mmol)吡啶。接著在回流條件下蒸煮1小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上用柱色譜法提純得到的粗產(chǎn)物，得到583mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇和143mg11β-[4-乙酰苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇。
r)11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮將583mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇以及143mg11β-[4-乙酰苯基]-3，3[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇溶于25ml丙酮中。向其加入1.15ml4摩爾濃度的含水鹽酸溶液，并在50℃下攪拌1小時(shí)。與飽和的碳酸氫鈉溶液相混合，并用二氯甲烷萃取。用飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物。得到420mg11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90d(J＝9Hz，2H，Ar);7.54d(J＝9Hz，2H，Ar);5.83sbr(1H，H-4);3.60-3.77m(2H，CH2OH);3.45ddbr(J＝9.5Hz，1H，H-11);2.60s(3H，OAc);0.72s(3H，H-18)例217α-羥基-17β-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-14β-雌-4-烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇將1.08g3，3[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]丙基]-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇溶于15ml甲苯和6.5ml乙醇。加入250mg二乙基(3-吡啶基)硼烷、90mg四重(三苯膦)鈀、132mg氯化鋰和2ml一種2摩爾濃度的碳酸鈉溶液并回流蒸煮1小時(shí)。然后用水稀釋?zhuān)儆么姿嵋阴ポ腿?。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾和在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后得到774mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-[3-[四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇。
b)17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-14β-雌-4-烯-3-酮如例1r)所述，由774mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17β-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-丙基]-5α，14β-雌烷-5，17α-二醇在25ml丙酮和1.5ml4摩爾濃度的含水鹽酸中制得476mg17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-14β-雌-4-烯-3-酮。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.87sbr(1H，Py);8.58dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7.87dtr(J＝7.5;1Hz，1H，Py);7.53m(4H，Ar);7.37dd(J＝7.5，4Hz，1H，Py);5.83sbr(1H，H-4);3.60-3.78m(2H，CH2OH);3.45 ddbr(7.5，5，1H，H-11);0.77s(3H，H-18)例317β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇將2.46g無(wú)水三氯化鈰懸浮在20ml絕對(duì)四氫呋喃中。在室溫下攪拌2小時(shí)，然后冷卻至0℃，摻入3.3ml由甲基氯化鎂在四氫呋喃中形成的3摩爾濃度的溶液。接著在0℃再攪拌1.5小時(shí)，然后滴入一種由1g3.3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-甲氧苯基)雌-5，14-二烯-17-酮在10ml絕對(duì)四氫呋喃中形成的溶液。在0℃再攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液澆入飽和的氯化銨溶液中。用醋酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥。用己烷和醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到920mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.33d(J＝9Hz，2H，Ar);6.81d(J＝9Hz，2H，Ar);5.59m(1H，H-15);3.88-4.00m(4H，縮酮);3.80s(3H，OMe);3.42m(3H，甲基);0.70s(3H，H-18)b)17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮如例1r)所述，由910mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇在25ml丙酮和1.5ml4摩爾濃度的含水鹽酸溶液制得820mg17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.49d(J＝9Hz，2H，Ar);6.85d(J＝9Hz，2H，Ar);5.88sbr(1H，H-15);5.28m(1H，H-15);3.80s(3H，Ome);3.37ddbr(J＝7，5Hz，1H，H-11);1.23s(3H，甲基);0.80s(3H，H-18)[α]20D＝+106.2°(CHCl3;C＝0.563)Mp＝186℃例411β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮a)3.3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇如例1o)所述，使3.7g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基-5，14-二烯-17β-醇和2.37g甲硫醇鈉在50ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)。處理后用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到3.57g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.25d(J＝9Hz，2H，Ar);6.70d(J＝9Hz，2H，Ar);5.58sbr(1H，H-5);5.21m(1H，H-15);3.85-4.00m(4H，縮酮);3.42m(3H，H-11);1.22s(3H，C-20);0.69s(3H，C-18)b)3，3-[1.2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(三氟四基)磺酰]氧]苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇如例1p)所述，使3.57g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇、1.84ml三氟甲烷磺酸酐和5.16g4-二甲基氨基吡啶在100ml無(wú)水二氯甲烷中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱分譜分離后得到3.7g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.50d(J＝8Hz，2H，Ar);7.18d(J＝8Hz，2H，At);5.60m(1H，H-5);5.24m(1H，H-15);3.85-4.00m(4H，縮酮);3.50ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);1.22s(3H，C-20);0.62s(3H，C-18)。
c)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇制備(3-呋喃基)三丁基錫烷使69.5ml由n-丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液與60ml無(wú)水四氫呋喃相混合。冷卻至-60℃并滴入10ml3-溴呋喃，滴入速度使其內(nèi)部溫度不超過(guò)-50℃。全部加完后在-60℃再攪拌15分鐘，然后滴入33.2ml三丁基氯化鋅，這時(shí)其內(nèi)部溫度也不準(zhǔn)超過(guò)-50℃。全部加完后使其溫度回升到-10℃，并在該溫度下攪拌1小時(shí)。接著用水小心地驟冷。用醋酸乙酯萃取水相。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相并用硫酸鈉干燥。過(guò)濾并在真空下蒸出溶劑。由高真空蒸餾提純得到的粗產(chǎn)物。得到30.14g(3-呋喃基)三丁基錫烷淺黃色油在(0.09托時(shí)沸點(diǎn)＝100-104℃)。
