專利名稱：制備外消旋與對映異構(gòu)純的1,5－二芳基－3－三氟甲基－△的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的、商業(yè)上有用的制備通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1。
發(fā)明背景我們的專利WO 99/62884描述了新穎的Δ2-吡唑啉，已知也稱4，5-二氫-1H-吡唑，它們抑制環(huán)加氧酶-2，在人和/或獸醫(yī)學(xué)中用作抗炎劑，也用在其他牽涉環(huán)加氧酶-2的疾病中，它們呈現(xiàn)較低的或沒有胃與腎毒性，以便它們是具有更高安全性的抗炎劑。在所述專利中所描述的某些外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的立體異構(gòu)體(-)-1與(+)-1目前正處于臨床研究階段。上述專利描述了(±)-1的制備，借助(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與4-(氨磺?；?苯肼或4-(甲磺?；?苯肼的反應(yīng)，或者借助4-(芳基)苯肼與(E)-1，1，1-三氟-4-(4-氨磺酰基苯基)-3-丁烯-2-酮或(E)-1，1，1-三氟-4-(4-甲磺酰基苯基)-3-丁烯-2-酮的反應(yīng)。它還描述了(-)-1和(+)-1的制備，即利用高效液相色譜拆分外消旋混合物(±)-1，采用CHIRALPAK AS柱，粒徑10μ，尺寸25×2cm(Diacel)，流動相含0.1％二乙胺的甲醇，流速8ml/min。
另外，文獻(xiàn)所述拆分外消旋混合物的方法有很多，并已得到廣泛使用[a)關(guān)于外消旋物性質(zhì)及其拆分的專著，參見Jacques，Collet，Wilen“Enantiomers Racemates and Resolutions”，WileyNewYork，1981；關(guān)于評論，參見b)Wilen，Top.Stereochem.，1971，6，107；c)Boyle，Q.Rev.Chem.Soc.，1971，25；d)Buss，Vermeulen，Ind.Eng.Chem.，1968，60，12]。不過，在科技文獻(xiàn)中很少有關(guān)于拆分Δ2-吡唑啉的實(shí)例(Toda，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1995，1453)。該文描述借助包合配合物的生成來拆分Δ2-吡唑啉。在先的文章(Mukai，Can.J.Chem.，1979，57，360-366)研究了根據(jù)底物使用辛可尼定、(-)-α-甲基芐胺和番木鱉堿作為拆分劑，從對應(yīng)的外消旋物拆分旋光活性的Δ2-吡唑啉-苯磺酸鈉組合體。這種方法的缺點(diǎn)是使用連續(xù)的重結(jié)晶，在磺酸鈉的生成過程中用到3至7次，在非對映異構(gòu)鹽的生成與分離過程中用到4至7次，這導(dǎo)致收率的明顯下降。
我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種制備通式1化合物的策略，使用比4-(氨磺?；?苯甲醛或4-(甲磺?；?苯甲醛便宜得多的苯甲醛衍生物，以得到(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮，和比4-(氨磺?；?苯肼或4-(甲磺酰基)苯肼便宜得多的苯肼衍生物。烯酮和肼用于得到Δ2-吡唑啉的環(huán)，該過程在先后與磺化和可選的拆分過程聯(lián)合、以使用旋光活性堿或其中至少一種是旋光活性的堿混合物得到外消旋磺酸的對映異構(gòu)純化合物時，生成非對映異構(gòu)鹽。該過程繼之以這些鹽的分離、向鈉鹽的轉(zhuǎn)化、酰氯的生成，得到對映異構(gòu)純的磺酰胺或砜1。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的目的在于提供商業(yè)上有用的制備通式1化合物的方法，包括外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；虬被酋；?，R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；虬被酋；?，其條件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺?