專利名稱：取代的哌嗪化合物及其作為脂肪酸氧化抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第06/306,621號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其披露的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
本發(fā)明涉及新穎的雜環(huán)衍生物，特別是哌嗪和哌啶衍生物，及其在治療各種疾病狀態(tài)中的應(yīng)用，特別是心血管疾病，如房性和室性心律失常、間歇性跛行、普林茲邁托(prinzmetal)(變異型)心絞痛、穩(wěn)定心絞痛和不穩(wěn)定心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性心絞痛、充血性心臟病、缺血、再灌注損傷、糖尿病、心肌梗塞，以及用于提高血漿中HDL水平同時(shí)降低LDL水平。本發(fā)明還涉及其制備方法，以及含有這類化合物的藥物組合物。
發(fā)明簡(jiǎn)述已知某些種類的哌嗪化合物可用于治療心血管疾病，包括心律失常、心絞痛、心肌梗塞，以及相關(guān)的疾病如間歇性跛行。例如，美國(guó)專利第4,567,264號(hào)披露了一類取代的哌嗪化合物，其包括被稱作雷諾嗪(ranolazine)的化合物，即(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，及其藥用鹽，以及它們?cè)谏鲜黾膊顟B(tài)中的應(yīng)用。
盡管雷諾嗪具有所希望的性能，其是非常有效的心臟病治療藥劑并被認(rèn)為具有脂肪酸氧化抑制劑的作用，然而仍然需要這樣一些化合物，它們具有與雷諾嗪相似的治療性能，但其更有效并具有更長(zhǎng)的半衰期。
本發(fā)明的目的在于提供一些新穎的取代的哌嗪和哌啶化合物，這些化合物是具有良好治療半衰期的脂肪酸氧化抑制劑。相應(yīng)地，在第一方面，本發(fā)明涉及化學(xué)式I的化合物 化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或-NR9R10，其中R9和R10是氫或低級(jí)烷基；或者R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，當(dāng)和與其連接的碳一起時(shí)，代表羰基；或R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)其一起時(shí)則形成橋連基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；但須羰基的最大數(shù)目為2；-C(O)NR9R10基團(tuán)的最大數(shù)目為1；以及橋連基的最大數(shù)目為1；
T是氧、硫、或NR11，其中R11是氫或低級(jí)烷基；V是N＜、-CH＜、或-N-CH＜；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜亞芳基(heteroarylenyl)；以及Z1和Z2獨(dú)立地是可選取代的具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。
本發(fā)明的第二方面涉及藥物配方(組合物)，包括有效治療劑量的化學(xué)式I的化合物以及至少一種藥用賦形劑。
本發(fā)明的第三方面涉及利用化學(xué)式I的化合物治療哺乳動(dòng)物疾病或身體不適的方法(用途)，其適合于用脂肪酸氧化抑制劑進(jìn)行治療，這類疾病包括但不限于(保護(hù))骨骼肌(免)受外傷引起的損傷、間歇性跛行、休克引起的損傷，以及心血管疾病包括房性和室性心律失常、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性心絞痛、充血性心臟病、糖尿病、心肌梗塞，以及用于提高血漿中HDL水平同時(shí)降低LDL水平。化學(xué)式I的化合物也可用來保存在移植中使用的供體組織和器官。
本發(fā)明的第四方面涉及制備化學(xué)式I的化合物的方法。
在化學(xué)式I的化合物中，優(yōu)選的一類包括下列這樣的化合物，其中V是氮，特別是下列這樣的化合物，其中Z1和Z2是低級(jí)亞烷基，尤其是亞甲基，而T是氧。在該類中優(yōu)選的組包括下列這樣的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是獨(dú)立地選自氫和甲基，特別是其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8都是氫，或其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、以及R8都是氫而R4是甲基。優(yōu)選的副族包括下列這樣的化合物，其中X1是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基，特別是其中X1是可選取代的苯基。在該亞組中優(yōu)選的是其中X2是可選取代的苯基或可選取代的二環(huán)雜芳基，特別是其中X2是可選取代的二環(huán)雜芳基。
在該亞組中更好的是下列這樣的化合物，其中Y是衍生自吡唑、1，2-噁唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、1，2，4-噁二唑、或1，3，4-噁二唑的雙基，尤其是其中X1是用低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、或三氟甲基可選取代的苯基而X2是選自2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-環(huán)己基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噁唑-5-基、或2-甲氧基苯基。最好的是下列這樣的化合物，其中X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基而X1-Y-是3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基、或X1-Y-是5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基、或X1-Y-是5-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-3-基、或X1-Y-是5-(4-(三氟甲基)苯基)-異噁唑-3-基、或X1-Y-是2-(4-(三氟甲基)苯基)-噁唑-4-基。
定義和一般參數(shù)術(shù)語“烷基”指具有1至20個(gè)碳原子的單價(jià)基支鏈(分枝)的或無支鏈的飽和烴鏈。該術(shù)語用基團(tuán)來舉例說明，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸基、叔癸基等等。
術(shù)語“取代的烷基”指1)如上述定義的烷基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基(alkylthio)、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選擇地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，其選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2；或2)如上述定義的烷基，插入1-5個(gè)原子或基團(tuán)，其獨(dú)立地選自氧、硫、以及-NRa-，其中Ra是選自氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基。除非定義另有限定，所有取代基可選擇地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，其選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2；或3)如上述定義的烷基，其具有如上述所定義的1至5個(gè)取代基并由如上述所定義的插入1-5個(gè)原子或基團(tuán)。
術(shù)語“低級(jí)烷基”指具有1至6個(gè)碳原子的支鏈的或無支鏈的飽和烴鏈的單價(jià)基。該術(shù)語用基團(tuán)來舉例說明，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等等。
術(shù)語“取代的低級(jí)烷基”指如上述所定義的低級(jí)烷基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，如針對(duì)取代的烷基所定義；或如上述所定義的低級(jí)烷基，其插入1-5個(gè)原子，如針對(duì)取代的烷基所定義；或如上述所定義的低級(jí)烷基，其具有如上述所定義的1至5個(gè)取代基并插入如上述所定義的1-5個(gè)原子。
術(shù)語“亞烷基”指支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基，優(yōu)選具有1至20個(gè)碳原子，更好1至10個(gè)碳原子，最好1至6個(gè)碳原子。該術(shù)語用基團(tuán)來舉例說明，如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基異構(gòu)體(如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等等。
術(shù)語“低級(jí)亞烷基”指分枝或無支鏈飽和烴鏈的雙基，優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子。
術(shù)語“取代的亞烷基”指(1)如上述定義的亞烷基，具有1至5個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；被驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，其選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2；或(2)如上述定義的亞烷基，由1-5個(gè)原子或基團(tuán)隔開(插入1-5個(gè)原子或基團(tuán))，其獨(dú)立地選自氧、硫、以及NRa-，其中Ra是選自氫、可選取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基，或選自羰基、羧基酯(carboxyester)、羧基酰胺(carboxyamide)、以及磺酰基的基團(tuán)；或(3)如上述定義的亞烷基，其具有如上述所定義的1至5個(gè)取代基并被如上述所定義的1-20個(gè)原子隔開。取代的亞烷基的實(shí)例是氯亞甲基(chloromethylene)(-CH(Cl)-)、氨基亞乙基(aminoethylene)(-CH(NH2)CH2-)、甲氨基亞乙基(-CH(NHMe)CH2-)、2-羧基亞丙基異構(gòu)體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基氨乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2CH2O-CH2CH2-OCH2CH2-OCH2CH2-)等等。
術(shù)語“芳烷基”指共價(jià)連接于亞烷基的芳基，其中芳基和亞烷基在本文進(jìn)行定義?！翱蛇x取代的芳烷基”指共價(jià)連接于可選取代的亞烷基的可選取代的芳基。這類芳烷基通過舉例加以說明，如芐基、苯乙基、3-(4-甲氧苯基)丙基等等。
術(shù)語“烷氧基”指基團(tuán)R-O-，其中R是可選取代的烷基或可選取代的環(huán)烷基，或R是基團(tuán)-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是可選取代的鏈烯基、可選取代的炔基；或可選取代的環(huán)鏈烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、以及環(huán)鏈烯基如在本文中所定義。優(yōu)選的烷氧基是可選取代的烷基-O-并包括，作為實(shí)例的如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基、三氟甲氧基等等。
術(shù)語“烷硫基(alkylthio)”指基團(tuán)R-S-，其中R如針對(duì)烷氧基所定義。
術(shù)語“鏈烯基”指支鏈的或無支鏈的不飽和烴基的單價(jià)基，較好具有2至20個(gè)碳原子，更好2至10個(gè)碳原子，最好2至6個(gè)碳原子，并具有1至6個(gè)，優(yōu)選1個(gè)，雙鍵(乙烯基)。優(yōu)選的鏈烯基包括亞乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、1-亞丙基或2-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、異亞丙基(-C(CH3)＝CH2)、二環(huán)[2.2.1]庚烯等等。在鏈烯基與氮相連的情況下，雙鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”指如上文所定義的鏈烯基，具有2至6個(gè)碳原子。
術(shù)語“取代的鏈烯基”指如上文所定義的鏈烯基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“炔基”指不飽和烴的單價(jià)基，較好具有2至20個(gè)碳原子，更好2至10個(gè)碳原子，最好2至6個(gè)碳原子，且具有至少1個(gè)、優(yōu)選1至6個(gè)乙炔(三鍵)不飽和部位。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(或丙-1-炔-3-基，-CH2C≡CH)等等。在炔基連接于氮的情況下，三鍵不能在氮的α位。
術(shù)語“取代的炔基”指如上文所定義的炔基，具有1至5個(gè)取代基，優(yōu)選1至3個(gè)取代基，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“氨羰基(aminocarbonyl)”指基團(tuán)-C(O)NRR，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基，或其中兩個(gè)R基團(tuán)一起形成雜環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉代)。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“酰氨基”指基團(tuán)-NRC(O)R，其中每個(gè)R獨(dú)立地是氫、烷基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“酰氧基”指基團(tuán)-O(O)C-烷基、-O(O)C-環(huán)烷基、-O(O)C-芳基、-O(O)C-雜芳基、以及-O(O)C-雜環(huán)基。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“芳基”指6至20個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)基團(tuán)，具有單環(huán)(如，苯基)或多環(huán)(如，聯(lián)苯基)、或多個(gè)稠環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等等。
除非針對(duì)芳基取代基的定義另有限定，這類芳基可選地用1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“芳氧基”指基團(tuán)芳基-O-，其中芳基如上文所定義，并包括同樣如上文所定義的可選取代的芳基。術(shù)語“芳硫基”指基團(tuán)R-S-，其中R如針對(duì)芳基所定義。
術(shù)語“氨基”指基團(tuán)-NH2。