連接使1.8g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇、1.51g(3-呋喃基)三丁基錫烷、185mg四重(三苯膦)鈀、275mg氯化鋰和0.34ml吡啶類(lèi)似于例1q)在25ml二噁烷中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到1.15g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.70dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7.48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7.40m(4H，Ar);6.70dbr(J＝1.8，1H，F(xiàn)u-4);5.60m(1H，H-6);5.20m(1H，H-15);3.90-4.00m(4H，縮酮);3.50ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);1.20s(3H，C-20);0.70s(3H，C-18)d)11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮使1.15g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇和2.9ml4當(dāng)量濃度的鹽酸水溶液在60ml丙酮中如例1r)所述反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚/己烷混合液中重結(jié)晶后得到794mg11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.73dbr(1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7.45-7.53m(5H，Ar和Fu-5)6.70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5.90m(1H，H-4);5.30m(1H，H-15);3.41ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);1.22s(3H，C-20);0.80s(3H，C-18)[α]20D＝÷153°(CHCl3;c＝0.510)Mp＝198.9℃例511β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇如例1q)所述，使1.8g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇、1.43ml(1-乙氧乙烯基)三丁錫、1.85mg四重(三苯膦)鈀、275mg氯化鋰和0.34ml吡啶在25ml二噁烷中反應(yīng)。得到1.31g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇，不提純即用于下一階段。
b)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮由1.31g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-甲基雌-5，14-二烯-17β-醇和3.3ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸，在65ml丙酮中，類(lèi)似于例1r)，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚/丙酮中重結(jié)晶后，得到860mg11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，14-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.92d(J＝8Hz，2H，Ar);7.61d(J＝8Hz，2H，Ar);5.90m(1H，H-4);5.30m(1H，H-14);3.49ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);2.60s(3H，乙?；?;1.23s(3H，C-20);0.73s(3H，C-18)[α]20D＝+145.3°(CHCl3;c＝0.525)Mp＝195.1℃例617β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-4，14-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇制備(3-噻吩基)三丁基錫烷由15ml3-溴噻吩和100ml由丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液以及38.94ml三丁基氯化錫在100ml四氫呋喃中類(lèi)似于例4c)制得52.1g(3-噻吩基)三丁基錫烷。
由920mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰]氧]苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇、805mg(3-噻吩基)三丁基錫烷、94mg四重(三苯膦)鈀、141mg氯化鋰和0.18ml吡啶，在25ml二噁烷中，類(lèi)似于例1q)，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到420mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇白色泡沫。
b)17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-4，14-二烯-3-酮由420mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-5，14-二烯-17β-醇和1.25ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在25ml丙酮中，類(lèi)似于例1r)，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行色譜分離并在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到250mg17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-4，14-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.52m(4H，Ar);7.46dd(J＝4.5，2.5Hz，1H，Th-5);7.40dbr(J＝2.5Hz，1H，Th-2);7.26dbr(J＝4.5Hz，1H，Th-4);5.90sbr(1H，H-4);5.30m(1H，H-15);3.45ddbr(J＝5.6Hz，1H，H-11);1.25s(3H，C-20);0.80s(3H，C-18)[α]20D＝+170.5°(CHCl3)c＝0.520)Mp＝182.0℃例717β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇用70ml無(wú)水四氫呋喃稀釋30ml由甲基鋰在二乙醚中形成的1.6摩爾濃度的溶液。冷卻至0℃并緩慢地向其滴入一種由4g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17-酮在30ml四氫呋喃中形成的溶液。隨后在0℃下再攪拌1小時(shí)。然后再將反應(yīng)溶液澆到飽和的碳酸氫鈉溶液中。用醋酸乙酯多次萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌集合一起的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。得到4.15g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇，不經(jīng)提純即將其用于下一階段。
b)17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮如例1r)所述，使840mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇和2.5ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在50ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行色譜分離以及在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到510mg17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.32d(J＝8Hz，2H，Ar);6.81d(J＝8Hz，2H，Ar);5.87m(2H，4-4，H-16);5.60dd(J＝5，2.5，1H，H-15);3.80s(3H，OMe);3.40ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);1.17s(3H，C-20);0.72s(3H，C-18)[α]20D＝+51.3°(CHCl3;c＝0.520)Mp＝191.5℃例817β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇在0℃下用丙炔氣使100ml無(wú)水四氫呋喃飽和30分鐘。接著向其滴入12.5ml由丁基鋰在n-己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液，并繼續(xù)攪拌30分鐘。此后向其滴入由840mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇在20ml絕對(duì)四氫呋喃中形成的溶液。在0℃下，繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，然后用飽和的氯化銨水溶液驟冷并用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，并用硫酸鈉干燥。在真空下抽出溶劑，得到920mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇，不經(jīng)提純即用于下面的階段。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.24d(J＝8Hz，2H，Ar);6.79d(J＝8Hz，2H，Ar);5.98dbr(J＝5Hz，1H，H-16);5.66dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-15);5.52m(1H，H-6)3.90-4.00m(4H，縮酮);3.80s(3H，OMe);3.50ddbr(J＝5.7Hz，1H，H-11);1.90s(3H，丙炔);0.69s(H，C-18)b)17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮如例1r)所述，使920mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇和2.5ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在50ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到691mg17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.31d(J＝8Hz，2H，Ar);6.81d(J＝8Hz，2H，Ar);6.00dbr(J＝5Hz，1H，H-16);5.87sbr(1H，H-4);5.69dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-15);3.80s(3H，OMe);3.42ddbr(J＝5.7Hz，1H，H-11);1.90s(3H，丙炔);0.73s(3