專利名稱：制備辛伐他汀的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備高純度的辛伐他汀的方法，該方法成本低、產(chǎn)率高。
背景技術(shù)：
一些六氫萘衍生物，如洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀，是HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二?；鵆oA)還原酶的強(qiáng)效抑制劑(該酶控制膽固醇的生物合成)，并因此被廣泛用于治療高脂血癥、高膽固醇血癥等。具體而言，式(I)的辛伐他汀優(yōu)于其他的六氫萘衍生物，這是因?yàn)闆]有副作用而且在胃中具有高吸收性。同樣，已有報(bào)道稱，辛伐他汀通過推遲Ab42(一種與阿爾茨海默氏病爆發(fā)有關(guān)的β-淀粉樣蛋白)的產(chǎn)生而可以預(yù)防并降低阿爾茨海默氏病(AD)的風(fēng)險(xiǎn)。
由洛伐他汀合成辛伐他汀主要是按照以下兩個(gè)方法之一來進(jìn)行美國專利5,393,893、美國專利4,582,915、美國專利5,763,646、美國專利5,763,653、歐洲專利299,656以及國際專利申請公開WO 99/45003披露了以下制備式(I)之辛伐他汀的方法在金屬酰胺堿存在下，用甲基鹵化物對式(II)之洛伐他汀的8′-甲基丁?；趸鶄?cè)鏈直接進(jìn)行甲基化。但是，該方法具有以下缺陷C-甲基化步驟是在極低的溫度(-75至-30℃)下進(jìn)行，使用強(qiáng)堿，而且是在無水條件下，該條件對于大規(guī)模生產(chǎn)是難以操作的。
美國專利4,444,784中公開的另一種方法如以下反應(yīng)路線1所示。首先，式(II)的洛伐他汀用過量的氫氧化鋰進(jìn)行水解，以除去2-甲基丁酰基側(cè)鏈，并同時(shí)使其6元內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，以形成式(III)的三醇酸。該式(III)的三醇酸接著進(jìn)行加熱，以得到式(IV)的二醇內(nèi)酯。二醇內(nèi)酯的內(nèi)酯環(huán)上的羥基進(jìn)行保護(hù)，得到式(V)的叔丁基二甲基甲硅烷基醚，然后六氫萘環(huán)系統(tǒng)之C-8位處的羥基用2，2-二甲基丁酸在二環(huán)己基碳化二亞胺或者2，2-二甲基氯存在下進(jìn)行?；?，形成式(VI)的化合物。在最后步驟中，使用四丁基氟化銨脫除式(VI)化合物中的叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，形成式(I)的辛伐他汀
反應(yīng)路線1 但是，該方法在水解和?；襟E中需要高溫以及長達(dá)56小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間，這使得形成許多非所希望的副產(chǎn)物，導(dǎo)致最終產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度低。
另外，韓國專利申請公開第2000-15179號披露了反應(yīng)路線1的方法的改進(jìn)，其中在水解步驟中使用t-BuOK，而在?；襟E中使用酰氧基三苯基鏻鹽。但是，該方法需要使用t-BuOK，該試劑是昂貴的，而且產(chǎn)生非所希望的副反應(yīng)，并使產(chǎn)率低下，以及需要通過復(fù)雜的純制步驟除去大大過量的試劑如2，2-二甲基丁酸、三苯基膦和N-溴琥珀酰亞胺、以及未反應(yīng)的試劑。因此，與其他方法一樣，該方法對于大規(guī)模生產(chǎn)也是不適合的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主要目的是提供一種以高產(chǎn)率制備高純度的辛伐他汀的方法，該方法可有利于大規(guī)模生產(chǎn)辛伐他汀。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，其提供一種用于制備式(I)之辛伐他汀的方法，其包括以下步驟(a)用溶解在水和甲醇中的氫氧化鉀處理式(II)的洛伐他汀，得到式(III)的化合物；(b)使式(III)的化合物重新內(nèi)酯化，并保護(hù)內(nèi)酯環(huán)上的羥基，得到式(V)的化合物；以及(c)在有機(jī)溶劑中，于酰化催化劑存在下，該催化劑是式(VII)的化合物或者式(VIII)的化合物，用2，2-二甲基丁酰氯或2，2-二甲基丁酰溴使式(V)的化合物?；?，然后脫除內(nèi)酯環(huán)上的甲硅烷基保護(hù)基，得到式(I)的辛伐他汀。


其中R1是C1-20烷基或苯基；R2是C1-20烷基、苯基或芐基；而X是Br或I。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的方法通過在水解步驟(a)使用溶解在水和甲醇的混合物中的氫氧化鉀、以及在?；襟E(c)中使用酰化催化劑如季銨鹵化物和季鏻鹵化物，使得能夠在溫和條件下以高產(chǎn)率制備高純的辛伐他汀。