術(shù)語“取代的氨基”指基團(tuán)-NRR，其中每個(gè)R是獨(dú)立地選自由氫、烷基、環(huán)烷基、羧基烷基(例如芐氧基羰基)、芳基、雜芳基、以及雜環(huán)基組成的組，條件是兩個(gè)R基團(tuán)并不同時(shí)為氫，或者基團(tuán)-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是鏈烯基、環(huán)鏈烯基、或炔基。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“羧基烷基”指基團(tuán)-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基，其中烷基和環(huán)烷基如本文所定義，且可選地進(jìn)一步由下述基團(tuán)取代，即烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“環(huán)烷基”指3至20個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)。這類環(huán)烷基包括，作為實(shí)例的，單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等等，或多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基、以及二環(huán)[2.2.1]庚烷，或芳基稠合于其上的環(huán)烷基，例如1，2-二氫化茚(indan、茚滿)及類似物。
術(shù)語“取代的環(huán)烷基”指環(huán)烷基，其具有1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基，其選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“鹵素”或“鹵”指氟基、溴基、氯基、以及碘基。
術(shù)語“酰基”指基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的雜環(huán)基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。
術(shù)語“雜芳基”指芳基(即，不飽和的)，在至少一個(gè)環(huán)內(nèi)包括1至15個(gè)碳原子和1至4個(gè)雜原子，雜原子選自氧、氮、以及硫。
除非針對(duì)雜芳基取代基的定義另有限定，這類雜芳基可選地用1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；?、氨基羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。這類雜芳基可具有單環(huán)(例如，吡啶基、呋喃基、噁二唑基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基)或多個(gè)稠環(huán)(例如，二環(huán)雜芳基，如中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基等等)。含氮雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等等，以及含有N-烷氧基-氮的雜芳基化合物。
術(shù)語“芳撐”(heteroarylene)或“雜亞芳基(heteroarylenyl)”指如上文所定義的雜芳基的雙基。該術(shù)語用基團(tuán)來舉例說明，如3，5-[1，2，4]噁二唑基、2，4-[1，3]噁唑基、2，5-[1，3]噁唑基、3，5-異噁唑基(isoxazolylenyl)、3，4-吡唑基、3，5-吡唑基等等。例如，在化學(xué)式I的化合物的情況下，3，5-[1，2，4]噁二唑基表示為 除非針對(duì)雜芳基或雜亞芳基取代基的定義另有限定，這類雜亞芳基可選地用1至5個(gè)取代基、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，其選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺酰基、氨(基)羰基氨基、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，其選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。
術(shù)語“雜芳氧基”指基團(tuán)雜芳基-O-。
術(shù)語“雜環(huán)基”指單價(jià)飽和或部分不飽和基團(tuán)，具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)，在環(huán)內(nèi)具有1至40個(gè)碳原子和1至10個(gè)雜原子，優(yōu)選1至4個(gè)雜原子，其選自氮、硫、磷、和/或氧。
除非針對(duì)雜環(huán)取代基的定義另有限定，這類雜環(huán)基可選地用1至5個(gè)、優(yōu)選1至3個(gè)取代基取代，其選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、鹵素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環(huán)基硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺?；濒驶被?、雜芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基、以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，所有取代基可選地被1-3個(gè)取代基進(jìn)一步所取代，其選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、鹵素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR，其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而n是0、1、或2。雜環(huán)基可具有單環(huán)或多個(gè)稠環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括四氫呋喃基、嗎啉代、哌啶基等等。
術(shù)語“硫羥(巰基thiol)”指基團(tuán)-SH。
術(shù)語“取代的烷硫基”指基團(tuán)-S-取代的烷基。
術(shù)語“雜芳基硫羥”(heteroarylthiol)指基團(tuán)-S-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，包括同樣如上文所定義的可選取代的雜芳基。
術(shù)語“亞砜”指基團(tuán)-S(O)R，其中R是烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈膩嗧俊敝富鶊F(tuán)-S(O)R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文所定義。
術(shù)語“砜”指基團(tuán)-S(O)2R，其中R是烷基、芳基、或雜芳基?！叭〈捻俊敝富鶊F(tuán)-S(O)2R，其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文所定義。
術(shù)語“酮基”指基團(tuán)-C(O)-。術(shù)語“硫代羰基(thiocarbonyl)”指基團(tuán)-C(S)-。術(shù)語“羧基”指基團(tuán)-C(O)-OH。
“可選的”或“可選地”是指其后描述的事件或事情可能發(fā)生或可能不發(fā)生，并且該描述包括其中該事件或事情發(fā)生的情況以及其中該事件或事情不發(fā)生的情況。
術(shù)語“化學(xué)式I的化合物”是指包括如本發(fā)明披露的化合物、和藥用鹽(藥學(xué)上可接受的鹽)、藥用酯(藥學(xué)上可接受的酯)、以及這類化合物的前藥(藥物前體)。
術(shù)語“有效治療量”指化學(xué)式I的化合物的量，當(dāng)給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物時(shí)，其足以達(dá)到治療目的，如下面所定義。有效治療量可以改變，其取決于受治療者和要治療的疾病狀態(tài)、受治療者的體重和年齡、疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度、給藥方式等等，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易地確定。
術(shù)語“治療”或“處理”是指對(duì)哺乳動(dòng)物的疾病的任何治療，包括(i)預(yù)防疾病，即，使疾病的臨床癥狀不顯現(xiàn)；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床癥狀的發(fā)展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床癥狀消退。
在許多情況下，由于存在氨基和/或羧基或類似的基團(tuán)，本發(fā)明的化合物可形成酸式和/或堿式鹽。術(shù)語“藥用鹽”指這樣的鹽，其保留化學(xué)式I的化合物的生物功效和性能，并且其并不是在生物上或其他方面不理想的。藥用堿加成鹽可以由無機(jī)和有機(jī)堿制備。衍生自無機(jī)堿的鹽，包括，僅作為例子的，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、以及鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于伯胺、仲胺、以及叔胺的鹽，如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基)胺、三(取代的鏈烯基)胺、環(huán)烷基胺、二(環(huán)烷基)胺、三(環(huán)烷基)胺、取代的環(huán)烷基胺、二取代的環(huán)烷基胺、三取代的環(huán)烷基胺、環(huán)鏈烯基胺、二(環(huán)鏈烯基)胺、三(環(huán)鏈烯基)胺、取代的環(huán)鏈烯基胺、二取代的環(huán)鏈烯基胺、三取代的環(huán)鏈烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環(huán)胺、二雜環(huán)胺、三雜環(huán)胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的至少兩個(gè)取代基是不同的并選自由烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、取代的環(huán)鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、以及類似物組成的組。還包括下述胺，即其中兩個(gè)或三個(gè)取代基，和氨基氮一起，形成雜環(huán)或雜芳基團(tuán)。
適當(dāng)胺的特定實(shí)例包括，僅作為例子的如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、氨基丁三醇(tromethamine)、賴氨酸、精氨酸、組氨酸(histidine)、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶、以及類似物。
藥用酸加成鹽可從無機(jī)和有機(jī)酸制備。衍生自無機(jī)酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、以及類似物的鹽。衍生自有機(jī)酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、以及類似物的鹽。
如本文所使用的，“藥用載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌藥和抗真菌藥、等滲和吸收延遲劑、以及類似物。用于藥學(xué)活性物質(zhì)的這類介質(zhì)和藥劑的使用是本技術(shù)領(lǐng)域所熟知的。除了在任何與活性成分不相容的常規(guī)介質(zhì)或藥劑范圍內(nèi)，可以設(shè)想其在治療組合物中的應(yīng)用。輔助的活性成分也可以結(jié)合到組合物中。
“脂肪酸氧化抑制劑”指這樣的化合物，該化合物抑制從脂肪酸的氧化產(chǎn)生ATP并因此刺激從葡萄糖和乳酸酯的氧化產(chǎn)生ATP。在心臟中，大多數(shù)ATP的產(chǎn)生是通過脂肪酸的代謝而獲得。葡萄糖和乳酸酯的代謝提供較小比例的ATP。然而，就氧消耗而言，從脂肪酸產(chǎn)生ATP的效率要低于從葡萄糖和乳酸酯的氧化產(chǎn)生ATP。因而，使用脂肪酸氧化抑制劑導(dǎo)致每個(gè)消耗的氧分子產(chǎn)生更多的能量，從而允許對(duì)心臟更有效地供能。因而，脂肪酸氧化抑制劑對(duì)于治療氧濃度降低的缺血環(huán)境尤為有益。
命名法本發(fā)明的化合物的命名和編號(hào)方式是以化學(xué)式I的代表性的化合物進(jìn)行舉例說明，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是4-叔丁基苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z1和Z2是亞甲基 其被命名為3-[4-({3-[4-(叔丁基)苯基](1，2，4-噁二唑-5-基)}甲基)哌嗪]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇化學(xué)式I的化合物的合成制備化學(xué)式I的化合物的一種方法示于反應(yīng)圖解I中。
反應(yīng)圖解I 化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Y、Z1、以及Z2如在發(fā)明簡(jiǎn)述中所定義，Hal是鹵素，而t-but是叔丁基。
原材料化學(xué)式(1)、(2)、以及(4)的化合物是商業(yè)上可獲得(可以買到)的或可以用常規(guī)方法制備的，這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，化學(xué)式(4)的化合物的前體物，其中當(dāng)在一起時(shí)R1和R5代表一橋連亞甲基基團(tuán)，即 是可商業(yè)上獲得的[(1S，4S)-(+)-2，5-二氮雜雙環(huán)(diazabicyclo)[2.2.1]庚烷]，或可以通過披露在J.Org.Chem.(有機(jī)化學(xué)雜志)，1990，55，1684-7中的方法進(jìn)行制備。類似地，化學(xué)式(4)的化合物的前體物，其中R1和R5當(dāng)一起時(shí)是一橋連1，2-亞乙基(乙撐)基團(tuán)，以及化學(xué)式(4)的化合物的前體物，其中R1和R7當(dāng)一起時(shí)是一橋連1，2-亞乙基基團(tuán)，可以用發(fā)表在J.Med.Chem.(醫(yī)藥化學(xué)雜志)，1974，17，481-7中的方法進(jìn)行制備。化學(xué)式(4)的化合物的前體物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、以及R7是氫，而R8是-C(O)NH2，其從哌嗪-2-酰胺(carboxamide)(一種市售化合物)制成。
步驟1-化學(xué)式(3)的化合物的制備化學(xué)式(3)的化合物通常是通過化學(xué)式(1)的化合物，例如5-羥基-2-甲基苯并噻唑，與化學(xué)式(2)的環(huán)氧化物進(jìn)行反應(yīng)而制成。通常，該兩種化合物在惰性溶劑中混合，該溶劑優(yōu)選為酮，例如丙酮，以及叔有機(jī)堿或無機(jī)堿，優(yōu)選碳酸鉀，在回流溫度下，(反應(yīng))時(shí)間為約8-48小時(shí)，優(yōu)選過夜。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(3)的產(chǎn)物，例如通過過濾，在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析(色譜分離，chromatography)殘余物?？商鎿Q地，過濾后產(chǎn)物可從濾液中結(jié)晶出來。