H，C-18)[α]20D＝+170°(CHCl3;c＝0.510)Mp＝191.5℃例9(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲氧苯基)雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]雌-5，15-二烯-17β-醇使840mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇、2.81ml3-[(四氫2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔和12.5ml由丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液在100ml無(wú)水四氫呋喃中如例1m)那樣反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到1.05g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝(同分異構(gòu)THP-醚混合物)7.21d(J＝8Hz，2A，Ar);6.79d(J＝8Hz，2H，Ar);6.00dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.67dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5.55m(1H，H-6);4.62m(1H，THP);4.38m(2H，CH2OTHP);3.80-4.00m(4H，縮酮);3.80s(3H，OMe);3.50-3.60m(2H，THP);0.70(3H，C-18)b)17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]-雌-4，15-二烯-3-酮使1.05g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇和2.5ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在50ml丙酮中如例1r)那樣反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到690mg17β-羥基-11β(4-甲氧苯基)-17α-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]雌-4，15-二烯-3-酮白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.31d(J＝8Hz，2H，Ar);6.82d(J＝8Hz，2H，Ar);6.03dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.88sbr(1H，H-4);5.70dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);4.38m(2H，CH2OH);3.80s(3H，OMe);3.41ddbr(J＝5，6Hz，1H，H-11);0.75s(3H，C-18)c)(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲氧苯基)雌-4，15-二烯-3-酮將690mg17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-[3-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧]-1-丙炔基]雌-4，15-二烯-3-酮溶解在10ml四氫呋喃中。加入0.69ml吡啶和69mg鈀(10%，載于硫酸鋇上)。接著在氫氣氛中加氫1小時(shí)。然后用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液，并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離，得到500mg(Z)-17β-羥基-17α-(3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲氧苯基)-雌-4，15-二烯-3-酮白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.30d(J＝8Hz，2H，Ar);6.80d(J＝8Hz，2H，Ar);5.99d(J＝6Hz，1H，H-16);5.89sbr(1H，H-4);5.71ddd(J＝12，5.5Hz，1H，HC＝);5.69dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5.54dbr(J＝12Hz，1H，HC＝);4.25m(2H，CH2OH);3.80s(3H，OMe);3.38ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0.80s(3H，C-20)例1011β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-甲基-5，15-二烯-17β-醇如例1o)所述，使4.15g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇和2.66g甲硫醇鈉50ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到3.5g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-甲基-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.15d(J＝8Hz，2H，Ar);6.70d(J＝8Hz，2H，Ar);5.84dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.53dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.90-4.05m(4H，縮酮);3.40ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);3.35sbr(1H，苯酚);1.12s(3H，C-20);0.70s(3H，C-18)b)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-17β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇在0℃下向溶于140ml無(wú)水四氫呋喃的3.22g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-甲基-5，15-二烯-17β-醇滴入5.5ml的一種由丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液。在0℃下再攪拌30分鐘，然后滴入3.04ml九氟丁烷磺酰氟。接著使其在2小時(shí)中回升至室溫，然后將反應(yīng)溶液澆入冰冷的飽和碳酸氫鈉溶液中。繼續(xù)攪拌一小時(shí)，接著用醋酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空下濃縮，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上用柱色譜法提純粗產(chǎn)物，得到4.4g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.43d(J＝8Hz，2H，Ar);7.17d(J＝8Hz，2H，Ar);5.85dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.57dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.90-4.05m(4H，縮酮);3.55ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.15s(3H，C-20);0.62s(3H，C-18)c)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇如例1q)所述，使2.26g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇、1.43ml(1-乙氧乙烯基)三丁錫、185mg四重(三苯膦)鈀、275mg氯化鋰和0.34ml吡啶在25ml絕對(duì)二噁烷中反應(yīng)。粗產(chǎn)物不加工即用于下一階段。
d)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮如例1r)所述，使1.37g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇和3ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在75ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到700mg 11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.90d(J＝8Hz，1H，Ar);7.52d(J＝8Hz，1H，Ar);5.90m(2H，H-4，H-16);5.60dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2.60s(3H，乙?；?;1.20s(3H，C-20);0.70s(3H，C-18)[α]20D＝+89.5°(CHCl3;c＝0.505)Mp＝223.7℃例1111β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇如例1q)所述，使705mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]-雌-5，15-二烯-17β-醇、0.58g(3-呋喃基)三丁基錫烷、60mg四重(三苯膦)鈀，85mg氯化鋰在10ml二噁烷中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到320mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7.48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7.35-7.43m(4H，Ar);6.70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5.87dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.52-5.60m(2H，H-15，H-6);3.90-4.00m(4H，縮酮);3.53ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.28s(3H，C-20);0.70s(3H，C-18)b)11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮如例1r)所述，使1.32g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇和3ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在75ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到894mg 11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.72dbr((J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7.49dd(1.8，1.3Hz，F(xiàn)u-5);7.40-7.44m(4H，Ar);6.70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);5.89m(2H，H-4，H-16);5.60dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.47ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11)，1.20s(3H，C-20);0.80s(3H，C-18)[α]20D＝+111.4°(CHCl3;c＝0.515)Mp＝178.9℃