；?br> 本發(fā)明公開了獲得外消旋混合物(±)-1的方法，它比以前的專利WO 99/62884所述方法更經(jīng)濟(jì)，因?yàn)樗褂帽诫麓?-(氨磺酰基)苯肼或4-(甲磺?；?苯肼，或者苯甲醛代替4-(氨磺酰基)苯甲醛或4-(甲磺?；?苯甲醛，以得到Δ2-吡唑啉的環(huán)，在流程1中表示為化合物(±)-2。借助磺化作用，得到酰氯，使其與氨或碳酸銨反應(yīng)，得到磺酰胺(R2或R4＝SO2NH2)，或者與亞硫酸鈉反應(yīng)，再使所得亞磺酸鈉與硫酸甲酯或甲基碘反應(yīng)，得到甲基砜(R2或R4＝SO3CH3)，即(±)-1。也有可能分離對應(yīng)的鈉鹽借助磺化作用和氫氧化鈉處理，得到鹽(±)-3，使其與亞硫酰氯反應(yīng)，再使所得酰氯與氨或碳酸銨反應(yīng)，得到磺酰胺(R2或R4＝SO2NH2)，或者與亞硫酸鈉反應(yīng)，再使所得亞磺酸鈉與硫酸甲酯或甲基碘反應(yīng)，得到甲基砜(R2或R4＝SO3CH3)，即(±)-1。
本發(fā)明還提供了獲得對映異構(gòu)純的立體異構(gòu)體(+)-1和(-)-1的工業(yè)應(yīng)用方法。借助各種方法可以拆分一對對映異構(gòu)體，其中轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)鹽再借助分級結(jié)晶分離它們是最常用的。一旦已經(jīng)得到和分離非對映異構(gòu)鹽，即能容易地釋放對映異構(gòu)體(酸或堿)，再回收手性酸或堿，因此這種簡單經(jīng)濟(jì)的方法廣泛用于工業(yè)應(yīng)用。如果外消旋化合物在其結(jié)構(gòu)中含有胺基，那么可以與旋光活性酸生成非對映異構(gòu)鹽，如果外消旋化合物含有酸基，那么可以與旋光活性堿生成非對映異構(gòu)鹽。由于化合物1缺乏任何其強(qiáng)度足以生成非對映異構(gòu)鹽的酸性或堿性基團(tuán)，本發(fā)明開發(fā)了這樣一種方法，如下列流程所述(流程1)，用于獲得外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的化合物(-)-1和(+)-1。
流程1
下面用兩個具體實(shí)例描述本發(fā)明所開發(fā)的方法首先(流程2)獲得對映異構(gòu)純的化合物(-)-8。
流程2
按照本發(fā)明，(-)-8是借助下述方法合成的，圖示某些優(yōu)選的條件。第三階段包含使用(+)-麻黃堿作為拆分劑將外消旋混合物(±)-6拆分為兩種對映異構(gòu)體。麻黃堿是一種優(yōu)異的拆分劑，因?yàn)閮煞N對映異構(gòu)體都能夠用在拆分中，它們可以較高的對映異構(gòu)濃度獲得，是商業(yè)上可得到的，并且是容易回收和結(jié)晶的。借助與前面的情況相同的合成途徑合成化合物(+)-8，僅在拆分過程(步驟3)中改變麻黃堿的對映異構(gòu)體。外消旋化合物(±)-8的合成是按照相同的方式進(jìn)行的，但省略涉及拆分的步驟，也就是直接使酰氯與氨或碳酸銨反應(yīng)。
第一階段是在適合的溶劑中，例如醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，或者在沒有溶劑的存在下，從(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮和苯肼制備吡唑啉(±)-5。反應(yīng)在酸介質(zhì)中進(jìn)行，它可以是有機(jī)的，例如乙酸或?qū)?甲苯磺酸，或者無機(jī)的，例如鹽酸，或者二者的混合物；或者在堿性介質(zhì)中，例如哌啶、哌嗪、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉，或其混合物。相同的酸性或堿性介質(zhì)也能充當(dāng)溶劑。最適合的溫度范圍從環(huán)境溫度至150℃，反應(yīng)時間在2與48小時之間。吡唑啉(±)-5的純化是借助結(jié)晶法進(jìn)行的。
在第二步中，不用溶劑或者使用氯化溶劑，例如二氯甲烷，在0℃與溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，利用氯磺酸進(jìn)行吡唑啉(±)-5的磺化作用，在水處理之后得到對應(yīng)的磺酸。加入氫氧化鈉，使磺酸鈉(±)-6沉淀出來。