步驟2-化學(xué)式(5)的化合物的制備然后化學(xué)式(3)的化合物與化學(xué)式(4)的被保護(hù)的哌嗪進(jìn)行反應(yīng)。通常，該兩種化合物在惰性溶劑中混合，優(yōu)選鹵化溶劑，例如二氯甲烷，并可選地在有催化劑的條件下，例如三氟甲磺酸鐿(III)。在有催化劑的條件下，該反應(yīng)在約0至30℃、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行，時(shí)間為約8-48小時(shí)，優(yōu)選過夜。在沒有催化劑的條件下，混合物則在有三乙胺的情況下在乙醇中回流同樣的時(shí)間。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(5)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著在硅膠上層析(色譜分離)殘余物。
步驟3-化學(xué)式(6)的化合物的制備然后通過水解叔丁基酯對(duì)化學(xué)式(5)的化合物進(jìn)行去保護(hù)。通常，化學(xué)式(5)的化合物溶解在惰性溶劑、優(yōu)選鹵化溶劑，例如二氯甲烷，和強(qiáng)酸，例如三氟乙酸，的混合物中。該反應(yīng)在約0至30℃、優(yōu)選在約室溫下進(jìn)行，時(shí)間為約8-48小時(shí)，優(yōu)選過夜。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(6)的產(chǎn)物，例如通過加入堿以除去過量的酸，以及在減壓下除去溶劑。
步驟4-化學(xué)式I的化合物的制備然后，化學(xué)式(6)的化合物與化學(xué)式(7)(X1-Y-Z1-Hal)的化合物，例如3-(4-三氟甲基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，進(jìn)行反應(yīng)。通常，該兩種化合物在惰性溶劑中，優(yōu)選質(zhì)子溶劑，例如乙醇，并在有無機(jī)或叔有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺)存在的條件下混合。該反應(yīng)在約30至100℃、優(yōu)選在約回流溫度下進(jìn)行，時(shí)間為約8-48小時(shí)，優(yōu)選過夜。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式I的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析(色譜分離)。
化學(xué)式I(其中Y是1，2，4-噁二唑衍生物)的化合物的另一種合成路線示于反應(yīng)圖解II中。
反應(yīng)圖解II 化學(xué)式I化學(xué)式(9)的化合物是通過已知反應(yīng)制備，即在約0℃、在存在叔堿(優(yōu)選三乙胺)的條件下，在乙醇中化學(xué)式X1CN的腈與鹽酸胲進(jìn)行反應(yīng)。
化學(xué)式(9)的化合物與化學(xué)式(10)的氯代烷酰氯(chloroalkanoyl chloride)，例如氯乙酰氯，在惰性溶劑中，例如二氯甲烷，并在約-10至-30℃下進(jìn)行反應(yīng)，接著在約85℃進(jìn)行反應(yīng)，以提供化學(xué)式(11)的化合物。
然后，以示于反應(yīng)圖解I中的相同方式，化學(xué)式(11)的化合物與化學(xué)式(6)的化合物進(jìn)行反應(yīng)?？商鎿Q地，化學(xué)式(11)的化合物可與羧酸叔丁基哌嗪(tert-butyl piperazine carboxylate)進(jìn)行反應(yīng)，然后其通過常規(guī)方法(酸條件)進(jìn)行去保護(hù)。然后，如此產(chǎn)生的化合物與化學(xué)式(3)的環(huán)氧化物進(jìn)行反應(yīng)，如反應(yīng)圖解I所示，以提供化學(xué)式I的化合物。
這提供化學(xué)式I的化合物，其中3-取代的[1，2，4]噁二唑-5-基是連接于哌嗪。為了制備相應(yīng)的5-取代的-[1，2，4]噁二唑-3-基衍生物，化學(xué)式(9a)的化合物與氯化?；苌颴1C(O)Cl進(jìn)行反應(yīng)以產(chǎn)生化學(xué)式(11a)的[1，2，4]噁二唑的3-氯甲基衍生物，然后其與化學(xué)式(6)的化合物進(jìn)行反應(yīng)以給出化學(xué)式I的化合物，其中Y是5-取代的[1，2，4]噁二唑-3-基，如反應(yīng)圖解III所示。
反應(yīng)圖解III 化學(xué)式I化學(xué)式(9a)的氯甲基化合物是通過已知反應(yīng)制備，即在約0℃，在存在堿(優(yōu)選碳酸鈉)的條件下，在水性條件中氯乙腈與鹽酸胲進(jìn)行反應(yīng)。
所形成的化學(xué)式(9a)的2-氯乙酰草酰氨基肟(2-chloroacetoxamidoxime)在約室溫下與化學(xué)式X1C(O)Cl的?；确磻?yīng)過夜，反應(yīng)是在堿(優(yōu)選受阻叔堿)存在的條件下并在惰性溶劑(例如，甲苯)中進(jìn)行。分離產(chǎn)物，并在約80-120℃加熱約2-3天。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(11a)的產(chǎn)物。
然后化學(xué)式(11a)的化合物與化學(xué)式(6)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，化學(xué)式(6)的化合物的制備如上所述。通常，該兩種化合物在惰性溶劑(優(yōu)選質(zhì)子溶劑，例如乙醇)中混合，并在有無機(jī)或叔有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺)存在的條件下。該反應(yīng)在約30至100℃(優(yōu)選在約回流溫度下)進(jìn)行，時(shí)間為約24-72小時(shí)，優(yōu)選約48小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式I的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
可替換地，化學(xué)式(11a)的化合物可與羧酸叔丁基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，然后其通過常規(guī)方法(酸性條件)進(jìn)行去保護(hù)。然后，如此產(chǎn)生的化合物與化學(xué)式(3)的環(huán)氧化物進(jìn)行反應(yīng)，如反應(yīng)圖解I所示，以提供化學(xué)式I的化合物。
可以用稍許不同的反應(yīng)順序來制備化學(xué)式I的化合物，其中Y是可選取代的噁唑，如反應(yīng)圖解IV所示。
反應(yīng)圖解IV
步驟1化學(xué)式X1C(O)Cl的化合物與市售甲基2-氨基-3-羥基丙酸酯(12)進(jìn)行反應(yīng)。通常，該兩種化合物在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，并在有無機(jī)或叔有機(jī)堿(優(yōu)選三乙胺)存在的條件下進(jìn)行混合。該反應(yīng)起初在約0℃進(jìn)行約5分鐘，然后在約室溫進(jìn)行約30分鐘。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(13)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
步驟2然后，化學(xué)式(13)的化合物，在有三苯膦的條件下，通過與二異丙基偶氮二羧酸酯(diisopropylazodicarboxylate)或類似物反應(yīng)進(jìn)行環(huán)化，以提供化學(xué)式(14)的4-甲酯基-1，3-噁唑啉。該反應(yīng)在約室溫下、在惰性溶劑(例如，四氫呋喃)中進(jìn)行1-5天。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(14)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
步驟3然后，化學(xué)式(14)的噁唑啉，通過與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在惰性溶劑(例如甲苯)中、在約回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)1-2天，轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(15)的4-羧甲基-1，3-噁唑衍生物。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(15)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
步驟4然后，化學(xué)式(15)的化合物的甲酯基基團(tuán)通過常規(guī)方法還原成羥甲基基團(tuán)，以提供化學(xué)式(16)的化合物。例如，在約0℃，通過用氫化鋁鋰在醚溶劑(例如，四氫呋喃)中進(jìn)行還原。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(16)的產(chǎn)物，例如用水驟冷過量的還原劑，用惰性溶劑(例如乙酸乙酯)萃取，在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
如此產(chǎn)生的化學(xué)式(16)的羥甲基化合物與試劑進(jìn)行反應(yīng)，該試劑能夠?qū)⒘u基基團(tuán)轉(zhuǎn)化成離去基團(tuán)，例如通過用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成氯化物，或優(yōu)選地通過與磺酰氯的反應(yīng)，例如與甲磺酰氯的反應(yīng)，以形成甲磺酸鹽。然后甲磺酸鹽，以與反應(yīng)圖解I所示的相同方式，與化學(xué)式(6)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，以提供化學(xué)式I的化合物，其中Y是可選取代的噁唑。
用不同的反應(yīng)順序來制備化學(xué)式(8)的化合物，其中Y是可選取代的吡唑，如反應(yīng)圖解V所示。
反應(yīng)圖解V 步驟1在約-50℃至-80℃之間，在惰性溶劑(例如二乙醚)中化學(xué)式X1I的市售碘化合物與正丁基鋰進(jìn)行反應(yīng)約1小時(shí)。將三正丁基錫烷加入如此產(chǎn)生的陰離子中，并在約1小時(shí)后允許混合物回到室溫。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(17)的產(chǎn)物，例如用氯化銨/水驟冷過量的還原劑，用惰性溶劑萃取，例如醚，然后在減壓下除去溶劑。
步驟2然后，化學(xué)式(17)的錫衍生物與化學(xué)式(18)的可選取代的吡唑衍生物進(jìn)行混合。這些化合物可商業(yè)上獲得，或可以用本領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備。在約60-100℃，在存在三苯胂、碘化銅、以及披鈀碳(Pd on carbon)的條件下，反應(yīng)在惰性溶劑(例如乙腈)中進(jìn)行約1-3天。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(19)的產(chǎn)物，例如通過過濾，在減壓下除去溶劑，接著層析殘余物。
化學(xué)式(7)的化合物，其中Y是可選取代的異噁唑，按反應(yīng)圖解VI所示進(jìn)行制備。
反應(yīng)圖解VI 步驟1在存在叔堿(例如三乙胺)的條件下，化學(xué)式(20)的乙烯基衍生物與乙基2-氯-2-(羥氨基)乙酸酯(21)在惰性溶劑(例如四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)約30分鐘至4小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(22)的產(chǎn)物。
步驟2然后化學(xué)式(22)的化合物，通過與2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在惰性溶劑(例如甲苯)中、在約回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)1-2天，轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(23)的4-羧乙基-1，2-噁唑衍生物。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(23)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
步驟3然后，化學(xué)式(23)的化合物的羧乙基基團(tuán)通過常規(guī)方法還原成羥甲基基團(tuán)，以提供化學(xué)式(24)的化合物。例如，在約0℃，通過用硼氫化鈉在惰性溶劑(例如乙醇)中進(jìn)行還原約2-8小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(24)的產(chǎn)物，例如用水驟冷過量的還原劑，用惰性溶劑(例如乙酸乙酯)萃取，在減壓下除去溶劑，接著進(jìn)行層析。
步驟4然后，化學(xué)式(24)的化合物的羥甲基基團(tuán)用常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成氯甲基基團(tuán)，例如用亞硫酰氯，以提供化學(xué)式(25)的化合物。反應(yīng)在約0℃、在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中進(jìn)行約5分鐘，接著在室溫?cái)嚢柽^夜。當(dāng)反應(yīng)基本完全時(shí)，用常規(guī)方法分離化學(xué)式(25)的產(chǎn)物，例如在減壓下除去溶劑。
然后，化學(xué)式(25)的化合物，以示于反應(yīng)圖解I中的相同方式，與化學(xué)式(6)的哌嗪衍生物進(jìn)行反應(yīng)，以提供化學(xué)式I的化合物，其中Y是可選取代的異噁唑。
一般用途化學(xué)式I的化合物可有效治療對(duì)給予脂肪酸氧化抑制劑起反應(yīng)的疾病，包括保護(hù)骨骼肌免受外傷引起的損傷、間歇性跛行、休克、以及包括房性和室性心律失常、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、在心臟、腎、肝、以及腦中的缺血和再灌注損傷、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性心絞痛、充血性心臟病、以及心肌梗塞的心血管疾病。最近研究表明，脂肪酸氧化抑制劑可調(diào)節(jié)糖尿病患者的葡萄糖水平，因而提供一種新穎的治療糖尿病的方法，特別是對(duì)糖尿病患者的心絞痛提供有效的治療。研究還表明，脂肪酸氧化抑制劑可提高哺乳動(dòng)物的血漿HDL水平并降低LDL水平，因而提供治療冠狀動(dòng)脈疾病的方法?；瘜W(xué)式I的化合物也可用來保存在移植中使用的供體組織和器官，并可與溶血栓藥、抗凝劑、以及其他藥劑共同給予。
試驗(yàn)如在上文作為參考的那些專利和專利申請(qǐng)中、以及在下面的實(shí)施例中所描述的，進(jìn)行了活性試驗(yàn)，這些試驗(yàn)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法來進(jìn)行。