例1217β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇類(lèi)似于例2a)，使1.3g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇、310mg二乙基-(3-吡啶基)硼烷、110mg四重(三苯膦)鈀、160mg氯化鋰和2.4ml2摩爾濃度的碳酸鈉水溶液在15ml甲苯和7ml乙醇中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后得到890mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.87sbr(1H，Py);8.67dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7.90dtr(7.5，1Hz，1H，Py);7.68m(1H，Ar);7.45-7.55m(3H，Ar)7.35dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py);5.89dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.55-5.62m(2H，H-6，H-15);3.90-4.00m(4H，縮酮);3.60ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.90s(3H，C-20);0.73s(3H，C-18)b)17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮如例1r)所述，使890mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-4-(3-吡啶基)苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇和3.2ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在65ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚/醋酸乙酯混合液中重結(jié)晶后，得到550mg17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮白色晶體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.88sbr(1H，Py);8.60dbr(J＝4.5Hz，1H，Py);7.90dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py);7.70m(1H，Ar);7.50-7.60m(3H，Ar);7.36dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py);5.90m(2H，H-4，H-16);5.60dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.52ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.20s(3H，C-20);0.78s(3H，C-18)[α]20D＝+113.9°(CHCl3;c＝0.510)Mp＝158.6℃例134′-[17β-羥基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈a)4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-羥基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例2a)，使2.4g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇、650mg(4-氰苯基)硼酸、200mg四重(三苯膦)鈀、290mg氯化鋰和4.3ml2摩爾濃度碳酸鈉水溶液在25ml甲苯和12ml乙醇中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙脂混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到1.63g 4′-[3，3[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-羥基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色胞沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7.7-7.73m(4H，Ar);7.45-7.55m(4H，Ar);7.88dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.55-5.60m(2H，H-6，H-15);3.90-4.00m(4H，縮酮);3.58ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1.20s(3H，C-20);0.70s(3H，C-18)b)，4′-[17β-羥基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例1r)，使500mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-羥基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈和1.25ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在25ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離并在二異丙醚中重結(jié)晶后，得到380mg4′-[17β-羥基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色晶體。
1H·NMR(CDCl3)δ＝7，70-7，74m(4H-Ar);7，50-7，55m(4H，Ar);5，90m(2H，H-4，H-16);5，60dd)J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.62ddbr(5，7Hz，1H，H-11);1，20s(3H，C-20);0.78s(3H，C-18)[α]20D＝150，6°(CHCl3;c＝0，515)Mp＝205，5℃例144′-17β-甲氧基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈a)4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-甲氧基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈在室溫下向120mg氫化鈉(60%，在石蠟油中)在5ml無(wú)水四氫呋喃中形成的懸浮液加入溶于15ml無(wú)水四氫呋喃的500mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-羥基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈。然后加入0.38ml碘甲烷并在回流條件下蒸煮2小時(shí)。接著小心地用飽和的碳酸氫鈉溶液驟冷，并用醋酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下轉(zhuǎn)動(dòng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到260mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-甲氧基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3);δ＝7，68-7，75m(4H，Ar);7，42-7，55m(4H，Ar);5，85dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，72dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5，57m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，55ddbr(J＝5.7Hz，1H，H-11);3，20s(3H，OMe);1，20s(3H，C-20);0，70s(3H，C-18)b)4′-17β-甲氧基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈如例1r)所述，使260mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-甲氧基-17α-甲基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈與0.7ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在14ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到218mg4′-17β-甲氧基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H1NMR(CDCl3)δ＝7.70-7.75m(4H，Ar);7.50-7.55m(4H，Ar);5.90sbr(1H，H-4);5.87dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5.75dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3.50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);3.20s(3H，OMe);1.18s(3H，C-20);0.77s(3H，C-18)[α]20D＝129.6°(CHCl3)C＝0.50)例154′-[17β-羥基-3-氧代-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)雌-5-烯-17-酮類(lèi)似于例1o)，使20g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮和13.4g甲硫醇鈉在350ml二甲基甲酰胺中反應(yīng)。得到19g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)雌-5-烯-17-酮，不提純即用于下一階段。
