一種利用連續(xù)流反應合成五氟苯酚的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及一種五氣苯酪的合成方法，特別設及一種利用連續(xù)流多溫區(qū)反應合成 五氣苯酪的方法。
【背景技術】
[0002] 五氣苯酪，全名是2, 3, 4, 5, 6-五氣苯酪，分子式是CeHFgO,分子量184. 06,白色固 體，烙點35°C，沸點143°C，閃點72°C。
[0003] 五氣苯酪目前在市場上主要用于醫(yī)藥及液晶材料的中間體，是制備高性能的0L邸 顯示材料和制備抗丙肝藥物索菲布韋的關鍵中間體；還是植物生長調節(jié)劑；在多膚合成等 方面有著很重要的應用。其市場需求越來越大，而且質量要求越來越高。
[0004] 目前國內關于五氣苯酪制備的方法有所報道，一種方法W五氣漠苯為原料，經過 高壓催化、水解、酸化制備五氣苯酪，雖然步驟較少，但反應周期很長，同時高溫、高壓給工 業(yè)生產帶來很大的安全隱患。一種方法W五氣漠苯為物料，與儀粉反應制備格氏試劑，再 與棚酸醋反應得到苯棚酸，最后再氧化得到五氣苯酪。其中第一步格氏試劑的制備，瞬間 放出大量的熱，生產上有很大的安全隱患；第二步格氏試劑與棚酸醋的反應液，需嚴格控 制低溫度才能保證不產生連續(xù)雜質，能耗較高。一種方法將五氣苯經過裡化、醋化、水解、 氧化一鍋法制備五氣苯酪，該方法的缺點是裡化及后續(xù)的醋化反應都需要極低的反應溫度 (-60°C~-80°C)，工業(yè)生產能耗較高且不易實現(xiàn)。五氣苯酪制備的工藝一般采用常規(guī)的蓋 式反應器，蓋氏反應器為避免放熱效應只能選擇較低的溫度下緩慢滴加，否則溫度過高很 容易產生格氏試劑之間的偶聯(lián)反應，工業(yè)生產中運種方法明顯周期長，能耗高，五氣苯棚酸 的制備在蓋氏反應器中加料同樣需要緩慢滴加，在蓋氏反應器中很難避免的一個問題就是 局部濃度過大，而該步反應若有局部濃度過大就會生成連續(xù)雜質，產物的純度和收率會大 受影響，反應在蓋式反應器中都存在對空氣中的水分和氧氣比較敏感的問題，產物遇水和 氧氣容易分解，W上運些缺點在工業(yè)生產中都存在不可預知的安全隱患。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術的不足，提供了一種操作簡單、反應速度快、生 產周期短、成本低同時產品純度高的利用連續(xù)流多溫區(qū)反應合成五氣苯酪的方法。
[0006] 一種利用連續(xù)流反應合成五氣苯酪的方法，按照如下步驟進行：
[0007] (1)五氣苯棚酸的連續(xù)制備
[0008] 此步物料1、物料2和物料3，Ξ種物料分別經過預熱；在兩個溫區(qū)反應，分別經兩 塊和Ξ塊反應模塊完成反應。
[0009]W五氣漠苯為原料在微通道反應器內經過格氏交換與棚酸醋反應直接合成五氣 苯棚酸，在I和II兩個不同溫區(qū)借助微通道反應器高效的傳質傳熱作用，避免反應放出的 大量熱量，無須在低溫下操作，在接近室溫的溫和的條件下操作。同時微通道反應器由于持 液量小、熱效應可控，通過調整計量累的流量能實現(xiàn)格氏試劑與棚酸醋理論量的混合反應， 從根本上能夠抑制連續(xù)雜質的生成，反應的轉化率和收率能夠大為提高。該合成方法的技 術方案如下：
[0010] 將第一微通道反應器加熱干燥，隨后用氮氣置換，將五氣漠苯溶解于酸類溶劑中 配置成均相混合溶液，制成物料1，五氣漠苯與酸類溶劑的質量比為1:1~1:10 ;將格氏試 劑用酸類溶劑稀釋至濃度為0. 5mol/L~2mol/l，制成物料2;將棚酸醋溶解于酸類溶劑中 配置成均相混合溶液，制成物料3,棚酸醋與酸類溶劑的質量比為1:1~1:10 ;配置10%的 鹽酸直接進入澤滅模塊。
[0011] 物料1經計量累1進入預熱模塊1，預熱溫度與溫區(qū)I相同；物料2經計量累2進 入預熱模塊2,預熱溫度與溫區(qū)I相同；經過預熱后的物料1和物料2同時進入反應模塊1， 經過反應模塊1和反應模塊2 ;反應后進入預熱模塊3預熱，預熱溫度與溫區(qū)II相同；物料 3經計量累3進入預熱模塊4,預熱溫度與溫區(qū)II相同；物料1和物料2反應液經預熱模塊 3預熱后與經預熱模塊4預熱后的物料3,同時進入反應模塊3,經過反應模塊3、反應模塊 4和反應模塊5反應后，反應物與經計量累4的10%稀鹽酸同時進入澤滅模塊，澤滅模塊 溫度與溫區(qū)II相同。澤滅后反應物流出反應器，經過萃取、旋蒸后得到五氣苯棚酸粗品，結 晶得到五氣苯棚酸；
