一種制備芳基三氟乙氧基醚化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于Ξ氣乙氧基酸化合物的合成方法領(lǐng)域，特別設(shè)及一種制備芳基Ξ氣乙 氧基酸化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 含氣有機(jī)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥W及材料領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用極大促進(jìn)了向有機(jī)分子中 引入氣原子和各種含氣官能團(tuán)。運(yùn)些官能團(tuán)中，Ξ氣乙氧基因?yàn)槠漭^高的代謝穩(wěn)定性和良 好的親脂性使得運(yùn)一官能團(tuán)在藥物分子中十分常見。在已上市的藥物中包括治療良性前 列腺增生的賽洛多辛、治療屯、律失常的氣卡尼W及治療十二指腸潰瘍的蘭索拉挫等。傳 統(tǒng)的制備運(yùn)類官能團(tuán)的化合物主要包括W下兩種方法：（1)對酪類化合物的Ξ氣乙基化反 應(yīng)；（2)對活化芳控的親核取代反應(yīng)。對酪類化合物的Ξ氣乙基化反應(yīng)主要是通過親電 的立氣乙基艦或立氣乙基甲橫酸醋等試劑與酪類化合物進(jìn)行反應(yīng)^曰111口3，片；(：〇11，1; Messeguer,Α.;化ricdis,Μ.Α.Synthesis1980, 1980, 727.]，但是Ξ氣乙基艦或Ξ氣乙基 甲橫酸醋價(jià)格昂貴，并且反應(yīng)常常需要高溫使得運(yùn)一方法條件苛刻并缺乏經(jīng)濟(jì)性；對活化 芳控的親核取代反應(yīng)是主要是活化的硝基苯或者氣苯與Ξ氣乙醇鋼反應(yīng)[(a)Idoux，J. F*. ;Madenwald,Μ.L. ;Ga;rcia,B.S. ;Qiu,D.L. ;Gupton,J.T.J.Org.Chem1985, 50, 1876. (b)foraradicaldisplacementofnitrobenzenes,see:Tejero,I. ;Huertas,I.； Gonzcilez-Lafont,A, ;Lluch,J.M. ;Marquet,J.J.Org.Qiem2005, 70, 1718.]，但是運(yùn)類 方法受限于底物的普適性，硝基苯或者氣苯的苯環(huán)上必須有一個(gè)或多個(gè)強(qiáng)吸電子基團(tuán)時(shí) 才具有良好的反應(yīng)性。近年來，過渡金屬催化/參與的偶聯(lián)反應(yīng)成為制備=氣乙氧基芳 基酸的主要方法。文獻(xiàn)[化luga,D. ;Leg;ros,J. ;Crousse,B. ;Bonnet-Delpon,D.化1·. J.化g.化em. 2009, 2009, 3513.]報(bào)道了銅催化的芳基艦化物或漠化物的Ξ氣乙氧基化 反應(yīng)，但是該方法需要大大過量的Ξ氣乙醇和較高溫度。文獻(xiàn)田uang，R.出uang，Y.; Lin,X. ;Rong,Μ. ;Weng,Z.Angew.Qiem. ,Int.Ed. 2015, 54, 5736.]也報(bào)道了 芳基艦化物或 漠化物與l，l〇-菲喫嘟穩(wěn)定的立氣乙醇銅絡(luò)合物[(地en)2Cu(0CH2CF3)]的反應(yīng)，制備了 一系列的Ξ氣乙氧基芳（雜）基化合物，但是反應(yīng)需要強(qiáng)堿，[(phen)2化(OCH2CF3)]的制 備需要當(dāng)量的銅鹽與2當(dāng)量的配體，限制了運(yùn)一反應(yīng)的經(jīng)濟(jì)性。文獻(xiàn)[(a)Rangarajan，T. Μ.間ngh,R. ；Brahma,R. ；Devi,K.間ngh,R.P.間ngh,R.P. ；Prasad,A.K.Chem.Eur. J. 2014, 20, 14218. 03)Rangarajan,T.M. ;Devi,K. ;Ayushee;Prasad,A.K.;PalSin曲，R. Tetr址e化on2015,71,8307.]