b)11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)雌-5-烯-17-酮使8.9g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)雌-5-烯-17-酮溶于90ml二甲基甲酰胺中，加入4.63g咪唑和4.93g二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷氯，在室溫下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。接著將反應(yīng)溶液澆入冰水中，并用醋酸乙酯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，過(guò)濾并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純得到的粗產(chǎn)物。得到10.27g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5-烯-17-酮白色胞沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，09d(J＝8Hz，2H，Ar);6，63d(J＝8Hz，2H，Ar);5，46-5，48m(1H，H-6);3，80-3，90m(4H，縮酮);3，30ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，88s(9H，t-Bu);0，10s(6H，SiMe2)c)11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]雌-5，16-二烯類(lèi)似于例1e)，由6g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5-烯17-酮，4.02ml二異丙胺，18.13ml由丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液和5.07ml三甲基氯硅烷，在250ml四氫呋喃中制備由乙腈重結(jié)晶后，得到6.5g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]雌-5，16-二烯。
d)，11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5，15-二烯-17-酮如例1f)所述，由1.65g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]雌-5，16-二烯和747mg醋酸鈀(Ⅱ)在60ml乙腈中制備，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法提純后，得到1.23g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5，15-二烯-17-酮白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，52dd(J＝6，1Hz，1H，H-15);7，19d(J＝8Hz，2H，Ar);6，73d(J＝7Hz，2H，Ar);5，98dd(J＝8，2.5Hz，1H，H-16);5，50m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，50dd(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，96(9H，t-Bu);0，90s(3H，C-18);0，20s(6H，SiMe2)e)11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇如例8a)所述，使3.5g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5，15-二烯-17-酮，42ml，1.6摩爾濃度的丁基鋰溶液和350ml用丙炔飽和的四氫呋喃反應(yīng)。得到3.7g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇，不提純即用于下一階段。
f)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇使1.98g11β-[4-[[二甲基-(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇溶于35ml四氫呋喃中。加入2.78g四丁基氟化銨-三水合物并在室溫下再攪拌1.5小時(shí)。接著將反應(yīng)溶液澆入飽和碳酸氫鈉溶液中，再用醋酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上由柱色譜法分離后，得到1.22g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，15d(J＝8Hz，2H，Ar);6.70d(J＝8Hz，2H，Ar);6，00dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，54dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5，53m(1H，H-6);3.90-4.00(4H，縮酮);3，50dbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);3.40s(1H，苯酚);1，98s(3H，丙炔);0，67s(3H，C-18)g)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇類(lèi)似于例10b)，使1.22g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-羥苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇，1.9ml1.6摩爾濃度的n-丁基鋰溶液和1.09ml九氟丁烷磺酰氯在70ml四氫呋喃中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到1.7g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，40d(J＝8Hz，2H，Ar);7，15d(J＝8Hz，2H，Ar);5，98dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，65dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5，55m(1H，H-6);3，90-4，00(4H，縮酮);3，59ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，98s(3H，丙炔);0.61s(3H，C-18)h)4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例2a)，使560mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-11β-[4-[[[1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β醇，172mg(4-氰苯基)硼酸、45mg四重(三苯膦)鈀，65mg氯化鋰和0.96ml2摩爾濃度的碳酸鈉水溶液在7ml甲苯和3ml乙醇中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到300mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，70-7，75m(4H，Ar);7，47-7，55m(4H，Ar);6，02dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，69dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，61ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，98s(3H，丙炔);0，70s(3H，C-18)ⅰ)4′-[17β-羥基-3-氧代-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例1r)，使300mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈和1，2ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在20ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到240mg4′-[17β-羥基-3-氧代-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，68-7，72m(4H，Ar);7，45-7，50m(4H，Ar);6，02dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，90sbr(1H，H-4);5，71dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3，54ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2.00s(3H，丙炔);0，78s(3H，C-18)[α]20D＝-89°(CHCl3/甲醇;c＝0，50)例1611β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇類(lèi)似于例1q)，由560mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇、0