藥物組合物化學(xué)式I的化合物通常以藥物組合物的形式給予。因而本發(fā)明提供藥物組合物，其包括，作為有效成分的一種或多種化學(xué)式I的化合物、或其藥用鹽或酯，以及一種或多種藥用賦形劑、載體，包括惰性固體稀釋劑和充填劑，稀釋劑，包括無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑，滲透促進(jìn)劑、增溶劑，以及佐劑。化學(xué)式I的化合物可單獨(dú)或與其他治療藥劑一起給予。這類組合物是用制藥技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法進(jìn)行制備(參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences(Remington的制藥技術(shù))，Mace Publishing Co.，Philadelphia，PA 17thEd.(1985)和“Modern Pharmaceutics”(現(xiàn)代制藥學(xué))，Marcel Dekker，Inc.3rdEd.，G.S.Banker & C.T.Rhodes，Eds.)。
給藥化學(xué)式I的化合物可通過任何具有類似效用的可接受的給藥方式、以單劑量或多劑量給予，例如，如在那些作為參考文件的專利和專利申請(qǐng)中所描述的，包括直腸、口腔、鼻內(nèi)、以及經(jīng)皮途徑，通過動(dòng)脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)給藥、腹腔內(nèi)給藥、胃腸道外給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、口服、局部給藥，一般的作為吸入劑，或通過灌注或涂覆裝置如支架(stent)，例如，或插入動(dòng)脈的圓柱形聚合物給藥。
一種給藥方式是胃腸道外給藥，特別是通過注射。本發(fā)明的新穎的組合物可結(jié)合于其中用于注射給藥的形式包括水懸浮液或油懸浮液、或乳濁液，采用芝麻油、玉米油、棉子油、或花生油，以及酏劑、甘露醇、右旋糖、或無菌水溶液，以及類似的藥物載體。鹽水溶液也通常用于注射，但在本發(fā)明情況下是較少優(yōu)選的。也可采用乙醇、甘油、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等(以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、環(huán)糊精衍生物、以及植物油。適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性可通過例如下述方法來保持，例如通過采用包衣如卵磷脂，在分散體的情況下通過保持需要的顆粒尺寸，以及通過使用表面活性劑。預(yù)防微生物的作用可通過各種抗菌藥和抗真菌藥，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯類、氯代丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉、以及類似物來完成。
可注射的無菌溶液的制備如下在具有各種其他成分(如上文所列舉的)的適當(dāng)溶劑中加入所需量的化學(xué)式I的化合物，如需要，繼之以過濾滅菌。通常，分散體的制備如下把各種經(jīng)滅菌的活性成分加入無菌載體中，其包括基本的分散體介質(zhì)和所需的其他成分(來自上文列舉的那些成分)。在無菌粉末用于制備可注射無菌溶液的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冰凍干燥技術(shù)，其從先前無菌過濾的溶液產(chǎn)生活性成分加上任何額外的所需成分的粉末。
例如，根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，化學(xué)式I的化合物可如通過擴(kuò)散灌注進(jìn)入支架，或如以凝膠形式涂布于支架。
口服給藥是給予化學(xué)式I的化合物的另一個(gè)途徑。給藥可以通過膠囊劑或腸溶衣片劑、或類似物。在制備包括化學(xué)式I的至少一種化合物的藥物組合物時(shí)，活性成分通常用賦形劑稀釋和/或封裝在這樣的載體中以致可以呈現(xiàn)膠囊劑、小藥囊、紙、或其他包裝物的形式。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以是固體、半固體、或液體材料的形式(如上述)，對(duì)于活性成分來說，其起賦形劑、載體、或介質(zhì)的作用。因而，這些組合物可具有下述形式片劑、丸劑、散劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑(elixirs)、混懸劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膏劑其含有例如高達(dá)10％(重量)的活性化合物、軟膠囊劑和硬膠囊劑、可注射無菌溶液、以及無菌封裝的散劑。
適當(dāng)賦形劑的一些實(shí)例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃芪膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、以及甲基纖維素。配方可額外包括潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鎂、以及礦物油；濕潤(rùn)劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑如羥苯甲酯和羥苯丙酯；甜味劑；以及增香劑。
可對(duì)本發(fā)明的組合物進(jìn)行配制，從而通過采用本領(lǐng)域熟知的方法，在對(duì)患者給藥后，提供活性成分的快速、持續(xù)、或延緩釋放。用于口服給藥的控釋給藥系統(tǒng)包括滲透泵系統(tǒng)和溶解系統(tǒng)，其包括聚合物涂布的貯囊或藥物-聚合物基體配方。控釋系統(tǒng)的實(shí)例見美國(guó)專利第3,845,770號(hào)、第4,326,525號(hào)、第4,902514號(hào)、以及第5,616,345號(hào)。用于本發(fā)明的方法的另一種配方采用透皮遞藥裝置(“貼劑”)。這類透皮貼劑可用來提供連續(xù)或不連續(xù)注入受控量的本發(fā)明的化合物。用于遞藥的透皮貼劑的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用是本領(lǐng)域熟知的。參見，如，美國(guó)專利第5,023,252號(hào)、第4,992,445號(hào)、以及第5,001,139號(hào)。這類貼劑可以構(gòu)造成用于連續(xù)、脈沖、或按要求給藥。
這些組合物優(yōu)選配制成單位劑型。術(shù)語“單位劑型”指物理上分離的單位，其適合作為人類受治療者和其他哺乳動(dòng)物的單位劑量，每個(gè)單位包括預(yù)定數(shù)量的活性材料，其經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所希望的治療效應(yīng)，以及適當(dāng)?shù)乃幬镔x形劑(例如，片劑、膠囊劑、針劑)。化學(xué)式I的化合物在廣泛的劑量范圍內(nèi)都有效并且通常給予有效藥物量(pharmaceutically effective amount)。優(yōu)選地，對(duì)于口服給藥而言，每個(gè)劑量單位含有1mg至2g化學(xué)式I的化合物，而對(duì)于胃腸道外給藥來說，優(yōu)選0.1至700mg化學(xué)式I的化合物。然而，應(yīng)當(dāng)明了，實(shí)際給予的化學(xué)式I的化合物的量將由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況決定，包括要治療的疾病、選擇的給藥途徑、給予的實(shí)際化合物以及其相對(duì)活性、個(gè)別患者的年齡、體重、以及反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度、以及類似情況。
為了制備固體組合物如片劑，主要的活性成分與藥物賦形劑進(jìn)行混合以形成固體處方設(shè)計(jì)組合物，其含有本發(fā)明的化合物的均相混合物。當(dāng)提到這些處方設(shè)計(jì)組合物為均相時(shí)，它是指活性成分均勻分散于整個(gè)組合物，以致該組合物可容易地細(xì)分成同樣有效的單位劑型如片劑、丸劑、以及膠囊劑。
本發(fā)明的片劑或丸劑可進(jìn)行包衣或通過其它方式進(jìn)行混合以提供劑型，其具有作用時(shí)間長(zhǎng)，或保護(hù)免受胃的酸性條件的作用的優(yōu)點(diǎn)。例如，片劑或丸劑可包括內(nèi)部劑量和外部劑量成分，后者是前者上的外殼形式。該兩種成分可用腸溶層隔開，其用來抵抗在胃中的崩解并且允許內(nèi)部組分完整地進(jìn)入十二指腸或被延緩釋放。各種材料可用于這類腸溶層或包衣，這類材料包括許多高分子酸以及高分子酸和下述材料的混合物，如紫膠、十六醇、以及醋酸纖維素。
用于吸入劑或吹入劑的組合物包括藥用溶液和懸浮劑、水或有機(jī)溶劑、或其混合物、以及粉末。液體或固體組合物可包括適當(dāng)?shù)娜缟衔乃龅乃幱觅x形劑。優(yōu)選地，這些組合物可通過口或鼻吸入途徑給予，用于局部或系統(tǒng)效應(yīng)。在優(yōu)選藥用溶劑中的組合物可以通過使用惰性氣體進(jìn)行霧化。霧化的溶液可以從霧化裝置直接吸入或霧化裝置可以連接于面罩吸入器(face mask tent)、或間歇式正壓呼吸機(jī)。從以適當(dāng)方式遞送成分的裝置可給予溶液、懸浮劑、或粉末組合物，優(yōu)選口或鼻內(nèi)給藥。
下述實(shí)施例是用來說明本發(fā)明的優(yōu)選具體實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在下述實(shí)施例中披露的技術(shù)是由本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的并在實(shí)施本發(fā)明中很好起作用的技術(shù)，因而可以認(rèn)為是構(gòu)成其實(shí)施的優(yōu)選方式。然而，根據(jù)本發(fā)明披露的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，在披露的特定具體實(shí)施例中可以進(jìn)行許多改變并仍然可獲得相同或類似的結(jié)果，而不會(huì)偏離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1化學(xué)式(3)的化合物的制備A.制備化學(xué)式(3)的化合物，其中T是氧，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，而Z2是亞甲基
把化學(xué)式(1)的化合物2-甲基苯并噻唑-5-酚(6.0g，36mmol)、化學(xué)式(2)的化合物(S)-(+)-表氯醇(20ml，182mmol)、以及碳酸鉀(20g，144mmol)在丙酮(100ml)中的混合物加熱至回流并攪拌過夜。使該溶液冷卻并通過硅藻土512過濾。蒸發(fā)濾液(在真空中)，以產(chǎn)生油狀物。該油狀物在硅膠上層析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，以產(chǎn)生2-甲基-5-(S)-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑，作為白色固體(6.2g，28mmol)。
B.制備化學(xué)式(3)的化合物，其中T是氧，X2是2-苯基苯并噻唑-5-基，而Z2是亞甲基類似地，按照上述1A的步驟，但2-甲基苯并噻唑-5-酚用2-苯基苯并噁唑-5-酚代替，則制得化學(xué)式(3)的化合物，其中X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，T是氧，而Z2是亞甲基，即2-苯基-5-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噁唑。
類似地，制得下述化學(xué)式(3)的化合物2-甲氧基-1-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯；以及2-氟-1-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯。
C.制備化學(xué)式(3)的化合物，改變T、X2、以及Z2類似地，按照上述1A的步驟，但可選地用化學(xué)式(1)的其他化合物代替2-甲基苯并噻唑-5-酚、并可選地用化學(xué)式(2)的其他適當(dāng)取代的化合物代替(S)-(+)-表氯醇，則可制得化學(xué)式(3)的下述化合物2-甲基-5-(R)-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑；2-甲基-5-(RS)-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑；2-甲氧基-1-(環(huán)氧乙-2-基乙氧基)苯；2-氯-1-(環(huán)氧乙-2-基乙氧基)苯；
2-甲基-5-(環(huán)氧乙-2-基乙氧基)苯并噻唑；2-氟-1-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯；4-甲氧基-1-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯；8-氟-1-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)萘；1-氟-2-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)萘；2-乙基-4-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)噻唑；4-甲基-2-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)咪唑；2-甲基-5-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并咪唑；以及2-苯基-5-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并咪唑。
D.制備化學(xué)式(3)的化合物，改變T、X2、以及Z2類似地，按照上述1A的步驟，但可選地用化學(xué)式(1)的其他化合物代替2-甲基苯并噻唑-5-酚、并可選地用化學(xué)式(2)的其他適當(dāng)取代的化合物代替(S)-(+)-表氯醇，則可制得化學(xué)式(3)的其他化合物。
實(shí)施例2化學(xué)式(5)的化合物的制備A.制備化學(xué)式(5)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，而Z2是亞甲基
在化學(xué)式(3)的化合物2-甲基-5-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑(6.2g，28mmol)、和化學(xué)式(4)的化合物叔丁基1-哌嗪羧酸酯(tert-butyl 1-piperazinecarboxylate，5.7g，31mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三氟甲磺酸鐿(III)(1.73g，28mmol)。將生成的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑(在真空中)，以產(chǎn)生半固體，其在硅膠上層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，以產(chǎn)生4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，作為透明油(9.5g，23mmol)。
B.制備化學(xué)式(5)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，而Z2是亞甲基類似地，按照上述2A的步驟，但用2-苯基苯并噁唑-5-酚代替2-甲基苯并噻唑-5-酚，則制得化學(xué)式(3)的化合物，其中X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，T是氧，而Z2是亞甲基，即4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
類似地，制得下述化學(xué)式(3)的化合物4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；以及4-[2-羥基-3-(2-氟苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