以下將更為詳細(xì)地描述本發(fā)明的方法。
步驟(a)以式(II)的洛伐他汀為基準(zhǔn)，氫氧化鉀的使用量在5-15當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為8-12當(dāng)量。
所用水和甲醇的比例(v∶v)為1∶2-1∶20，優(yōu)選為1∶4-1∶12，而且對于每1g的氫氧化鉀，水和甲醇混合物的使用量為1-8ml，優(yōu)選為4-6ml。
水解步驟可在20-80℃、優(yōu)選50-70℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行5-12小時(shí)，形成白色固體狀的式(III)化合物，其純度至少為98％，高的產(chǎn)率至少為95％，比用t-BuOK的常規(guī)方法中長達(dá)56小時(shí)的水解步驟高出10％。
步驟(b)該步驟是通過改進(jìn)常規(guī)方法而進(jìn)行的(美國專利4,444,784)，形成式(V)的化合物，其純度至少為98％，產(chǎn)率為90％或更高。
步驟(c)在該步驟中，在步驟(b)中制得的式(V)可在苯中于?；呋瘎┤缁衔锛句@鹵化物或季鏻鹵化物存在下與2，2-二甲基丁酰鹵一起回流，同時(shí)使用Dean-stark汽水閥共沸除去水，形成式(VI)的化合物，其純度至少為98％，產(chǎn)率為95％或更高。?；呋瘎┛纱龠M(jìn)反應(yīng)在6-8小時(shí)內(nèi)完成，與之相比，在常規(guī)方法中則需要3-4天。
可用于本發(fā)明中的季銨鹵化物包括芐基三正丁基溴化銨、芐基三乙基溴化銨、正癸基三甲基溴化銨、正十二烷基三甲基溴化銨、正辛基三甲基溴化銨、苯基三甲基溴化銨、四正丁基溴化銨、四乙基溴化銨、四正己基溴化銨、四甲基溴化銨、四正丙基溴化銨、芐基三乙基碘化銨、苯基三乙基碘化銨、苯基三甲基碘化銨、四正丁基碘化銨、四正庚基碘化銨、四正己基碘化銨、四正辛基碘化銨、四正丙基碘化銨和四甲基碘化銨等，其中芐基三正丁基溴化銨和四正丁基溴化銨是最優(yōu)選的。
另外，可用于本發(fā)明中的季鏻鹵化物包括芐基三苯基溴化鏻、正丁基三苯基溴化鏻、甲基三苯基溴化鏻、乙基三苯基溴化鏻、正庚基三苯基溴化鏻、正己基三苯基溴化鏻、正丙基三苯基溴化鏻、四正丁基溴化鏻、四正辛基溴化鏻、四苯基溴化鏻、四苯基碘化鏻和甲基三苯基碘化鏻等，其中四正丁基溴化鏻是最優(yōu)選的。
以式(V)化合物的量為基準(zhǔn)，季銨鹵化物或季鏻鹵化物的使用量在0.5-3.0當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.8-1.5當(dāng)量。
以式(V)化合物的量為基準(zhǔn)，2，2-二甲基丁酰氯或2，2-二甲基丁酰溴的使用量在1-3當(dāng)量的范圍內(nèi)，優(yōu)選為1.3-1.8當(dāng)量。
同樣，以式(V)化合物的量為基準(zhǔn)，可在上述反應(yīng)混合物中添加2-4當(dāng)量的吡啶以中和產(chǎn)生的HCl。
隨后，用常規(guī)方法脫除式(VI)化合物的叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基(美國專利4,444,784)，以得到式(I)的辛伐他汀，其純度至少為99％，產(chǎn)率為90％或更高。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明可以高產(chǎn)率、低成本地得到高純度的辛伐他汀。
以下實(shí)施例僅是用于說明本發(fā)明，而絕不是用于限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1制備7-[1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫-2′(S)，6′(R)-二甲基-8′(S)-羥基-1′(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酸(式(III)的化合物)將140g的氫氧化鉀溶解在100ml的水中，向其中緩慢添加600ml的甲醇，同時(shí)用冰浴保持20℃的溫度，然后向其中于20℃下添加100g的洛伐他汀。用油浴使混合物回流8小時(shí)，然后向其中添加150ml的水。隨后，在減壓下除去甲醇，并向其中添加550ml的水和300ml的二乙基醚。在5-10℃下緩慢添加6N HCl并同時(shí)攪拌，由此酸化混合物，然后在相同的溫度下再攪拌另外30分鐘。過濾所得的沉淀物，用水和二乙醚的混合物洗滌，然后干燥，得到82g白色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98％，純度98.6％)。