.58g(3-呋喃基)三丁錫烷，45mg四重(三苯膦)鈀，65mg氯化鋰，在10ml二噁烷中制備，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到286mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7，30-7，40(4H，Ar);6，70dbr(J＝1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);6，00dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，68dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5，56m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，56ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，91s(3H，丙炔);0.70s(3H，C-18)b)11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮類(lèi)似于例1r)，使286mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17α-醇和0.45ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在10ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行色譜分離后，得到220mg11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，72dbr(J＝1.3Hz，1H，F(xiàn)u-2);7，48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，F(xiàn)u-5);7，38-7，45m(4H，Ar);6，70dbr(1.8Hz，1H，F(xiàn)u-4);6，00dbr(J＝6Hz，1H，H-15);5，88sbr(1H，H-4);5，70dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3，50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，90s(3H，丙炔);0.71s(3H，C-18)例1711β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇類(lèi)似于例1q)，使560mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇，0.34ml(1-乙氧乙烯基)三丁錫，45mg四重(三苯膦)鈀、65mg氯化鋰在10ml二噁烷中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到277mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
b)11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮類(lèi)似于例1r)，使277mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-(1-乙氧乙烯基)苯基]-17α-(1-丙炔基)雌-5，15-二烯-17β-醇和0.43ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在10ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到200mg11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，90d(J＝8Hz，2H，Ar);7，52d(J＝8Hz，2H，Ar);6，00dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，90sbr(1H，H-4);5，70dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3，54ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);1，95s(3H，丙炔);0，72s(3H，C-18)例184′-[4′，5′-二氫-3-氧螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈a)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(2-丙烯基)雌-5，15-二烯-17β-醇在0℃和氬氣氛下，向12ml由烯丙基氯化鎂在四氫呋喃中形成的2摩爾濃度的溶液中滴入2g溶于60ml無(wú)水四氫呋喃中的3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17-酮。在0℃繼續(xù)攪拌30分鐘，然后用飽和氯化銨溶液驟冷。用醋酸乙酯萃取，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙醋混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到1.58g 3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(2-丙烯基)雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，23d(J＝8Hz，2H，Ar);6，78d(J＝8Hz，2H，Ar);5，80-5，95m(2H);5，55m(2H);5，10-5，15m(2H);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，80s(3H，OMe);3，48ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0.70s(3H，C-18)b)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(3-羥丙基)-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17β-醇在氬氣氛下向463mg溶于6ml絕對(duì)四氫呋喃中的3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(2-丙烯基)雌-5，15-二烯-17β-醇中加入6ml由9-硼二環(huán)[3，3，1]壬烷在四氫呋喃中形成的0.5摩爾濃度的溶液。在室溫下再攪拌12小時(shí)，然后加入5.3ml2.5當(dāng)量濃度的氫氧化鈉水溶液以及3.2ml30%的過(guò)氧化氫，并在回流條件下蒸煮1小時(shí)。接著使其冷卻，并用醋酸乙酯萃取。用水，飽和硫代硫酸鈉溶液及用飽和氯化鈉溶液選滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到450mg3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(3-羥丙基)-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17β-醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，20d(J＝8Hz，2H，Ar);6，79d(J＝8Hz，2H，Ar);5，92dbr(J＝7Hz，1H，H-16);5，67dd(J＝7，2.5Hz，1H，H-15);5，55m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，65-3.70m(2H，CH2OH);3，47ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0.68s(3H，C-18)
c)4-[4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基]苯酚類(lèi)似于例1o)，由2.24g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-(3-羥丙基)-11β-(4-甲氧苯基)雌-5，15-二烯-17β-醇和1.34g甲硫醇鈉在30ml二甲基甲酰胺中制備，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到1.25g4，-[4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基]苯酚。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，15d(J＝8Hz，2H，Ar);6，70d(J＝8Hz，2H，Ar);5，83dbr(J＝7Hz，1H，H-16);5，65dd(J＝7，2.5Hz，1H，H-15);5，55m(1H，H-6);5，40s(1H，苯酚);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，75-3.83m(2H，CH2OH);3，43ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0.71s(3H，C-18)d)4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′)-呋喃]類(lèi)似于例10 b)，使1.25g4-[4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]螺[雌-5，15-二烯-17β-2′(3′H)-呋喃]-11β-基]苯酚，1.9ml由丁基鋰在己烷中形成的1，6摩爾濃度的溶液和0.84ml九氟丁烷磺酰氟在70ml絕對(duì)四氫呋喃中反應(yīng)。得到1.9g4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃，不提純即用于下一步驟。