C.制備化學(xué)式(5)的化合物，改變R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X2、以及Z2類似地，按照上述2A的步驟，但可選地用化學(xué)式(3)的其他化合物代替2-甲基-5-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑、并可選地用化學(xué)式(4)的其他化合物代替叔丁基1-哌嗪羧酸酯，則可制得化學(xué)式(5)的下述化合物4-[2-羥基-4-(2-甲氧基苯氧基)丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；
4-[2-羥基-4-(2-氟苯氧基)丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-4-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丁基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(2-氟苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(8-氟萘-1-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(1-氟萘-2-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(2-乙基噻唑-4-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(4-甲基咪唑-4-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并咪唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯；以及4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并咪唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
D.制備化學(xué)式(5)的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X2、以及Z2類似地，按照上述2A的步驟，但可選地用化學(xué)式(3)的其他化合物代替2-甲基-5-(環(huán)氧乙-2-基甲氧基)苯并噻唑、并可選地用化學(xué)式(4)的其他化合物代替叔丁基1-哌嗪羧酸酯，則可制得化學(xué)式(5)的其他化合物。
實(shí)施例3化學(xué)式(6)的化合物的制備
A.制備化學(xué)式(6)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，而Z2是亞甲基 在室溫下對(duì)化學(xué)式(5)的化合物4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.0g，4.9mmol)、和25％三氟乙酸/二氯甲烷(20ml)的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑(在真空中)，以產(chǎn)生油狀物。該油狀物用丙酮(20ml)稀釋并加入固體碳酸鉀，直到停止發(fā)泡。攪拌生成的混合物過夜。溶液通過硅藻土512過濾，蒸發(fā)濾液(在真空中)，以產(chǎn)生油狀物。該油狀物放置在高真空下過夜，以產(chǎn)生1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基丙-2-醇，作為清亮粘性油(3.4g，6.3mmol)。
B.制備化學(xué)式(6)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，而Z2是亞甲基類似地，按照上述3A的步驟，但用4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯代替4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，則制得化學(xué)式(6)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，T是氧，而Z2是亞甲基，即1-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。
類似地，制得下述化學(xué)式(6)的化合物1-(2-甲氧基苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；以及1-(2-氟苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。
C.制備化學(xué)式(6)的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X2、以及Z2類似地，按照上述3A的步驟，但用化學(xué)式(5)的其他化合物代替4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，則可制備下述化學(xué)式(6)的化合物1-(2-甲氧基苯氧基)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；1-(2-氯苯氧基)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；1-(2-氟苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；1-(4-甲氧基苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；1-(8-氟萘-1-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；1-(1-氟萘-2-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；1-(2-乙基噻唑-4-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；1-(4-甲基咪唑-4-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；1-(2-甲基苯并咪唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；以及1-(2-苯基苯并咪唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇。
D.制備化學(xué)式(6)的化合物，改變R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X2、以及Z2類似地，按照上述3A的步驟，但用化學(xué)式(5)的其他化合物代替4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，則可制備化學(xué)式(6)的其他化合物。
實(shí)施例4化學(xué)式I的化合物的制備A.制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是4-叔丁基苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z1和Z2是亞甲基 把化學(xué)式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(75mg，0.14mmol)、和3-(4-叔丁基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑(40mg，0.16mmol)的10％三甲胺/乙醇溶液加熱到73℃并攪拌過夜。溶液在減壓下蒸發(fā)溶劑，并用PTLC(3％甲醇/二氯甲烷)層析生成的殘余物。用二氯甲烷稀釋生成的油狀物并放置在高真空下過夜，以產(chǎn)生3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧代)-丙-2-醇，作為白色固體(52mg，0.09mmol)。
B.制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是4-叔丁基苯基，X2是2-苯基苯并噁唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z1和Z2是亞甲基類似地，按照上述4A的步驟，但用1-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇，則制得化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，X1是4-叔丁基苯基，X2是2-苯基苯并噁唑-1，5-基，Y是1，2，4-噁二唑，T是氧，而Z1和Z2均是亞甲基，即3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
類似地，制備了化學(xué)式I的下述化合物3-{4-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(3-三氟甲芐基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-三氟甲芐基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-[4-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[2-(4-三氟甲芐基)-1，3-噻唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[3-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[2-(3，5-二甲基-1，2-噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(3-三氟甲芐基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-三氟甲芐基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-[4-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-[4-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-4-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-苯基苯并噁唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；1-{4-[5-(5-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；3-{4-[5-(3-三氟甲芐基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；3-{4-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-[1，2，4]-噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(5-甲氧苯基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；以及3-{4-[5-(3-三氟甲芐基)-[1，2，4]-噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇。
C.制備化學(xué)式I的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述4A的步驟，但可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可選地用化學(xué)式(7)的其他化合物代替3-(4-叔丁基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，則可制備化學(xué)式I的下述化合物3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲氧基苯氧基)-丁-3-醇；3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氯苯氧基)-丁-3-醇；3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-4-哌嗪-1-基-丁-3-醇；3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-氟苯氧基)-丙-2-醇；3-{4-[5-(3-三氟甲芐基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(4-甲氧基苯氧基)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(8-氟萘-1-基氧代)-丙-2-醇；
3-{4-[5-(4-氯苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(1-氟萘-2-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(2-甲氧苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-乙基噻唑-4-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(4-甲基咪唑-2-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；3-{4-[5-(2-甲基苯并咪唑-5-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇；以及3-{4-[3-(2-苯基苯并咪唑-2-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
D.制備化學(xué)式I的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述4A的步驟，但可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可選地用化學(xué)式(7)的其他化合物代替3-(4-叔丁基苯基)-5-氯甲基-1，2，4-噁二唑，則可制備化學(xué)式I的其他化合物。
實(shí)施例5化學(xué)式I的化合物的另一種制備方法制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是3-氟苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z1和Z2是亞甲基
A.制備2-氯乙酰氨基肟(chloroacetamidoxime)在水(250mL)中的鹽酸胲(85g，1.22mol)用碳酸鈉(60g，0.58mol)進(jìn)行處理，然后溶液冷卻到0℃。在2小時(shí)中加入氯乙腈(100g，1.32mol)，然后使反應(yīng)再進(jìn)行2小時(shí)。過濾生成物淤漿，用最少的冷水洗滌并干燥，以獲得2-氯乙酰氨基肟(55.0g，42％)。
B.在0℃、氮?dú)夥障?，甲?5mL)中的2-氯乙酰氨基肟(1g，9.2mmol)用N，N-二異丙基乙胺(3.2mL，18.4mmol)的甲苯(5mL)溶液進(jìn)行處理。5分鐘后，在20分鐘內(nèi)，緩慢加入3-氟苯甲酰氯(1.49g，9.39mmol)的甲苯(5mL)溶液。使反應(yīng)升溫至室溫過夜。反應(yīng)用碳酸氫鈉水溶液(～100mL)進(jìn)行驟冷并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并的有機(jī)提取液用MgSO4干燥，過濾，然后在真空下除去溶劑，以提供粗制中間物，其用于下一步驟而未進(jìn)行進(jìn)一步提純。
C.
