一種毒芹提取物(S)-Virol A的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然產(chǎn)物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種關(guān)于毒芹提取物 (巧-VirolA的不對(duì)稱合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 植物次生代謝產(chǎn)物一般在植物體內(nèi)會(huì)起到防御病蟲(chóng)害等有害生物入侵的作用，毒 芹（傘形科，水芹屬）中包含一類C17聚烘類化合物，具有強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性。1986年，人們 在毒芹提取物中發(fā)現(xiàn)（巧-VirolAQournalofEconomicE；ntomologyl986, 79, 596)，如式 α)所示，經(jīng)過(guò)研究表明運(yùn)類化合物通常是一種強(qiáng)效，非競(jìng)爭(zhēng)性的丫-氨基下酸（GABA)受體 括抗劑度rainresea;rch2001, 889, 174)。
[0003]
[0004] 由于毒芹素提取物往往是一種含有手性醇徑基的聚烘類化合物，在空氣中暴露 或者見(jiàn)光均導(dǎo)致其分解變質(zhì)，通過(guò)提取和合成方法獲得均較為困難。目前僅有1篇報(bào)道 了（巧-VirolA合成的文獻(xiàn)，在2009年通過(guò)使用手性源合成，利用手性烘醇構(gòu)件合成得到 (巧-VirolA巧ur.J.Org.Chem. 2009, 2009 (8)，1136-1138)。還有一篇文獻(xiàn)報(bào)道，在 2005 年 通過(guò)使用棚燒對(duì)酬進(jìn)行不對(duì)稱還原的方法合成了ee值為84% (S)-脫徑基VirolACTetra hed;ron2005, 61, 4551-4556)。

【發(fā)明內(nèi)容】
陽(yáng)0化]本發(fā)明提供了一種毒芹提取物（巧-VirolA的不對(duì)稱合成方法。
[0006] 本發(fā)明設(shè)及一種關(guān)于毒芹提取物（巧-VirolA的不對(duì)稱合成方法，本發(fā)明提供 的毒芹提取物（巧-VirolA的不對(duì)稱合成方法，其制備方法如W下步驟：首先在二乙基 鋒和手性配體的催化下，丙烘酸醋對(duì)己醒進(jìn)行不對(duì)稱加成反應(yīng)得到手性中間體（S)-4-徑 基-2-烘壬酸甲醋，在經(jīng)過(guò)脫醋基成烘，與二氯乙締偶聯(lián)，選擇性還原，最終與4, 6-二 烘-1-庚醇偶聯(lián)得到（巧-VirolA。本發(fā)明路線簡(jiǎn)單易行，對(duì)環(huán)境友好。合成路線如下。
[0007]
[0008] 一種毒芹提取物（巧-VirolA的合成方法，它的步驟如下：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有 磁力攬拌器的史萊克瓶中，依次加入艦化亞銅，四Ξ苯基麟鈕，（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二 締-5-癸醇（II)和溶劑，再加入4,6-二烘-1-庚醇（III)和Ξ乙胺，在-20°C~25°C的條 件下反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用飽和氯化錠澤滅反應(yīng)，用乙酸萃取水相，干燥后減壓蒸饋得到粗產(chǎn) 物，最后使用硅膠柱層析純化，得到毒芹提取物（巧-VirolA(I)。
[0009] 所述的毒芹提取物（巧-VirolA的合成方法，所述溶劑為苯、甲苯、正己燒、四氨巧 喃、二氯甲燒中的一種；所述艦化亞銅與（S，1E，3E)-1-氯-1,3-二締-5-癸醇（II)的物質(zhì) 的量之比為1~3 :10。
[0010] 所述（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二締-5-癸醇（II)的合成步驟如下：