m.p.128℃1H-NMR(δ，CDCl3)5.98(d，1H)，5.80(dd，1H)，5.54(bs，1H)，4.33(m，1H)，4.28(m，1H)，3.98(m，1H)，2.51(bs，2H)，1.18(d，3H)，0.90(d，3H)實(shí)施例2制備6(R)-[2-(8′(S)-羥基-2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(式(IV)的化合物)將79g在實(shí)施例1中制得的7-[I′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫-2′(S)，6′(R)-二甲基-8′(S)-羥基-1′(S)-萘基]-3(R)，5(R)-二羥基庚酸溶解在560ml的乙酸乙酯中，然后向其中添加0.8g的對甲苯磺酸。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)，隨后添加700ml的己烷，并再攪拌額外的30分鐘。所得的沉淀物過濾，用100ml的己烷洗滌，然后干燥，得到73.5g白色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98％，純度98.2％)。
m.p.125-126℃
1H-NMR(δ，CDCl3)6.0(d，1H)，5.80(dd，1H)，5.54(bs，1H)，4.72(m，1H)，4.38(m，1H)，4.23(bs，1H)，2.68(dd，2H)，2.39(m，2H)，2.15-1.78(m，9H)，1.58-1.18(m，4H)，1.19(d，3H)，0.90(m，1H)實(shí)施例3制備6(R)-[2-(8′(S)-羥基-2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(式(V)的化合物)將70g在實(shí)施例2中制得的6(R)-[2-(8′(S)-羥基-2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′.8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮溶解在800ml的二氯甲烷中，然后向其中順序地添加43g的咪唑和43g的叔丁基二甲基氯硅烷。反應(yīng)混合物在25-30℃下攪拌6小時(shí)，然后順序地用300ml的水、200ml的0.2N HCl、100ml的飽和碳酸氫鈉溶液和100ml的飽和鹽水洗滌3次。有機(jī)層分離，在無水硫酸鎂上干燥，過濾并除去溶劑。在所得的固體中添加300ml的己烷，并在室溫下攪拌30分鐘。所得的沉淀物過濾并干燥，得到87.6g白色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率96％，純度98.5％)。
m.p.134-136℃1H-NMR(δ，CDCl3)6.03(d，1H)，5.78(dd，1H)，5.57(m，1H)，4.70(m，1H)，4.28(m，2H)，2.58(d，2H)，1.19(d，3H)，0.90(s，9H)，0.89(d，3H)，0.1(s，6H)實(shí)施例4制備6(R)-[2-(8′(S)-2″，2″-二甲基丁?；趸?2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(式(VI)的化合物)將10g的芐基三正丁基溴化銨和2.3ml的吡啶添加至100ml的苯中。使用Dean-stark汽水閥使該混合物回流30分鐘，隨后添加5.2ml的2，2-二甲基丁酰氯和10g在實(shí)施例3中制得的6(R)-[2-(8′(S)-羥基-2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮回流8小時(shí)，然后冷卻。所得的混合物用300ml的二乙醚稀釋，然后順序地用300ml的水、100ml的0.2N HCl和200ml的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次。有機(jī)層分離并在無水硫酸鎂上干燥，然后過濾。蒸發(fā)溶劑，得到12.1g油狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率98％，純度98.3％)1H-NMR(δ，CDCl3)6.01(d，1H)，5.80(dd，1H)，5.52(bs，1H)，5.35(bs，1H)，4.60(m，1H)，4.30(t，2H)，2.60(m，2H)，2.38(m，2H)，2.20(d，1H)，1.98-1.25(m，14H)，1.12(d，3H)，1.10(d，3H)，0.95-0.81(m，15H)，0.1(s，6H)實(shí)施例5制備6(R)-[2-(8′(S)-2″，2″-二甲基丁酰基氧基-2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮(式(I)的化合物)將12.3g在實(shí)施例4中制得的6(R)-[2-(8′(S)-2″，2″-二甲基丁?