來自前一步驟的中間物溶解在甲苯(10mL)中，然后在110℃下，在J-KemTMblock(一種現(xiàn)有裝置)上搖動(dòng)60小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并閃層析(flash chromatographed)(98∶2至90∶10己烷-EtOAc)，以給出3-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑，其是化學(xué)式(12a)的化合物(242mg，12％)。
化學(xué)式I在乙醇(EtOH)(8mL)中的3-(氯甲基)-5-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(242mg，1.02mmol)和化學(xué)式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(309mg，1.0mmol)用三乙胺(Et3N0.5mL，3.57mmol)進(jìn)行處理，并在90℃下、在J-Kemblock(裝置)上回流48小時(shí)。濃縮反應(yīng)產(chǎn)物并通過閃層析(90∶10 EtOAc-甲醇)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純，以獲得化學(xué)式I的化合物3-(4-{[5-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-3-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇。
D.制備化學(xué)式I的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述實(shí)施例5的步驟，但可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可選地用其他?；却?-氟苯甲酰氯，則可制備化學(xué)式I的其他化合物。
實(shí)施例6化學(xué)式I的化合物的另一種制備方法制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是3-氟苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，2，4-噁二唑，而Z1和Z2是亞甲基 A.在0℃下，乙醇(30mL)中的3-氟芐腈(3.2mL，30mmol)和鹽酸胲(4.6g，65.8mmol)用三乙胺(9.6mL，69mmol)進(jìn)行處理。使溶液升溫至室溫，然后80℃下，在J-Kemblock(裝置)上搖動(dòng)過夜。冷卻后，加入乙酸乙酯(40mL)，并過濾沉淀物，然后用乙酸乙酯(～100mL)洗滌。濾液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。粗制產(chǎn)物(3-氟苯基)(肟基)甲胺(4.96g，107％)，其是化學(xué)式(9)的化合物，用于下一步驟而未進(jìn)一步提純。
B.在二氯乙烷(45mL)中的(3-氟苯基)(肟基)甲胺(4.96g，32.2mmol)冷卻到-20℃，然后逐滴加入二異丙基乙胺(22.5mL，130mmol)。在-20℃下攪拌溶液10分鐘，然后經(jīng)約5分鐘以上逐滴加入氯乙酰氯(11.25mL，141mmol)。使暗黑色溶液升溫至室溫，然后在85℃下，在J-Kemblock(裝置)上搖動(dòng)過夜。冷卻后，用二氯甲烷(～200mL)稀釋反應(yīng)混合物，用水(×2)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮成黑油。該油溶解在9∶1己烷/乙酸乙酯中并通過SiO2的管塞(plug)過濾。該管塞首先用9∶1己烷/乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯。濃縮合并的濾液，而產(chǎn)物5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑，其是化學(xué)式(11)的化合物，則用于下一步驟而未進(jìn)一步提純。
C.在5-(氯甲基)-3-(3-氟苯基)-1，2，4-噁二唑(300mg，1.41mmol)和化學(xué)式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(291mg，0.94mmol)的乙醇(20mL，無水)溶液中加入二異丙基乙胺(0.329mg，1.89mmol)，然后在90℃下、在J-KemTM裝置上搖動(dòng)反應(yīng)過夜。冷卻到室溫后，濃縮溶液至油狀物并在IscoTMCombi Flash Si 10X上提純，利用Redi Sep柱(10g)，用乙酸乙酯洗脫，然后梯度變化到4∶1乙酸乙酯/甲醇，以產(chǎn)生化學(xué)式I的化合物3-(4-{[3-(3-氟苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇(136mg，30％)。
D.制備化學(xué)式I的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述實(shí)施例6的步驟，但可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可選地用其他腈代替3-氟芐腈，則可制備化學(xué)式I的其他化合物。
實(shí)施例7化學(xué)式I的化合物的制備制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是4-三氟甲基苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是1，3-噁唑，而Z1和Z2是亞甲基 A.制備化學(xué)式(13)的化合物 在0℃下，在二氯甲烷(20mL)中攪拌甲基2-氨基-3-羥基丙酸酯氫氯化物(L-絲氨酸甲酯氫氯化物，1.71g，11mmol)，然后加入三乙胺(2.79ml，20mmol)，接著逐滴加入4-三氟甲基苯甲酰氯(1.486ml，11mmol)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，然后在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配，用硫酸鎂干燥，并過濾。在減壓下從濾液中除去溶劑，然后通過柱層析對(duì)殘余物進(jìn)行提純，以獲得化學(xué)式(13)的化合物甲基3-羥基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基氨基}丙酸酯。
B.制備化學(xué)式(14)的化合物 在甲基3-羥基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基氨基}丙酸酯(2.57g，8.83mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液中加入三苯膦(2.55g，9.71mmol)?；旌衔锢鋮s到0℃，然后緩慢加入二異丙基偶氮二羧酸酯(1.91ml，9.71mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔飪商臁Ｔ跍p壓下從濾液中除去溶劑，然后通過柱層析對(duì)殘余物進(jìn)行提純，以獲得化學(xué)式(14)的化合物甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑啉-4-羧酸酯。
C.制備化學(xué)式(15)的化合物 在55℃下，攪拌甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑啉-4-羧酸酯(1.33g，4.87mmol)的甲苯(60ml)溶液，直到所有原材料都溶解。然后分批加入2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(5.53g，24.365mmol)，接著在75℃攪拌生成的溶液36小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過柱層析對(duì)殘余物進(jìn)行提純，以獲得化學(xué)式(15)的化合物甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-羧酸酯。
D.制備化學(xué)式(16)的化合物
甲基2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-羧酸酯(1.365mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液冷卻到0℃，然后逐滴加入在四氫呋喃中的氫化鋁鋰(1.365mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，用水緩慢驟冷，接著加入氯化銨溶液。通過硅藻土過濾生成的混合物，然后用乙酸乙酯洗滌。用鹽水洗滌濾液，用硫酸鈉干燥，然后在減壓下除去溶劑。通過層析提純殘余物，以獲得化學(xué)式(16)的化合物{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲-1-醇。
E.制備化學(xué)式I的化合物{2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲-1-醇(0.19g，0.78mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液冷卻到0℃，然后加入三乙胺(0.33ml，2.34mmol)，接著逐滴加入甲磺酰氯(0.12ml，1.56mmol)。在0℃攪拌混合物1小時(shí)，然后加入水，接著用乙酸乙酯提取產(chǎn)物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后在減壓下從濾液中除去溶劑，以獲得化學(xué)式(15)的化合物的甲磺?；苌飡2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲基甲磺酸酯。
然后，該甲磺?；苌?0.25g，0.78mmol)與羧酸叔丁基哌嗪(0.29g，1.56mmol)和三乙胺(0.33ml，2.34mmol)在乙醇(20ml)中進(jìn)行混合，接著回流混合物兩小時(shí)。在減壓下除去溶劑，然后在乙酸乙酯和水之間分配殘余物。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后從濾液中除去溶劑，以提供叔丁基4-({2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-4-基}甲基)哌嗪羧酸酯。
然后在室溫下，通過用在二噁烷中的4N鹽酸處理過夜來除去BOC保護(hù)基團(tuán)，以提供4-(哌嗪基甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑，作為其氫氯化(鹽酸)鹽。
該化合物(40mg，0.115mmol)溶解在乙醇中，然后加入N，N-二異丙基乙胺(0.08ml)和化學(xué)式(6)的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇(25mg，0.115mmol)。在85℃攪拌混合物過夜，然后在減壓下除去溶劑，接著用制備性薄層色譜法(TLC)提純殘余物，用在二氯甲烷中的5％甲醇洗脫，以提供化學(xué)式I的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
F.制備化學(xué)式I的化合物，改變R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述實(shí)施例7的步驟，但可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇、并可選地用其他?；却?-三氟甲基苯甲酰氯，則可制備化學(xué)式I的其他化合物。
實(shí)施例8化學(xué)式I的化合物的制備制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是4-氟甲基苯基，X2是2-環(huán)己基苯并噻唑-5-基，Y是N-吡唑，Z1是1，2-亞乙基，而Z2是亞甲基 A.在-78℃下，在4-氟-碘苯(2.22g，10mmol)的乙醚溶液中緩慢加入正丁基鋰(5ml的2.5M溶液)。在-78℃攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入三-(正丁基)氯化錫，接著在-78℃再攪拌混合物1小時(shí)。使混合物升溫至室溫，然后用氯化銨溶液驟冷，用乙醚稀釋，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，接著在減壓下從濾液中除去溶劑，以提供化學(xué)式(17)的化合物4-氟-(三-正丁基)錫-苯，其是液體。
B.在氮?dú)夥障?，攪拌化學(xué)式(18)的化合物1-(2-氯乙基)-4-碘吡唑(2.0g，6.3mmol)和4-氟-(三正丁基)錫-苯(2.9g，7.6mmol)的無水乙腈混合物10分鐘。在該溶液中加入三苯胂(385mg，1.26mmol)、碘化銅(120mg，0.63mmol)、以及10％披鈀碳(palladiumon carbon)(250mg)，然后混合物在80℃加熱48小時(shí)。冷卻混合物，通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗滌，然后在減壓下從濾液中除去溶劑。閃層析殘余物，用二氯甲烷洗脫，以提供化學(xué)式(19)的化合物1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)吡唑。
C.然后1-(2-氯乙基)-4-(4-氟苯基)吡唑與化學(xué)式(6)的化合物1-(2-環(huán)己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇進(jìn)行反應(yīng)，如上文所示，以提供1-(2-環(huán)己基苯并噻唑-5-基)-2-(4-{2-[4-(4-氟苯基)吡唑基]乙基}哌嗪基)乙-1-醇。
D.制備化學(xué)式I的化合物，變化R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述實(shí)施例8的步驟，但可選地用化學(xué)式X1I的其他化合物代替4-氟-碘苯、可選地用其他可選取代的吡唑代替1-(2-氯乙基)-4-碘吡唑、并可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-環(huán)己基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基-丙-2-醇，則制得化學(xué)式I的其他化合物。
實(shí)施例9化學(xué)式I的化合物的制備制備化學(xué)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫，T是氧，X1是4-三氟甲基苯基，X2是2-甲基苯并噻唑-5-基，Y是異噁唑，而Z1和Z2是亞甲基 A.在室溫下，在化學(xué)式(20)的化合物1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯(2.0g，11.27mmol)和化學(xué)式(21)的化合物乙基2-氯-2-(羥氨基)乙酸酯(2.11g，13.52mmol)的無水四氫呋喃(THF)混合物中逐滴加入三乙胺(3.0ml)的四氫呋喃溶液。在氮?dú)夥障聰嚢杌旌衔镞^夜。因此形成的白色沉淀物被過濾出來，然后用四氫呋喃(10ml)洗滌兩次。在減壓下從濾液除去溶劑，然后殘余物在水/乙酸乙酯(20ml∶20mlv/v)之間進(jìn)行分配，用20ml乙酸乙酯提取三次。用氯化銨水溶液洗滌合并的有機(jī)層，然后用MgSO4干燥，以提供化學(xué)式(22)的化合物乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸酯。