與文獻(xiàn)[Te;rrett,J.A. ;Qithbe;rtson,J.D. ;Sui;rtleff,V. W. ;MacMillan，D.W.C.化Uire2015,524,330.]也分別報(bào)道了鈕和儀催化下的芳基面化物 與Ξ氣乙醇的偶聯(lián)反應(yīng)，但是使用了成本非常昂貴的催化劑與配體?；谶\(yùn)類化合物的重 要性，發(fā)明一種操作簡單，成本低廉，反應(yīng)高效和環(huán)境友好制備芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的 方法顯得非常重要和必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的方法，該 方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中成本昂貴、條件苛刻、底物普適性窄及不適用于工業(yè)化應(yīng)用等 缺陷。
[0004] 本發(fā)明的一種制備芳基Ξ氣乙氧基酸化合物的方法，包括：將芳基棚化合物和Ξ 氣乙醇加入到有機(jī)溶劑中，加入銅鹽催化劑、含氮有機(jī)配體和氧化劑，0~60°C攬拌反應(yīng) 1~40h，過濾，柱層析分離，得到芳基Ξ氣乙氧基酸化合物；其中，芳基棚化合物、Ξ氣乙 醇、含氮有機(jī)配體和銅鹽催化劑的摩爾比為1 :〇. 2-50 :0. 2-50 :0. 001-1。
[0005] 所述芳基棚化合物為苯基棚化合物、糞基棚化合物、化晚基棚化合物、嚷吩基棚化 合物、巧喃基棚化合物、嗯挫基棚化合物、嚷挫基棚化合物或者喀晚基棚化合物。
[0006] 所述苯基棚化合物為2-漠苯基棚酸、2-艦苯基棚酸、2-徑基苯基棚酸、1，4-苯二 棚酸，4-漠苯棚酸、4-艦苯棚酸、4-漠-3-乙酷氨基-苯基棚酸、4-艦-3-乙酷氨基-苯基 棚酸或3-乙酷氨基-1，4-苯二棚酸；化晚基棚化合物為2-徑甲基-3甲基-4化晚棚酸或 2-氯甲基-3甲基-4化晚棚酸。
[0007] 所述的苯基棚化合物為2-漠苯基棚酸、2-艦苯基棚酸或者2-徑基苯基棚酸時(shí)，通 過本方法由該棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基芳基Ξ氣甲氧基酸是制備醫(yī)藥賽洛多辛的關(guān)鍵 中間體。
[0008] 所述的苯基棚化合物為1,4-苯二棚酸，4-漠苯棚酸、4-艦苯棚酸、4-漠-3-乙酷 氨基-苯基棚酸、4-艦-3-乙酷氨基-苯基棚酸或3-乙酷氨基-1，4-苯二棚酸時(shí)，通過本 方法由該棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基芳基Ξ氣甲氧基酸是制備醫(yī)藥氣卡尼的關(guān)鍵中間體。
[0009] 所述的化晚基棚化合物為2-徑甲基-3甲基-4化晚棚酸或2-氯甲基-3甲基-4 化晚棚酸時(shí)，通過本方法由該棚酸高效合成的Ξ氣乙氧基化晚基Ξ氣甲氧基酸是制備醫(yī)藥 蘭索拉挫的關(guān)鍵中間體。
[0010] 所述有機(jī)溶劑為二氯甲燒、1，2-二氯乙燒或甲苯，所加溶劑體積與苯基棚化物質(zhì) 量比為 5 :1-100:1。
[0011] 所述銅鹽催化劑為銅鹽或者摩爾比為0.1-10 :1的銅鹽和與含氮有機(jī)配體的絡(luò)合 物。
[0012] 所述銅鹽和與含氮有機(jī)配體的絡(luò)合物的制備過程中的反應(yīng)溫度為-20°c-60°c。
[0013] 所述攬拌反應(yīng)前加入添加劑。
[0014] 本發(fā)明的制備方法設(shè)及的反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 其中，所述的X為H、F、C1、Br、I、N02、畑2、NRz、SiRs、0H、OR、SR或SOzR;X為
上單取代、二取代或Ξ取代的基團(tuán)；R為C1-C6的烷基、單取代或多取代的苯基；
[0017] Ri為H，苯基、甲酯基、乙酷基、甲諷基、酷胺基、C1-C6的烷氧基取代的苯并基、 C1-C6的烷氧基或硝基取代的苯氧基、C1-C6的烷基或酷基；Ri為