在第三步中，借助生成兩種非對映異構(gòu)鹽，和隨后借助在相同反應(yīng)介質(zhì)中的沉淀作用拆分它們，將外消旋混合物(±)-6拆分為兩種對映異構(gòu)體。本發(fā)明的過程客體在拆分相似產(chǎn)物時沒有上述Mukai等人方法(Can.J.Chem.，1979，57，360-366)的缺點(diǎn)，這兩種非對映異構(gòu)鹽的分離是在生成非對映異構(gòu)鹽混合物的過程期間的相同反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行的，也就是說，僅需一次結(jié)晶。所采用的拆分劑是(+)-麻黃堿，在氯化溶劑，例如氯仿中，在環(huán)境溫度與回流溫度之間任選的溫度下，使外消旋混合物(±)-6與鹽酸(+)-麻黃堿反應(yīng)，得到非對映異構(gòu)鹽的混合物，在冷卻過程中，僅有對映異構(gòu)體(-)-7以(+)-麻黃堿鹽的形式沉淀出來，對映異構(gòu)體過量在98％以上。通過蒸發(fā)溶劑，和隨后在醇，例如異丙醇，或醇與水的混合物中重結(jié)晶，可以從濾液中得到(+)-7與(+)-麻黃堿的非對映異構(gòu)鹽。另外，借助圖示步驟3的相同過程，但是使用鹽酸(-)-麻黃堿，沉淀得到由(+)-7與(-)-麻黃堿所生成的非對映異構(gòu)鹽，再蒸發(fā)溶劑，和隨后在醇，例如異丙醇，或醇與水的混合物中重結(jié)晶，從濾液中可以得到(-)-7與(-)-麻黃堿的非對映異構(gòu)鹽。
在反應(yīng)流程所示第四階段中，使用醇，例如異丙醇作為溶劑，將(-)-7.(+)-麻黃堿鹽用含水氫氧化鈉進(jìn)行堿水解，以對映異構(gòu)純的形式釋放磺酸鈉(-)-6。除去溶劑，將溶于乙醇的殘余物用鹽酸乙醇溶液酸化，可簡單地從濾液中回收麻黃堿。按照相同的方式，從(+)-7·(+)-麻黃堿或(+)-7·(-)-麻黃堿的鹽得到對映異構(gòu)體(+)-6。
流程所示第五步、即最后一步包含在沒有溶劑的存在下，或者在適合的溶劑中，例如甲苯，在環(huán)境溫度與回流溫度之間的溫度下，使旋光活性的磺酸鈉(-)-6與亞硫酰氯反應(yīng)，隨后向反應(yīng)介質(zhì)加入氨或碳酸銨，生成磺酰胺，制備立體異構(gòu)體(-)-8，對映異構(gòu)體過量在98％以上。按照相同的方式，可以從(+)-6得到對映異構(gòu)體(+)-8。消除涉及拆分的步驟，有可能得到外消旋混合物(±)-8。
流程3顯示獲得本發(fā)明化合物的另一具體實(shí)例(-)-13的制備。
流程3 按照本發(fā)明，(-)-13是借助下述方法合成的，圖示某些優(yōu)選的條件。第三階段包含使用(+)-麻黃堿作為拆分劑，借助非對映異構(gòu)鹽混合物的生成，將外消旋混合物(±)-11拆分為兩種對映異構(gòu)體，得到對映異構(gòu)體(-)-13。借助與前面的情況相同的合成途徑制備化合物(+)-13，僅在拆分過程(步驟3)中改變麻黃堿的對映異構(gòu)體。外消旋化合物(±)-13的合成是按照相同的方式進(jìn)行的，但省略麻黃堿鹽的生成過程和隨后的水解作用。
第一步是在適合的溶劑中，例如醇，例如乙醇，或者在沒有溶劑的存在下，從(E)-1，1，1-三氟-5-苯基-3-丁烯-2-酮和2，4-二氟苯肼鹽酸鹽(chlorhydrate)制備吡唑啉(±)-10。反應(yīng)在酸介質(zhì)中進(jìn)行，例如乙酸或?qū)?甲苯磺酸。最適合的溫度在環(huán)境溫度與110℃之間，反應(yīng)時間在2與24小時之間。吡唑啉(±)-10的純化是借助結(jié)晶法進(jìn)行的。
在第二步中，不用溶劑或者使用氯化溶劑，例如二氯甲烷，在0℃與溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下，利用氯磺酸進(jìn)行吡唑啉(±)-10的磺化作用，在水處理之后得到對應(yīng)的磺酸。加入氫氧化鈉，使磺酸鈉(±)-11沉淀出來。
在第三步中，借助生成兩種非對映異構(gòu)鹽，和隨后通過在相同反應(yīng)介質(zhì)中的沉淀作用拆分它們，將外消旋混合物(±)-11拆分為兩種對映異構(gòu)體，僅需一次結(jié)晶。非對映異構(gòu)鹽的混合物是這樣制備的，在適合的溶劑中，例如甲苯，在環(huán)境溫度與回流溫度之間的溫度下，使外消旋混合物(±)-11與鹽酸(+)-麻黃堿反應(yīng)。在冷卻過程中，僅有對映異構(gòu)體(-)-12以(+)-麻黃堿鹽的形式沉淀出來，對映異構(gòu)體過量在84％以上。從濾液中可以得到(+)-12與(+)-麻黃堿的非對映異構(gòu)鹽。另外，借助圖示步驟3的相同過程，但是使用鹽酸(-)-麻黃堿，沉淀得到由(+)-12與(-)-麻黃堿所形成的非對映異構(gòu)鹽，再從濾液中得到(-)-12與(-)-麻黃堿的非對映異構(gòu)鹽。