B.攪拌乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸酯(3.3g)的甲苯(15ml)溶液，然后分批加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(1.00g)，接著加入部分3A分子篩，并在75℃攪拌生成的混合物兩天。冷卻后，加入乙醚，并通過一層無水硫酸鈉過濾混合物。在減壓下蒸發(fā)溶劑，然后通過柱層析提純殘余物，以提供化學(xué)式(23)的化合物乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-羧酸酯。
C.乙基5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-羧酸酯(130mg)溶解于乙醇(10ml)，冷卻至0℃，然后硼氫化鈉(26mg)分批加入攪拌的溶液中。在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，然后加入過量的水。在減壓下蒸發(fā)溶劑，接著用制備性薄層色譜法提純殘余物，用5％的甲醇/乙酸乙酯洗脫，以提供化學(xué)式(24)的化合物{5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲-1-醇。
D.{5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲-1-醇(200mg)溶解于無水二氯甲烷(10ml)，然后冷卻至0℃。攪拌溶液同時(shí)加入亞硫酰氯(2.74ml)的二氯甲烷(25ml)溶液，然后使升溫到室溫并攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑，接著用制備性薄層色譜法提純殘余物，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脫，以提供化學(xué)式(25)的化合物3-(氯甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑。
E.室溫下，在1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基丙-2-醇?xì)渎然?50mg)的叔丁醇溶液中加入三乙胺(60μl)，然后在室溫下攪拌混合物5分鐘。在該混合物中加入3-(氯甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑(26mg)，然后在100℃攪拌混合物過夜。在減壓下除去溶劑，殘余物溶解于1ml的甲醇中，然后用制備性薄層色譜法進(jìn)行提純，用5％的甲醇/二氯甲烷洗脫，以提供化學(xué)式I的化合物1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
F.制備化學(xué)式I的化合物，改變R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、T、X1、X2、Z1、以及Z2類似地，按照上述實(shí)施例9的步驟，但可選地用化學(xué)式(20)的其他化合物代替1-(三氟甲基)-4-乙烯基苯、并可選地用化學(xué)式(6)的其他化合物代替1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-哌嗪-1-基丙-2-醇?xì)渎然?，則制得化學(xué)式I的其他化合物。
實(shí)施例10利用上述實(shí)施例1-9的步驟，制得化學(xué)式I的下述化合物






下述實(shí)施例說明代表性的含有化學(xué)式I的化合物的藥劑的制備，例如那些根據(jù)實(shí)施例4制備的化合物。
實(shí)施例11制備含有下述成分的硬質(zhì)凝膠膠囊量成分(mg/膠囊劑)活性成分 30.0淀粉 305.0硬脂酸鎂 5.0混合上述成分并填充進(jìn)入硬質(zhì)凝膠膠囊。
實(shí)施例12利用下述成分可制備片劑處方成分量(mg/片劑)活性成分25.0纖維素，微晶200.0膠體二氧化硅10.0硬脂酸5.0將組分混合并擠壓以形成片劑。
實(shí)施例13制備含有下述成分的干粉吸入劑型成分(重量比)％活性成分 5乳糖 95將活性成分與乳糖混合，而混合物則加入干粉吸入裝置。
實(shí)施例14
每個(gè)含有30mg活性成分的片劑的制備如下成分量(mg/片劑)活性成分 30.0mg淀粉 45.0mg微晶纖維素 35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(作為10％4.0mg的無菌水溶液)羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑石粉 1.0mg總計(jì) 120mg活性成分、淀粉、以及纖維素通過20號(hào)美國(guó)篩(No.20 mesh U.S.sieve)并且徹底地進(jìn)行混合。聚乙烯吡咯烷酮的溶液與生成的粉末混合，然后其通過16號(hào)美國(guó)篩(No.16 mesh U.S.sieve)。如此制備的顆粒在50℃至60℃進(jìn)行干燥并通過16號(hào)美國(guó)篩。先前通過30號(hào)美國(guó)篩(No.30 mesh U.S.sieve)的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、以及滑石粉，被加入到上述顆粒，混合后，在壓片機(jī)上進(jìn)行擠壓以生產(chǎn)每個(gè)重量為120mg的片劑。
實(shí)施例15每個(gè)含有25mg活性成分的栓劑的制備如下成分量活性成分 25mg飽和脂肪酸甘油酯，達(dá) 2,000mg活性成分通過通過60號(hào)美國(guó)篩并且懸浮在飽和脂肪酸甘油酯中，后者先利用所必需的最低熱量進(jìn)行熔化。然后混合物注入公稱2.0g容量的栓劑模具中并使其冷卻。
實(shí)施例16每個(gè)含有50mg活性成分/5.0mL劑量的混懸劑的制備如下

將活性成分、蔗糖、以及黃原膠進(jìn)行混合，通過10號(hào)美國(guó)篩，然后與先前制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的水溶液進(jìn)行混合。將苯甲酸鈉、香料、以及著色劑用一些水進(jìn)行稀釋，并且邊攪拌邊加入。然后加入足夠的水以產(chǎn)生所需的容積。
實(shí)施例17皮下劑型可制備如下成分量活性成分 5.0mg玉米油 1.0mL實(shí)施例18制備注射用制劑，其具有下述組分成分量活性成分 2.0mg/ml
甘露醇，美國(guó)藥典(USP) 50mg/ml葡萄糖酸，USP 適量(pH 5-6)水(蒸餾，無菌)適量至1.0ml氮?dú)?，美?guó)處方集(NF) 適量實(shí)施例19制備了局部用制劑，其具有下述組分成分克活性成分 0.2-10山梨糖醇酯類(Span)60 2.0吐溫(Tween)60 2.0礦物油5.0凡士林0.10羥苯甲酸甲酯(methyl paraben) 0.15對(duì)羥苯甲酸丙酯(propyl paraben)0.05BHA(丁基化羥基苯甲醚) 0.01水適量至100除水之外，合并所有上述其他成分并加熱到60℃，同時(shí)攪拌。在60℃下加入足量的水，同時(shí)劇烈攪拌，以便對(duì)成分進(jìn)行乳化，然后加入適量至100g的水。
實(shí)施例20緩釋組合物成分重量?jī)?yōu)選的最優(yōu)選的范圍(％)范圍(％)范圍(％)活性成分 50-95 70-90 75
微晶纖維素(充填劑) 1-35 5-15 10.6甲基丙烯酸共聚物 1-35 5-12.5 10.0氫氧化鈉 0.1-1.00.2-0.60.4羥丙基甲基纖維素 0.5-5.01-32.0硬脂酸鎂 0.5-5.01-32.0本發(fā)明的緩釋劑型的制備如下將化合物和pH依賴粘合劑以及任何可選的賦形劑緊密混合(干混)。然后，在有強(qiáng)堿水溶液的條件下?；苫斓幕旌衔?，該強(qiáng)堿水溶液是被噴射進(jìn)混合的粉末的。干燥顆粒，篩選，與可選的潤(rùn)滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)進(jìn)行混合，然后壓制成片劑。優(yōu)選的強(qiáng)堿水溶液是堿金屬氫氧化物的水溶液，如氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉(可選地含有高達(dá)25％的水混溶溶劑，如低級(jí)醇類)。
生成的片劑可以用可選的成膜劑進(jìn)行包衣，用于鑒定(分辨)、味道掩蓋，以及用于使吞咽更加容易。成膜劑通常存在的量為片劑重量的2％至4％。適當(dāng)?shù)某赡┰诒绢I(lǐng)域是熟知的，并且包括羥丙基甲基纖維素、陽(yáng)離子甲基丙烯酸酯共聚物(二甲基氨乙基甲基丙烯酸酯/甲基丁基甲基丙烯酸酯共聚物-Eudragit_E-R_hm.Pharma)，以及類似物。這些成膜劑可以選地含有著色劑、增塑劑、以及其他輔助成分。
壓制片劑優(yōu)選具有足以承受8Kp壓力的硬度。片劑大小將主要取決于片劑中化合物的量。這些片劑將包括300至1100mg的復(fù)合游離堿。優(yōu)選地，這些片劑將包括400-600mg、650-850mg、以及900-1100mg的復(fù)合游離堿。
為了改變?nèi)芙馑俾剩瑢?duì)含粉末的化合物的濕式混合的時(shí)間進(jìn)行控制。優(yōu)選地，總的粉末混合時(shí)間，即粉末暴露于氫氧化鈉溶液的時(shí)間，是從1至10分鐘，優(yōu)選為2至5分鐘。在成粒之后，從成粒機(jī)中移走顆粒并放置在約60℃的流化床干燥器中進(jìn)行干燥。
實(shí)施例21線粒體測(cè)定用Nedergard和Cannon方法分離了大鼠心臟線粒體(Methods inEnzymol.(酶學(xué)方法)55，3，1979)。
棕櫚酰輔酶A氧化作用-棕櫚酰輔酶A氧化作用是在100微升的總?cè)莘e中進(jìn)行，其中包括下列試劑110mM KCl、33mM三羥甲基氨基甲烷緩沖液(pH8)、2mM KPi、2mM MgCl2、0.1mM EDTA、14.7微摩爾脫了脂的BSA、0.5mM蘋果酸、13mM肉毒堿、1mMADP、52微克線粒體蛋白、以及16微摩爾1-C14棕櫚酰輔酶A(微量(Sp.)活性為60mCi/mmole；20微Ci/ml，每次檢測(cè)使用5微升)。本發(fā)明的化合物以二甲基亞砜(DMSO)溶液并以下述濃度加入100微摩爾、30微摩爾、以及3微摩爾。在每次檢測(cè)中，采用DMSO對(duì)照。在30℃下15分鐘后，離心酶反應(yīng)(20,000g，1分鐘)，并把70微升上清液加到活化的逆相硅酸柱(大約0.5ml的硅酸)。該柱用2ml水洗脫，并且0.5ml洗脫液用于閃爍計(jì)數(shù)，以確定捕獲作為C14碳酸氫鹽離子的C14的量。
本發(fā)明的化合物在這種檢測(cè)中顯示出作為脂肪酸氧化抑制劑的活性。
實(shí)施例22灌注液Langendorff灌注是利用Krebs-Hensaleit溶液進(jìn)行，該溶液包括(mM)NaCl(118.0)、KCl(4.7)、KH2PO4(1.2)、MgSO4(1.2)、CaCl2(2.5)、NaHCO3(25.0)、以及葡萄糖(5.5或11)(Finegan等，1996)。工作心臟灌注液包括Krebs-Hensaleit溶液外加預(yù)結(jié)合于3％牛血清白蛋白(基本上無脂肪酸的BSA)的十六烷酸酯(0.4或1.2mM)和胰島素(100μU/ml)。十六烷酸酯起初溶解于乙醇∶水混合物(40％∶60％)，其每克十六烷酸酯含有0.5-0.6g Na2CO3。在加熱以蒸發(fā)乙醇之后，該混合物加到3％BSA-Krebs-Henseleit混合物(沒有葡萄糖)中并使在10容積(volums)的無葡萄糖的Krebs-Henseleit溶液中進(jìn)行透析(8000MW cut-off)過夜。第二天，將葡萄糖加入溶液，而混合物通過玻璃微纖維過濾器(GF/C，Whatman，Maidstone，英國(guó))進(jìn)行過濾，并在使用之前保存在冰上或冷藏。灌注液用95％CO2、5％O2的氣體混合物連續(xù)進(jìn)行氧化，同時(shí)在灌注液裝置中保持有氧條件。
心臟灌注程序?qū)⒋笫笥梦彀捅韧?60mg/kg，腹膜內(nèi)給藥)進(jìn)行麻醉，然后迅速切除心臟并放置在冰冷的Krebs-Henseleit溶液中。然后通過主動(dòng)脈殘肢對(duì)心臟迅速進(jìn)行插管，然后在恒定壓力(60mmHg)下開始Langendorff灌注并繼續(xù)10分鐘平衡期。在平衡期中，切開肺動(dòng)脈，并除去過多脂肪和肺組織，以露出肺靜脈。插管于左心房并連接于前負(fù)荷線，其從氧合室開始。在10分鐘平衡期之后，心臟切換到工作模式(通過夾緊Langendorff線和打開前負(fù)荷和后負(fù)荷線)并在37℃、有氧條件、以及恒定左心房前負(fù)荷(11.5mmHg)和主動(dòng)脈后負(fù)荷(80mmHg)的條件下進(jìn)行灌注。將順應(yīng)性室充滿空氣，其適合于保持在50-60mmHg形成的壓力。通過蠕動(dòng)泵，灌注液被從儲(chǔ)存室輸送到氧合室，該儲(chǔ)存室收集主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈流量以及來自氧合器的溢流。
通常，心臟在有氧條件下灌注60分鐘。當(dāng)心臟允許自發(fā)搏動(dòng)時(shí)，再灌注的最初5分鐘除外，在貫穿灌注程序的每個(gè)階段，心臟以300次搏動(dòng)/分鐘起搏(必要時(shí)調(diào)節(jié)電壓)。
在灌注程序結(jié)束后，利用冷卻到液態(tài)氮溫度的Wollenberger夾迅速冷凍心臟。粉碎冷凍的組織并把產(chǎn)生的粉末儲(chǔ)存在-80℃。
心肌機(jī)械功能利用Sensonor(Horten Norway)壓力傳感器測(cè)量了主動(dòng)脈收縮壓和舒張壓，將該壓力傳感器置于主動(dòng)脈流出線(aortic outflowline)并連接于AD Instruments數(shù)據(jù)獲取系統(tǒng)。心輸出量、主動(dòng)脈流、以及冠狀動(dòng)脈流(心輸出量減去主動(dòng)脈流)是利用連接于Transonic T206超聲流量計(jì)的在線超聲流量探頭進(jìn)行測(cè)量(ml/min)。左心室每分鐘作功(LV功)，其計(jì)算為心輸出量×左心室形成的壓力(主動(dòng)脈收縮壓-前負(fù)荷壓)，是用作機(jī)械功能的連續(xù)指數(shù)。如果在有氧灌注的60分鐘期間LV功下降超過20％，則心臟被排除。
心肌氧消耗和心效率測(cè)量灌注液的氧含量的心房性靜脈差并且乘以心輸出量則提供氧消耗的一個(gè)指數(shù)。心房氧含量(mmHg)是在前負(fù)荷線或在剛進(jìn)入左心房之前在灌注液中進(jìn)行測(cè)量。靜脈氧含量是從灌注液進(jìn)行測(cè)量，該灌注液射出肺動(dòng)脈并且通過在線O2探頭和測(cè)定儀，Microelectrodes Inc.，Bedford，NH。心效率是計(jì)算為每個(gè)氧消耗的心臟作功。