；趸?2′(S)，6′(R)-二甲基-1′，2′，6′，7′，8′，8a′(R)-六氫萘基-1′(S))乙基]-4(R)-(二甲基-叔丁基甲硅烷基氧基)-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮溶解在100ml的四氫呋喃中，然后順序地向其中添加5ml的乙酸和63ml的1N四丁基氟化銨?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，用800ml的二乙醚稀釋，然后順序地用150ml的水、150ml的0.2N HCl、150ml的水、150ml的飽和碳酸氫鈉溶液和150ml的飽和鹽水洗滌。有機(jī)層分離，在無水硫酸鎂上干燥，然后過濾。蒸發(fā)溶劑，得到粗產(chǎn)物，其用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到8.8g白色固體狀的標(biāo)題化合物(產(chǎn)率91％，純度99.2％)。
m.p.133-135℃1H-NMR(δ，CDCl3)6.0(d，1H)，5.78(dd，1H)，5.51(bs，1H)，5.37(m，1H)，4.62(m，1H)，4.39(bs，1H)，2.92(m，1H)，2.64-2.74(m，2H)，2.4(m，1H)，1.13(s，6H)，0.86(t，3H)
如上所示，與常規(guī)方法相比，本發(fā)明的方法能夠以高產(chǎn)率和低成本提供高純度的辛伐他汀。
雖然已相對于具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但應(yīng)認(rèn)識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可對本發(fā)明進(jìn)行各種的改進(jìn)和改變，它們也落入在此所附之權(quán)利要求書所限定的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(I)之辛伐他汀的方法，其包括以下步驟(a)用溶解在水和甲醇中的氫氧化鉀處理式(II)的洛伐他汀，得到式(III)的化合物；(b)使式(III)的化合物重新內(nèi)酯化，并保護(hù)內(nèi)酯環(huán)上的羥基，得到式(V)的化合物；以及(c)在有機(jī)溶劑中，于?；呋瘎┐嬖谙?，該催化劑是式(VII)的化合物或者式(VIII)的化合物，用2，2-二甲基丁酰氯或2，2-二甲基丁酰溴使式(V)的化合物?；?，然后脫除內(nèi)酯環(huán)上的甲硅烷基保護(hù)基，得到式(I)的辛伐他汀。
(R1)3R2N+X-(VII)(R1)3R2P+X-(VIII)其中R1是C1-20烷基或苯基；R2是C1-20烷基、苯基或芐基；而X是Br或I。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以式(II)的洛伐他汀的量為基準(zhǔn)，在步驟(a)中氫氧化鉀的使用量在5-15當(dāng)量的范圍內(nèi)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在步驟(a)中所用水和甲醇的比例(v∶v)為1∶2-1∶20。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的方法，其中在步驟(a)中對于每1g的氫氧化鉀，水和甲醇混合物的使用量為1-8ml。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)中所用的?；呋瘎┻x自于以下組中芐基三正丁基溴化銨、四正丁基溴化銨和四正丁基溴化鏻。
6.如權(quán)利要求1或5所述的方法，其中以式(V)化合物的量為基準(zhǔn)，步驟(c)中所用的?；呋瘎┑氖褂昧吭?.5-3.0當(dāng)量的范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以式(V)化合物的量為基準(zhǔn)，2，2-二甲基丁酰氯或2，2-二甲基丁酰溴的使用量在1-3當(dāng)量的范圍內(nèi)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(c)上在回流苯中進(jìn)行的，同時(shí)用Dean-stark汽水閥共沸除去水。
全文摘要
使用包括以下步驟的方法能夠以高產(chǎn)率、低成本地制得高純度的辛伐他汀用溶解在水和甲醇中的氫氧化鉀處理洛伐他汀，得到三醇酸；使該三醇酸重新內(nèi)酯化，并保護(hù)內(nèi)酯環(huán)上的羥基；所得的化合物在有機(jī)溶劑中，于?；呋瘎┐嬖谙拢?，2－二甲基丁酰氯或2，2－二甲基丁酰溴進(jìn)行?；?，然后脫除內(nèi)酯環(huán)上的甲硅烷基保護(hù)基，得到辛伐他汀。
文檔編號C07D309/06GK1612872SQ02826896
公開日2005年5月4日 申請日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月9日
發(fā)明者李在憲, 河泰曦, 樸哲玄, 李會哲, 李寬淳, 張永佶 申請人:韓美藥品株式會社