[0012] 該方案使用的微通道反應系統(tǒng)由多塊模塊和兩個溫區(qū)組成。模塊的材質為特種玻 璃、涂有耐腐蝕層的不誘鋼金屬、聚四氣乙締等。反應系統(tǒng)可抗腐蝕，反應的最大安全壓力 為15~18bar。模塊類型為屯、型結構與直行結構，直行結構用于物料的預熱，屯、形結構分為 單進單出與兩進一出兩種類型，兩進一出用于物料預熱后的混合反應，而單進單出用于延 長反應的停留時間，反應模塊的多少具體由反應的停留時間決定。
[0013] 似五氣苯酪的制備
[0014] 該步反應將上步得到的五氣苯棚酸加入雙氧水氧化而得到五氣苯酪，蓋氏操作中 該步反應周期長，反應條件苛刻。工業(yè)生產中大量的雙氧水加熱分解產生的氧氣能夠強烈 的助燃，與有機物接觸可能有燃后爆炸的危險，存在較大的安全隱患。使用微通道反應器實 現(xiàn)該步反應，由于微通道反應器傳質傳熱效率高，反應速度快，同時由于持液量很小，極少 量雙氧水加熱大大降低了危險性。該步反應的技術方案為：
[0015] 將得到的五氣苯棚酸加入有機溶劑中，五氣苯棚酸與有機溶劑的質量比為1:1~ 1:10,制成物料4 ;取雙氧水為物料5。
[0016] 物料4經計量累5進入第二微通道反應器的預熱模塊5,預熱溫度與反應溫度相 同；物料5經計量累6進入預熱模塊6,預熱溫度與反應溫度相同；物料4和物料5分別經 預熱模塊5和預熱模塊6預熱后，同時進入反應模塊6,再經過1-8個反應模塊完成反應，得 到反應物加入到過量的10%亞硫酸氨鋼溶液中，萃取，干燥后減壓精饋得到五氣苯酪。
[0017] 所述的酸類溶劑為四氨巧喃、乙酸或2-甲基四氨巧喃，優(yōu)選四氨巧喃。
[0018] 所述棚酸醋為棚酸Ξ甲醋、棚酸Ξ異丙醋、棚酸Ξ乙醋或棚酸Ξ下醋，優(yōu)選棚酸Ξ 甲醋。
[0019] 所述有機溶劑為甲醇、乙醇、乙酸、甲酸、二氯甲燒或Ξ氯甲燒，優(yōu)選乙醇。
[0020] 所述格氏試劑為乙基漠化儀、丙基漠化儀、異丙基漠化儀中的任意一種，優(yōu)選乙基 漠化儀。
[0021] 步驟（1)中通過控制計量累的流量來調節(jié)物料1與物料2的摩爾比為1:1~ 1:1. 5,調節(jié)物料1與物料3的摩爾比為1:1~1:3,溫區(qū)I反應溫度為-15°c~40°C，停留 時間為15s~60s，溫區(qū)II反應溫度為-30°C~15°C，停留時間為30s~120s，反應壓力 0 ~lObar。
[0022] 步驟（2)中通過控制計量累的流量來調節(jié)物料4與物料5的摩爾比為1:1~1: 3， 該步反應過程在微通道反應器內的停留時間為1~5min，反應溫度為20°C~60°C，反應壓 力為0~lObar。
[0023] 所述的反應模塊為單進料單出料模塊或兩進料一出料模塊；反應模塊類型為屯、型 結構。
[0024] 所述的預熱模塊為直行換熱模塊。
[00巧]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：本發(fā)明的方法采用兩個微通道反應 器合成五氣苯酪，反應時間短，大大縮短了生產周期，傳質效率是蓋式反應器的10到100倍 W上，獨立的換熱層，使得單位面積的換熱效率是普通蓋式反應器的1000倍W上，可W精 確控制反應的溫度，投料方式采用的是流體驅動技術，壓力累控制流體的流速也就控制了 物料之間不同的物料比，物料在一定濃度的基礎上調整累的流速就可W改變不同物料的比 例；本發(fā)明的方法利用微通道反應器的特有設計，能夠在中間體不經過分離的情況下實現(xiàn) 兩步反應的連續(xù)生產，同時每步反應都有獨立的溫度控制，可W實現(xiàn)在蓋式反應器中無法 達到的多溫區(qū)反應；并且無需中試和試生產，直接由小試到大生產的無縫對接，實現(xiàn)連續(xù)穩(wěn) 態(tài)生產和本質安全。本發(fā)明闡述的合成五氣苯酪的方法可有效提高轉化率，減少了副反應， 降低了生產成本；操作工藝較為簡單，而且工藝穩(wěn)定，污染小，安全性高，產品純度高，更適 合于工業(yè)大規(guī)模生產