e)4′-[4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例2a)，由2.04g4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′)-呋喃]，590mg(4-氰苯基)硼酸，161mg四重(三苯膦)鈀，237mg氯化鋰和3.5ml2摩爾濃度的碳酸鈉水溶液在21ml甲苯和9ml乙醇中反應(yīng)，用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到1.16g4′-[4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，70-7，50m(4H，Ar);7，45-7，55m(4H，Ar);5，87dbr(J＝7Hz，1H，H-16);5，67dd(J＝7，2.5Hz，1H，H-15);5，50m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，73-3，80m(2H，CH2OH);3，54ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0.73s(3H，C-18)f)4′-[4′，5′-二氫-3-氧螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例1r)，使1.16g4′-[4′，5′-二氫-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]螺[雌-5，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]4-腈，2.9ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在60ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙醋混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到850mg4′-[4′，5′-二氫-3-氧螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，68-7，75m(4H，Ar);7，50-7，53m(4H，Ar);5，90sbr(1H，H-4);5，89dbr(J＝7Hz，1H，H-16);5，70dd(J＝7，2.5Hz，1H，H-15);3，73-3，80m(2H，CH2O);3，50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);0，80s(3H，C-18)[α]20D＝+87.8°(CHCl3;c＝0.510)例194′-[17α-乙炔基-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈a)11β-[4-[[二甲基(1，1′-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基雌-5，15-二烯-17β醇如例8a)所述，使2.5g11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5，15-二烯-17-酮，30ml由n-丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液以及250ml用乙炔飽和的四氫呋喃反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到2.1g11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基雌-5，15-二烯-17β-醇白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，17d(J＝8Hz，2H，Ar);6，72d(J＝8Hz，2H，Ar);6，04dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，69dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5，53m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，50ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，62s(1H，乙炔);0，98s(9H，t-Bu);0，70s(3H，C-18);0，20s(6H，SiMe2)
b)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-11β-(4-羥苯基)雌-5，15-二烯-17β-醇如例15f)所述，使2.1g11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧]苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基雌-5，15-二烯-17β-醇和3.1g四丁基氟化銨三水合物在60ml絕對(duì)四氫呋喃中反應(yīng)。得到1.6g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-11β-(4-羥苯基)雌-5，15-二烯-17β-醇，不加工即用于下一步驟。
c)3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇使1.46g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-11β-(4-羥苯基)雌-5，15-二烯-17β-醇，1.01ml九氟丁烷磺酰氟和2.32ml由丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液在80ml無(wú)水四氫呋喃中如例10b)所述那樣反應(yīng)。得到2.33g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇，不提純即用于下一步驟。
d)4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-17β-羥基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈使1.3g3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-11β-[4-[[(1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁基)磺酰]氧]苯基]雌-5，15-二烯-17β-醇，384mg(4-氰苯基)硼酸、105mg四重(三苯膦)鈀，155mg氯化鋰和2.3ml2摩爾濃度的碳酸鈉水溶液在15ml甲苯和6ml乙醇中如例2a)那樣反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到540mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-17β-羥基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，70-7，75m(4H，Ar);7，45-7，50m(4H，Ar);6，05dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，70dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);5，58m(1H，H-6);3，90-4，00m(4H，縮酮);3，62ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，66s(1H，乙炔);0，72s(3H，C-18)e)4′-[17α-乙炔基-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′聯(lián)苯]-4-腈類(lèi)似于例1r)，使540mg4′-[3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-乙炔基-17β-羥基雌-5，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈和1.35ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在30ml丙酮中反應(yīng)。用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到330mg4′-[17α-乙炔基-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)δ＝7，70-7，75m(4H，Ar);7，50-7，55m(4H，Ar);6，07dbr(J＝6Hz，1H，H-16);5，90sbr(1H，H-4);5，73dd(J＝6，2.5Hz，1H，H-15);3，55ddbr(J＝5，7Hz，1H，H-11);2，70s(1H，乙炔);0.80s(3H，C-18)例20
11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮a)11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17-[(三甲基甲硅烷基)氧]雌-5，16-二烯由1.61ml溶于70ml無(wú)水四氫呋喃中的二異丙胺和7.23ml由n-丁基鋰在己烷中形成的1.6摩爾濃度的溶液在-30℃下制備二異丙氨基鋰。向其滴入一種由11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5-烯-17-酮(制備見(jiàn)EP-A-50343)在40ml無(wú)水四氫呋喃中形成的溶液。在0℃下使其繼續(xù)攪拌30分鐘。然后滴入2.03ml三甲基氯硅烷。在0℃下再攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)溶液澆入飽和的碳酸氫鈉溶液中，并用醋酸乙酯萃取。用飽和的氯化銨溶液及飽和的氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。使粗產(chǎn)物在乙腈中重結(jié)晶。得到2.03g標(biāo)題化合物20a)，使其立即繼續(xù)反應(yīng)。
b)11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5，15-二烯-17酮將2.03ga)中制備的化合物溶于87ml乙腈中。在保護(hù)氣氛下使其與0.98g醋酸鈀(Ⅱ)相混合，并在室溫下攪拌一夜。接著用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)溶液并濃縮。用己烷/醋酸乙酯在硅膠上由柱色譜法提純粗產(chǎn)物。得到1.31g11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]雌-5，15-二烯-17-酮白色泡沫。20D4＝-23.6°(CHCl3;c＝0.500)Mp＝222℃(己烷/醋酸乙酯)
c)11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-3，3-[1，2-乙烷二基雙(氧)]-17α-甲基雌-5，15-二烯-17β-醇在0℃下向16ml由甲基鋰在二乙醚中形成的1.6摩爾濃度的溶液中緩慢地滴入一種由1.11gb)所制備的化合物在24ml無(wú)水四氫呋喃中形成的溶液。接著在0℃繼續(xù)攪拌一小時(shí)。爾后將反應(yīng)溶液澆入飽和的碳酸氫鈉溶液中。多次用醋酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌集中的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。得到4.15g標(biāo)題化合物20c)白色泡沫。20D＝-24.4°(CHCl3;c＝0.500)Mp＝221℃(己烷/醋酸乙酯)d)11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮類(lèi)似于例1r)，使780mg20c)所得化合物與4.3ml4當(dāng)量濃度的含水鹽酸在50ml丙酮中反應(yīng)。