上單取代、二取代或 Ξ取代的基團(tuán)；并且當(dāng)Zi、Z2為CH時(shí)，R1和X的總?cè)〈鷶?shù)不超過5 ;當(dāng)Z1、Z2為N時(shí)，R1和X的總?cè)〈鷶?shù)不超過3 ;當(dāng)當(dāng)Zi、Z2為CH和N時(shí)，R1和X的總?cè)〈鷶?shù)不超過4;Z1和Z2為相 同或不同的基團(tuán)，選自CH或N;Υ為B(0H) 2,BFsK或棚酸醋基。
[0018] 優(yōu)選的制備方法如下：
[0019]
[0020] 其中，Ar為糞、化晚、嚷吩、巧喃、嗯挫、嚷挫；銅催化劑為嚷吩-2-甲酸銅。
[0021] 所述銅鹽催化劑為一價(jià)或二價(jià)銅鹽，一價(jià)銅鹽優(yōu)選是嚷吩-2-甲酸銅，二價(jià)銅鹽 優(yōu)選是Ξ氣甲燒橫酸銅、醋酸銅（含結(jié)晶水或不含結(jié)晶水）、氯化銅、Ξ氣醋酸銅或異辛酸 銅，其用量為芳基棚化合物的0. 001-1當(dāng)量，最佳用量是芳基棚化合物的0. 005-0. 2當(dāng)量。
[0022] 銅鹽催化劑中銅與含氮有機(jī)配體的摩爾比例是0. 1-10,最佳摩爾比例是0. 5-2 ; 所述的含氮有機(jī)配體是化晚，單取代或多取代的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'聯(lián)化晚， 2,2' ：6'，2"-Ξ聯(lián)化晚、咪挫、Ξ乙胺或DIPEA。銅鹽催化劑由Ξ氣甲燒橫酸銅、醋酸銅（含 結(jié)晶水或不含結(jié)晶水）、Ξ氣醋酸銅、異辛酸銅或嚷吩-2-甲酸銅與化晚，單取代或多取代 的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'聯(lián)化晚或2, 2' ：6'，2"-Ξ聯(lián)化晚W0. 5-2的摩爾比例制 備得到；反應(yīng)溫度為-20°C-60°C。
[0023] 所述氧化劑為固體氧化劑和氣體氧化劑，當(dāng)氧化劑為碳酸銀、乙酸銀、硝酸銀、高 艦酸鋼，艦酸鐘、叔下基過氧化氨或二叔下基過氧化物時(shí)，其用量是苯基棚化合物0. 5-10 當(dāng)量，最佳用量是2當(dāng)量；當(dāng)氧化劑為空氣或氧氣時(shí)，其反應(yīng)壓強(qiáng)范圍為l-5atm。
[0024] 添加劑為碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘、碳酸氨鐘、憐酸鐘、憐酸二氨鐘、乙酸鋼或乙 酸鐘，其用量為苯基棚化合物的0. 5-10當(dāng)量，最佳用量是2當(dāng)量。
[00巧]通過本方法合成的相關(guān)的芳基Ξ氣乙氧基酸是制備醫(yī)藥賽洛多辛、氣卡尼W及蘭 索拉挫的關(guān)鍵中間體。
[0026] 本發(fā)明所設(shè)及的原料是芳基棚酸或芳基氣棚酸鐘鹽均有良好的反應(yīng)活性，W及本 發(fā)明具有簡單高效、條件溫和的優(yōu)勢，可通過本發(fā)明的方法制備得到具有各種取代基的芳 基Ξ氣乙氧基酸化合物。
[0027] 本發(fā)明是運(yùn)樣實(shí)現(xiàn)的：在有機(jī)溶劑中，存在或不存在添加劑時(shí)，反應(yīng)溫度為 0-60°C反應(yīng)，苯基棚化合物或化晚基棚化合物或喀晚基棚化合物和Ξ氣乙醇在銅鹽和配體 的促進(jìn)和氧化劑的作用下，反應(yīng)1-40小時(shí)W85%左右的收率制備得到芳基-Ξ氣乙氧基酸 化合物。
[0028] 本發(fā)明所設(shè)及的銅鹽包括一價(jià)和二價(jià)銅鹽，一價(jià)銅鹽嚷吩-2-甲酸銅與Ξ乙胺、 化晚、單取代或多取代的化晚衍生物配位組成效果較佳；二價(jià)銅鹽如Ξ氣甲燒橫酸銅、醋酸 銅（含結(jié)晶水或不含結(jié)晶水）、氯化銅、Ξ氣醋酸銅或異辛酸銅與Ξ乙胺、咪挫、化晚，單取 代或多取代的化晚衍生物，1，10-菲喫嘟，2-2'聯(lián)化晚或2, 2' ：6'，2"-Ξ聯(lián)化晚等等配體組 成效果較佳，其中使用異辛酸銅或醋酸銅與化晚配位使用效果最好。