[0011] (1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于史萊克瓶中，依次加入手性配體（IX)，丙烘酸甲醋（V)和溶 劑，緩慢滴加二甲基鋒溶液，低溫下緩慢加入己醒（IV)，滴加完畢后，薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng) 完畢，加水澤滅，用乙酸乙醋萃取，有機(jī)相用氯化鋼洗涂，無(wú)水硫酸鋼干燥，脫溶，經(jīng)柱層析 純化得到（S)-4-徑基-2-烘壬酸甲醋（VI); 陽(yáng)〇1引 似在250mlS口瓶中，加入做-4-徑基-2-烘壬酸甲醋（VU和溶劑，緩慢加 入氨氧化裡，室溫反應(yīng)結(jié)束后，向體系中加入硫酸氨鋼溶液，分液，乙酸乙醋萃取，有機(jī)相經(jīng) 過(guò)無(wú)水硫酸鋼干燥，脫溶，將所得油狀物溶于乙臘中，加入氯化亞銅，室溫反應(yīng)，加入乙酸， 有機(jī)相用鹽水洗涂，無(wú)水硫酸鋼干燥，脫溶，經(jīng)柱層析純化，得到淡黃油狀液體（S) -1-辛 烘-3-醇（VII);
[0013] (3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有磁力攬拌器的10血史萊克管中，加入艦化亞銅，四Ξ苯 基麟鈕，反式-1,2-二氯乙締和溶劑，攬拌均勻，再加入（S)-l-辛烘-3-醇（VII)和Ξ乙 胺，室溫下反應(yīng)，結(jié)束后，加入飽和氯化錠溶液澤滅反應(yīng)，用乙酸萃取水相，得到的有機(jī)相用 無(wú)水硫酸鋼進(jìn)行干燥處理，減壓蒸饋得到粗產(chǎn)物，最后使用硅膠柱層析純化，得淡黃色液體 (S，E)-1-氯-1-締-3-烘-5-癸醇（VIII);
[0014] (4)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在10血史萊克瓶中，加入二氨雙（2-甲氧乙氧基）侶酸鋼和溶 劑，低溫下緩慢滴加（S，E)-1-氯-1-締-3-烘-5-癸醇（VIII)，反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化 錠溶液澤滅反應(yīng)，分液，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥，減壓蒸饋得粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱層析 法純化，得淡黃色液體（S, 1E, 3E) -1-氯-1, 3-二締-5-癸醇（II)。
[0015] 所述步驟（1)中滴加二甲基鋒溶液的溫度為-20°c~25°C;反應(yīng)溫度為-40°c~ 25°C;溶劑為甲苯、正己燒、四氨巧喃、二氯甲燒中的一種溶劑；（R，R)-Trost配體（I訝與原 料丙烘酸甲醋的物質(zhì)的量之比為1~20% ;添加劑Ξ苯基氧麟與原料丙烘酸甲醋的物質(zhì)的 量之比為5%~40%，二甲基鋒溶液為濃度為1. 2mol/L甲苯溶液；反應(yīng)時(shí)間為5-12小時(shí)。
[0016] 所述步驟似中手性配體（I訝的化學(xué)式如下：
[0017]
[001引其中：R代表甲基，乙基，丙基，下基，叔下基，異丙基中的一種。
[0019] 所述步驟（2)中反應(yīng)溫度為-40°c~25°C;溶劑為甲苯、正己燒、四氨巧喃、乙酸、 二氯甲燒中的一種溶劑；LiOH的濃度為lmol/1，Na服〇4的濃度為Imol/L;溶解油狀物的溶 劑為乙酸乙醋，乙酸，二氯甲燒，乙臘中的一種；反應(yīng)時(shí)間為6-24小時(shí)。
[0020] 所述步驟（3)中反應(yīng)溫度為-40°c~0°C;溶劑為甲苯、正己燒、四氨巧喃、乙酸、二 氯甲燒中的一種；反應(yīng)時(shí)間為12-24小時(shí)。
[0021] 所述步驟（4)中反應(yīng)溫度為(TC~40。溶劑為甲苯、苯、正己燒、四氨巧喃、乙酸、 二氯甲燒中的一種；反應(yīng)時(shí)間為6-24小時(shí)。
[0022] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提出一種關(guān)于毒芹提取物（巧-VirolA的合成方 法，采用不對(duì)稱加成反應(yīng)W及后續(xù)偶聯(lián)、還原的方法制備毒芹提取物（巧-VirolA的重要中 間體（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二締-5-癸醇（II)，使合成路線更為簡(jiǎn)單，降低了成本；本路 線避免使用已報(bào)道的文獻(xiàn)方法中劇毒的棚燒，簡(jiǎn)化了反應(yīng)操作，從而綠色、高效的制備毒芹 提取物做-VirolA。