測(cè)量葡萄糖和脂肪酸代謝在分離的工作大鼠模型中確定3H2O和14CO2從[3H/14C]葡萄糖的產(chǎn)生速率使得可以直接和連續(xù)測(cè)量糖酵解和葡萄糖氧化的速率?？商鎿Q地，測(cè)量3H2O從[5-3H]十六烷酸酯的產(chǎn)生提供了對(duì)十六烷酸酯氧化速率的直接和連續(xù)的測(cè)量。雙標(biāo)記底物允許同時(shí)測(cè)量糖酵解和葡萄糖氧化或脂肪酸氧化和葡萄糖氧化。在整個(gè)程序的不同時(shí)間點(diǎn)，從循環(huán)灌注儀的注射口取3ml灌注液試樣以分析3H2O和14CO2并立即放置在礦物油下面直到測(cè)定代謝產(chǎn)物積聚。灌注液補(bǔ)充以[3H/14C]葡萄糖或[5-3H]十六烷酸酯以接近20dpm/mmol的比活性。糖酵解和葡萄糖氧化的平均速率的計(jì)算是基于在有氧灌注的15和60分鐘之間產(chǎn)物積聚的線性累積時(shí)間-過程。糖酵解和葡萄糖氧化的速率可以表示為代謝的摩爾葡萄糖/分鐘/克干重。
測(cè)量心肌糖酵解如先前所述(Saddik & Lopaschuk，1991)，從3H2O的定量測(cè)定結(jié)果直接測(cè)得糖酵解的速率，3H2O是在糖酵解的烯醇化酶步驟釋放自放射標(biāo)記的[5-3H]葡萄糖。灌注液試樣是在灌注程序的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行收集。3H2O與灌注液的分離是借助于灌注液試樣通過含有Dowex 1-X4陰離子交換樹脂(200-400篩目)的柱來進(jìn)行。攪拌0.4M四硼酸鉀混合物中的90g/L Dowex過夜，其后2ml懸浮液裝填到分離柱并用dH2O徹底洗滌以除去四硼酸鹽。研究發(fā)現(xiàn)，這些柱排阻98-99.6％的總[3H]葡萄糖(Saddik & Lopaschuk，1996)。灌注液試樣(100μl)各自裝填到柱上并用1.0ml dH2O洗滌。流出物收集到5ml的Ecolite Scintillation Fluid(ICN，Radiochemicals，Irvine，CA)中并在Beckman LS6500閃爍器中計(jì)數(shù)5分鐘，該閃爍器具有自動(dòng)雙重(3H/14C)猝滅校正程序。每個(gè)灌注階段的糖酵解的平均速率可以表示為代謝的μmol葡萄糖/分鐘/克干重，如上所述。
測(cè)量心肌葡萄糖氧化如先前所述(Saddik & Lopaschuk，1991)，葡萄糖氧化也可以直接通過測(cè)量來自[14C]葡萄糖的14CO2來確定，其是在丙酮酸脫氫酶的水平上和在Krebs循環(huán)中釋放出來。測(cè)量了流出氧合室的14CO2氣體和留在溶液中的[14C]碳酸氫鹽。灌注液試樣是在灌注程序的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行收集。14CO2氣體的收集是借助于流出氧合器的氣體通過季銨鹽氫氧化物收集器(20-50ml，取決于灌注時(shí)間)來進(jìn)行。灌注液試樣(2×1ml)，其儲(chǔ)存在油下面以阻止氣體通過與大氣CO2的平衡而逸出，被注射進(jìn)含有1ml 9N H2SO4的16×150mm試管中。該過程從灌注液釋放14CO2，其作為H14CO3-存在。這些重復(fù)試管是用連接于7ml閃爍管的橡膠塞子密封，該閃爍管含有用250μl季銨鹽氫氧化物飽和的2×5cm的濾紙片。然后除去具有濾紙的閃爍管并加入Ecolite Scintillation Fluid(7ml)。如上所述，用標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)υ嚇舆M(jìn)行計(jì)數(shù)。每個(gè)灌注階段的葡萄糖氧化的平均速率可以表示為代謝的μmol葡萄糖/分鐘/克干重，如上所述。
測(cè)量心肌脂肪酸氧化如先前所述(Saddik & Lopaschuk，1991)，從3H2O的定量測(cè)定結(jié)果直接測(cè)得十六烷酸酯氧化的速率，3H2O是釋放自放射標(biāo)記的[5-3H]十六烷酸酯。在氯仿∶甲醇(1.88ml，1∶2v/v)提取0.5ml緩沖液試樣以后，加入0.625ml的氯仿和0.625ml的2M KCl∶HCl溶液，則3H2O從[5-3H]十六烷酸酯分離出來。除去水相并用氯仿、甲醇、以及KCl∶HCl(1∶1∶0.9v/v)的混合物進(jìn)行處理。從水相取重復(fù)試樣用于液體閃爍計(jì)數(shù)并考慮到稀釋因子確定氧化速率。這導(dǎo)致＞99％的3H2O從[5-3H]十六烷酸酯的提取和分離。每個(gè)灌注階段的葡萄糖氧化的平均速率可以表示為代謝的μmol葡萄糖/分鐘/克干重，如上所述。
干重與濕重的比率冷凍的心室在液氮溫度下用研缽和研棒磨成粉。干重與濕重確定是按下述步驟進(jìn)行稱重少量冷凍的心臟組織并在24-48小時(shí)空氣干燥后重新稱重相同的組織，然后獲得兩個(gè)重量的比率。從該比率，可計(jì)算總的干組織。在每克干重的基礎(chǔ)上，該比率用來規(guī)一化糖酵解、葡萄糖氧化、以及糖原更新的速率，以及代謝物含量。
本發(fā)明的化合物在這種測(cè)定中顯示出作為脂肪酸氧化抑制劑的活性。
參考文獻(xiàn)1.Finegan BA，Gandhi M，Lopaschuk GD，Clanachan AS，1996.Antecedent ischemia reverses effects of adenosine on glycolysis andmechanical function of working hearts.American Journal ofPhysiology 271H2116-25.
2.Saddik M，Lopaschuk GD，1991.Myocardial triglycerideturnover and contribution to energy substrate utilization in isolatedworking rat hearts.Journal of Biological Chemistry 2668162-8170.
雖然本發(fā)明已經(jīng)參考其特定的具體實(shí)施例而加以描述，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可以做多種改變，以及有多種等效物可以取代，而不偏離本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思和范圍。此外，可以做許多修改來適合特殊的情況、材料、物質(zhì)的組合物、工藝、一個(gè)工藝步驟或多個(gè)步驟，而不偏離本發(fā)明的目的、技術(shù)構(gòu)思和范圍。所有這些改動(dòng)均在所附的本發(fā)明要求的保護(hù)范圍內(nèi)。上文引用的所有專利和出版物結(jié)合于此作為參考。
權(quán)利要求
1.一種化合物，其化學(xué)式為 化學(xué)式I其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是氫、低級(jí)烷基、或-C(O)R；其中R是-OR9或NR9R10，其中R9和R10是氫或低級(jí)烷基；或者R1和R2、R3和R4、R5和R6、R7和R8，當(dāng)和與其連接的碳一起時(shí)，代表羰基；或者R1和R5、或R1和R7、或R3和R5、或R3和R7，當(dāng)在一起時(shí)則形成橋連基-(CR12R13)n-，其中n是1、2、或3，而R12和R13則獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基；條件是羰基的最大數(shù)目為2；-C(O)NR9R10基團(tuán)的最大數(shù)目為1；以及橋連基的最大數(shù)目為1；T是氧、硫、或NR11，其中R11是氫或低級(jí)烷基；V是-N＜、-CH＜、或-N-CH＜；X1是氫、可選取代的低級(jí)烷基、可選取代的環(huán)烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜芳基；X2是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基；Y是可選取代的單環(huán)雜亞芳基；以及Z1和Z2獨(dú)立地是可選取代的具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中V是氮，而Z1和Z2獨(dú)立地是低級(jí)亞烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中T是氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8是獨(dú)立地選自氫和甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中X1是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中X1是可選取代的苯基，而X2是可選取代的苯基或可選取代的二環(huán)雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中Y是衍生自吡唑、1，2-噁唑、1，3-噁唑、1，3-噻唑、1，2，4-噁二唑、或1，3，4-噁二唑的雙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-環(huán)己基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噻唑-5-基、2-苯基苯并-1，3-噁唑-5-基、或2-甲氧苯基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8都是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Z1和Z2都是亞甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中X1是用低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、或三氟甲基可選取代的苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是3-(4-叔丁基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即3-{4-[3-(4-叔丁基苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-三氟甲基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即3-{4-[5-(4-(三氟甲基)苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基]-哌嗪-1-基}-1-(2-甲基-苯并噻唑-1，5-基氧代)-丙-2-醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-氯苯基)-1，2-噁唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即3-(4-{[5-(4-氯苯基)異噁唑-3-基]甲基}哌嗪基)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-(三氟甲基)苯基)-異噁唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即(2S)-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({5-[4-(三氟甲基)苯基]異噁唑-3-基}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中X1-Y-是2-(4-(三氟甲基)苯基)-噁唑-4-基而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)-3-[4-({2-[4-(三氟甲基)苯基](1，3-噁唑-4-基)}甲基)哌嗪基]丙-2-醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、以及R8中的一個(gè)是甲基而其余的是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中Z1和Z2都是亞甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中X1是用低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、或三氟甲基可選取代的苯基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中R4是甲基，而R1、R2、R3、R5、R6、R7、以及R8是氫。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中X1-Y-是5-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基，而X2是2-甲基苯并-1，3-噻唑-5-基，即(2S)-3-[(2S)-2-甲基-4-({5-[4-(三氟甲基)苯基](1，2，4-噁二唑-3-基)}甲基)哌嗪基]-1-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧代)丙-2-醇。
22.一種治療哺乳動(dòng)物疾病狀態(tài)的方法，所述疾病狀態(tài)可用脂肪酸氧化抑制劑進(jìn)行治療而減輕，所述方法包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)是由外傷、休克、或心血管疾病產(chǎn)生的對(duì)骨骼肌的損傷。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述心血管疾病是房性心律失常、間歇性跛行、室性心律失常、普林茲邁托(變異型)心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性心絞痛、充血性心臟病、或心肌梗塞。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中所述疾病狀態(tài)是糖尿病。
26.一種提高哺乳動(dòng)物血漿中HDL水平的方法，包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
28.一種用于保存在移植中使用的供體組織和器官的方法，包括給予需要這類保存的哺乳動(dòng)物有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
29.一種藥物組合物，包括至少一種藥用賦形劑和有效治療量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明披露了化學(xué)式(I)的新穎的雜環(huán)衍生物，其中除了其它內(nèi)容外，R
文檔編號(hào)C07D263/56GK1533388SQ02814371
公開日2004年9月29日 申請(qǐng)日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月19日
發(fā)明者普拉巴·易卜拉欣, 凱文·申克, 埃爾法蒂赫·埃爾扎因, 勒 文卡塔·帕, 杰夫·扎布沃茨基, 肯尼思·雷德爾, 勒 帕, 雷德爾, 扎布沃茨基, 普拉巴 易卜拉欣, 申克, 蒂赫 埃爾扎因 申請(qǐng)人:Cv醫(yī)藥有限公司