[0029]本發(fā)明所設(shè)及的氧化劑如碳酸銀、乙酸銀、硝酸銀、高艦酸鋼，艦酸鐘、叔下基過氧 化氨，二叔下基過氧化物、空氣或氧氣均能有效的促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行，碳酸銀二叔下基過氧化 物、空氣與氧氣的效果最為出色。
[0030] 本發(fā)明所設(shè)及的添加劑碳酸鋼、碳酸氨鋼、碳酸鐘、碳酸氨鐘等能有效促進(jìn)反應(yīng)的 進(jìn)行，碳酸鋼、碳酸氨鋼等添加劑作用效果最為明顯，但是運(yùn)些添加劑對反應(yīng)并非關(guān)鍵，在 沒有添加劑的情況下，反應(yīng)也能進(jìn)行，但產(chǎn)率稍低。
[0031] 本發(fā)明的方法里，使用各種芳基棚化合物例如芳基棚酸和芳基氣棚酸鐘鹽具有良 好的反應(yīng)效果，但是芳基棚酸醋的反應(yīng)效果較差。
[0032] 有益效果
[0033] (1)本發(fā)明的原料是芳基棚酸或芳基氣棚酸鐘鹽均有良好的反應(yīng)活性，且合成方 法具有簡單高效、條件溫和的優(yōu)勢；
[0034] 似本發(fā)明的方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中成本昂貴、條件苛刻、底物普適性窄及不 適用于工業(yè)化應(yīng)用等缺陷；
[0035] (3)本發(fā)明的方法操作簡單，原料易得，反應(yīng)條件溫和、底物普適性廣、環(huán)境友好、 適用于工業(yè)化應(yīng)用。
【具體實(shí)施方式】
[0036] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，運(yùn)些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人 員可W對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，運(yùn)些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定 的范圍。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] W空氣作為氧化劑，4-聯(lián)苯棚酸和Ξ氣乙醇在一價(jià)銅鹽催化下的氧化偶聯(lián)反應(yīng)。
[0039]
[0040] W二氯甲燒巧ml)作為溶劑，加入4-聯(lián)苯棚酸（0. 5mmol)、Ξ氣乙醇（1.Ommol) 和Ξ乙胺（l.Ommol)在一價(jià)銅鹽化Tc化05mmol)催化下，空氣氛圍下室溫?cái)埌?8小 時(shí)。通過叩NMR跟蹤反應(yīng)，直至反應(yīng)進(jìn)行完全。過濾、除去溶劑后柱層析分離得到相 應(yīng)的芳基Ξ氣乙氧基酸化合物。產(chǎn)率為45%。相關(guān)數(shù)據(jù)如下：?NMR(400MHz，CDCl3) δ卵m7. 56 (d,J= 7. 2Hz, 4H)，7. 43 (t,J= 7. 6Hz, 2H)，7. 34 (t,J= 7. 2Hz, 1H)，7. 07 (d,J = 8.4Hz，2H)，4.40(q，J= 8.2Hz，2H).nCNMR(100MHz，CDCl3)5wml57.0，140.4，135 .8, 128. 9, 128. 4, 127. 1，126. 9, 123. 5 (q,J= 278.OHz)，115. 3, 66. 0 (q,J= 35. 4Hz)."F NMR(376MHz，CDCl3)δ卵m-73. 98(t,J= 8.lHz，3巧.MS(EI) :m/z( % )252(100), [M]+，252. HRMS巧I-T(F)m/z: [M^Calcdfor?；?尸30:252. 0762 ;Found: [M]+, 252. 0757。
[00川 實(shí)施例2
[0042] W空氣作為氧化劑，4-聯(lián)苯棚酸和Ξ氣乙醇在二價(jià)銅鹽催化下的氧化偶聯(lián)反應(yīng)。
[0043]
[0044] W二氯甲燒巧ml)作為溶劑，加入4-聯(lián)苯棚酸（0. 5mmol)、Ξ氣乙醇（1.Ommol)和 化晚（1.Ommol)在二價(jià)銅鹽化(〇Ac)2(〇. 〇5mmol