[0023] 本發(fā)明合成過(guò)程中不需要手性源試劑；由于采用了不對(duì)稱加成的方法獲得高光學(xué) 活性的重要中間體，降低了成本并簡(jiǎn)化了反應(yīng)操作和合成路線，使制備過(guò)程更加高效和環(huán) 保。
【具體實(shí)施方式】
[0024] W下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。 陽(yáng)〇2引 實(shí)施例1
[0026] 做-VirolA訊的合成：
[0027] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在配有磁力攬拌器的lOmL史萊克管中，依次加入艦化亞銅巧7mg， 0. 3mmol)，四Ξ苯基麟鈕（86mg，0. 75mmol)，4, 6-二烘-1-庚醇（III) (282mg，1. 5mmol) 和3血苯，攬拌均勻。室溫反應(yīng)3min后，再依次加入（S，1E，3E)-1-氯-1，3-二締-5-癸 醇（II) (283. 5mg, 1. 5mmol)和Ξ乙胺（2血，15mmol)，室溫下反應(yīng)過(guò)夜。加入3血的飽 和氯化錠溶液澤滅反應(yīng)。用乙酸萃取水相，得到的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼進(jìn)行干燥處理， 減壓蒸饋得到粗產(chǎn)物。最后使用硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋=10/1)純化，得到 332mg無(wú)色液體，產(chǎn)率為 85%。[α]〇2°=+15. 1.l，Me0H).古NMR(300MHz，CDCl3) δ6. 78 - 6. 55 (m, 1田，6. 38 - 6. 05 (m, 1田，5. 82 (dd,J= 15. 2, 6. 5Hz, 1田，5. 59 (d,J= 15. 4Hz,IH)，4. 26 - 4. 11 (m,IH)，3. 73 (t,J=6. 2Hz, 2H)，2. 46 (t,J= 7.OHz, 2H)，1. 78 (m, 2H), 1. 69 (s, 2H), 1. 61 - 1. 10 (m,8H), 0. 87 (t,J=6. 7Hz, 3H). 陽(yáng)02引實(shí)施例2:
[0029] (S)-4-?基-2-烘壬酸甲醋（VI)的合成： W30] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下的100ml史萊克瓶中，依次加入Trost配體1.2777g(2mmol， 20 %equiv)，Ξ苯基氧麟1. 1131g(4mmol，40 %equiv)。冷卻至0°C，先后加入丙烘酸 甲醋0. 90ml(1Ommol. 1.Oequiv)，無(wú)水甲苯15ml，緩慢滴加二甲基鋒溶液25ml(1. 2mol/ l，30mmol，3equiv)，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)30min。將反應(yīng)體系降至-20°C，用注射累于 Ξ個(gè)小時(shí)內(nèi)緩慢加入己醒4.8ml(40mmol，4.Oequiv)溶于15ml甲苯中，滴加完畢后，繼 續(xù)反應(yīng)化，薄層色譜檢測(cè)。反應(yīng)完畢，加入10ml水，抽濾，乙酸乙醋萃取，氯化鋼洗涂， 無(wú)水硫酸鋼干燥，脫溶，經(jīng)柱層析純化（乙酸乙醋/石油酸=20/1)得到無(wú)色油狀液 體1.492g，產(chǎn)率81%，光學(xué)純度99%ee。Ee值由手性HPLC法測(cè)定值acielChiralcel 0D-H柱，流動(dòng)相為正己燒：異丙醇=99: 1，1. 0血/min, 220nm).保留時(shí)間：tm。胃= 35. 31min,tmin〇r= 28. 25min.古NMR(300MHz,CDC!3)δ4. 4^q, 1H)，3. 76(S,3H)，2.66(d,J =4. 7Hz,IH)，1. 80 - 1. 67 (m, 2H)，1. 52 - 1. 38 (m, 2H)，1. 35 - 1. 25 (m, 4H)，0.88(t,J= 6. 7Hz，3H). 口CNMR(75MHz，CDCl3)δ153. 57,88. 19,77. 11,76. 68,76. 26,75. 78,61. 71,52. 40, 36. 46,