用己烷/醋酸乙酯混合物在硅膠上進(jìn)行柱色譜分離后，得到641mg標(biāo)題化合物20d)白色泡沫。20D＝+95.2°(CHCl3;c＝0.500)Mp＝195℃(己烷/醋酸乙酯)
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的化合物
式中或者Ⅰa)R11為一個(gè)β-固定的氫原子及R12和R13各為一個(gè)氫原子或Ⅰb)R11為一個(gè)β-固定的氫原子及R12和R13其為一個(gè)第二鍵或Ⅰc)R11和R12共為一個(gè)第二鍵及R13為一個(gè)氫原子或Ⅰd)R11為一個(gè)α-固定的氫原子及R12和R13共為一個(gè)第二鍵在Ⅰa)、Ⅰb)、Ⅰc)或Ⅰd)情況下，X為一個(gè)氧原子，羥基亞氨基基團(tuán)＞N-OH或兩個(gè)氫原子，R1為一個(gè)氫原子或一個(gè)甲基，R2為一個(gè)羥基、一個(gè)C1-C10-烷氧基或C1-C10-酰氧基，R3為一個(gè)氫原子，結(jié)構(gòu)部分-(CH2)nCH2Z(式中n為0、1、2、3、4或5，Z為一個(gè)氫原子、氰基或-OR5(R5=H)，C1-C10烷基或C1-C10?；?、結(jié)構(gòu)部分-(CH2)mC≡C-Y(式中m為0、1或2，Y為一個(gè)氫、氟、氯、溴、或碘原子、C1-C10羥烷基、C1-C10烷氧基烷基，C1-C10酰氧基烷基)、結(jié)構(gòu)部分-(CH2)p-CH=CH-(CH2)kCH2R6(式中P為0或1，K為0、1或2，R6為一個(gè)氫原子、一個(gè)羥基、一個(gè)C1-C4烷氧基或C1-C4酰氧基)，且在Ⅰa)和Ⅰb)中R2為α-和R3為β-固定的，和在Ⅰc)和Ⅰd)中R2為β-和R3為α-固定的，或R2和R3共為下式的一個(gè)取代基
R4為一個(gè)氫原子、一個(gè)氰基、一個(gè)氯、氟、溴、碘原子、一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或有支鏈的、飽和或不飽和的C1-C8-烷基、-?；蛲檠趸榛?，為一個(gè)氨基
(其中R7和R8分別獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)、或?yàn)橐粋€(gè)相應(yīng)的氨氧化物
或?yàn)榛鶊F(tuán)-OR9或-S(O)iR9(i=0、1或2，R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨基乙基)、或?yàn)橐粋€(gè)式Ⅰα的雜芳基
[式中A為一個(gè)氮、氧或硫原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R10為一個(gè)氫原子、一個(gè)氰基、一個(gè)氯、氟、溴、碘原子、一個(gè)三烷基甲硅烷基、三烷基甲錫烷基、一個(gè)直鏈或有支鏈、飽和或不飽和C1-C8-烷基、一?；蛲檠趸榛⒁粋€(gè)氨基
(其中R7和R8各自獨(dú)立地為一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C4烷基)、或?yàn)橐粋€(gè)相應(yīng)的氨氧化物
或?yàn)榛鶊F(tuán)-OR9或-S(O)iR9(i=0、1或2，R9為一個(gè)氫原子、一個(gè)甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧苯基、烯丙基或一個(gè)2-二甲基氨基乙基)]；或?yàn)橐粋€(gè)式Ⅰβ的雜芳基
(式中A為一個(gè)氮原子，-B-D-E-為元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R10含義同上)，或者一個(gè)式Ⅰγ的苯基
(式中R10含義同上)及其藥理學(xué)可接受的與酸的加成鹽。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，也就是17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-14β-雌-4-烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4-烯-3-酮，4′-[17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-3-氧代-14β-雌-4-烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，(Z)-11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(3-羥基-1-丙烯基)-14β-雌-4-烯-3-酮，(Z)-4′-[17α-羥基-17β-(3-羥基-1-丙烯基)-3-氧代-14β-雌-4-烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-(甲氧基甲基)-14β-雌-4-烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-3-氧代-14β-雌-4-烯-17β-乙腈，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-14β-雌-4，15-二烯-3-酮，4′-[17α-羥基-17β-(3-羥丙基)-3-氧代-14β-雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-(4-乙酰苯基)-17α-羥基-17β-甲基-14β-雌-4，15-二烯-3-酮，17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-5，14-二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥丙基)雌-5，14-二烯-3-酮，4′-[17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-3-氧代雌-4，14-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，14-二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-4′5′-二氫螺[雌-4，14-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(3-羥丙基)雌-4，15-二烯-3-酮，4′-[17β-羥基-17α-(3-羥丙基)-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-17α-乙腈，17-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-噻吩基)苯基]雌-4，14-二烯-3-酮，17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮，17β-羥基-17α-甲基-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]雌-4，15-二烯-3-酮，4′-[17β-羥基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，4′-[17β-甲氧基-17α-甲基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，17β-羥基-11β-(4-甲氧苯基)-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮，4′-[17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮，11β-(4-乙酰苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌-4，15-二烯-3-酮，4′-[4′，5′-二氫-3-氧代螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，(Z)-17β-羥基-17α-3-羥基-1-丙烯基)-11β-(4-甲氧苯基)-雌-4，15二烯-3-酮，4′-[4′，5′-二氫-3-氧代螺[雌-4，15-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-(4-乙酰苯基)-17α-乙炔基-17β-羥基雌-4，15-二烯-3-酮，4′-[17α-乙炔基-17β-羥基-3-氧代雌-4，15-二烯-11β-基][1，1′-聯(lián)苯]-4-腈，11β-[4-(二-甲基氨基)苯基]-17β-羥基-17α-甲基雌-4，15-二烯-3-酮，
3.通式Ⅰ化合物的制備方法，
式中X、R1-、R2、R3、R4、R11、R12和R13含義與權(quán)利要求1相同，其特征在于，使通式Ⅱ的一種化合物
式中K為一個(gè)作為縮酮受保護(hù)的酮基，R1、R11、R12和R13含義與式Ⅰ相同，R2′、R3′和R4′除了R4的碘化氰基之外與式Ⅰ中R2、R3及R4含義相同，其中存在的羥基、疏基、氨基、氧代和/或端部的乙炔基必要時(shí)是被保護(hù)的，R14為一個(gè)羥基和R15為一個(gè)氫，或者R14和R15共為一個(gè)雙鍵，承受一種酸性劑的作用，該酸性劑能釋出三一氧基以及其它受保護(hù)基團(tuán)，且必要時(shí)可分解水同時(shí)生成4(5)一雙鍵，接著在必要時(shí)烷基化或?；赗2和/或R3和/或R4中含有的羥基、巰基和/或氨基，必要時(shí)將一個(gè)氰化物基團(tuán)導(dǎo)入11β-芳基取代基中，需要時(shí)氧化R4中必要時(shí)含有的氨基或硫化物基團(tuán)，需要時(shí)與羥基胺-鹽酸鹽反應(yīng)生成通式Ⅰ中X為羥基亞氨基＞N～OH的產(chǎn)物，或者使3-氧基轉(zhuǎn)化成通式Ⅰ中X為2個(gè)氫原子一種產(chǎn)物，以及必要時(shí)制成一種藥理學(xué)可接受的酸加成鹽。
全文摘要
下式(I)所示化合物及其藥理學(xué)上可允許的酸加成鹽和制備方法；含有這些化合物的藥物制劑及其應(yīng)用，式(I)中各取代基定義如說(shuō)明書(shū)中所述。
文檔編號(hào)C07J17/00GK1066271SQ9111281
公開(kāi)日1992年11月18日 申請(qǐng)日期1991年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1990年12月22日
發(fā)明者W·施韋德, E·奧托, G·尼夫, A·克萊弗, K·奇瓦利茨, H·米赫納, U·富爾曼 申請(qǐng)人:先靈公司