在反應(yīng)流程所示第四步驟中，使用水作為溶劑，將(-)-12·(+)-麻黃堿鹽用含水氫氧化鈉進(jìn)行堿水解，以對映異構(gòu)純的形式得到磺酸鈉(-)-11。如上所述，將溶于乙醇的殘余物用鹽酸乙醇溶液酸化，可簡單地從濾液中回收麻黃堿。按照相同的方式，從(+)-12·(+)-麻黃堿或(+)-12·(-)-麻黃堿的鹽進(jìn)行對映異構(gòu)體(+)-11的制備。

在所示第五步、即最后一步中，立體異構(gòu)體(-)-13是這樣制備的，在沒有溶劑的存在下，或者在適合的溶劑，例如甲苯中，在環(huán)境溫度與回流溫度之間的溫度下，使旋光活性的磺酸鈉(-)-11與亞硫酰氯反應(yīng)，隨后在堿性水介質(zhì)中使酰氯與亞硫酸鈉反應(yīng)，和最后在醇或水介質(zhì)中使所得亞磺酸鈉與甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)。按照相同的方式，從(+)-11得到對映異構(gòu)體(+)-13。消除涉及拆分的步驟，得到外消旋混合物(±)-13。
本發(fā)明的拆分過程客體能夠用于通過任意物理或化學(xué)方法得到的外消旋混合物(其中兩種對映異構(gòu)體按1∶1存在)或非外消旋混合物，其中一種對映異構(gòu)體占主要地位。
下面借助實(shí)施例描述本發(fā)明所涉及的制備一些化合物的方法。這些實(shí)施例僅供舉例說明，決不應(yīng)被視為限制發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、即(-)-8的制備(±)-1-苯基-5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-三氟甲基-1H-吡唑、即(±)-5的制備 在50ml燒杯內(nèi)，加入(E)-1，1，1-三氟-4-(2，4-二氟苯基)-3-丁烯-2-酮(2.66g，11.2mmol)、一水合對-甲苯磺酸(2.1g，11.2mmol)和鹽酸苯肼(1.33g，12.3mmol)，加熱至110℃?？梢允褂蒙倭恳掖即龠M(jìn)最初的混合。大約2小時后(用CCF監(jiān)測)，使混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋。然后用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在低壓下蒸發(fā)溶劑。將所得粗產(chǎn)物(3.9g)用甲醇(2ml)重結(jié)晶，沉淀出3.67g(65％)吡唑啉(±)-5pf＝83-84℃；IR(KBr)μmax(cm-1)1600，1505，1326；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.28-6.72(m，8H)，5.64(dd，J＝13Hz，J＝7.5Hz，1H)，3.8-3.6(m，1H)，2.94(dd，J＝17.2Hz，J＝7Hz，1H).
(±)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸鈉、即(±)-6的制備 在100ml燒杯內(nèi)，將吡唑啉(±)-5(4.0g，12.27mmol)溶于二氯甲烷(12ml)。將混合物在0℃下冷卻，向其中逐滴加入氯磺酸(0.82ml，12.27mmol)。保持在該溫度下攪拌20分鐘，然后在4℃下將反應(yīng)混合物緩慢加入到水(20ml)中，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)體系14小時。分離兩相，水相用二氯甲烷(5ml)洗滌。將水相濃縮至最初體積的三分之二，在攪拌下向其中加入1M氫氧化鈉水溶液(12.27ml，12.27mmol)。沉淀出白色固體，相應(yīng)于磺酸鈉(±)-6，將其過濾，用更多的水洗滌，干燥(3.93g，75％收率)pf＝292-295℃；IR(KBr)μmax(cm-1)3430，1600，1570，1425；1H-RMN(CDCl3/CD3OD10/1)δ(ppm)7.6(d，J＝8.8Hz，2H)，7.1-6.7(m，3H)，6.9(d，J＝8.8Hz，2H)，5.69(dd，J＝12.6Hz，J＝6.3Hz，1H).
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸(+)-麻黃堿鹽、即(-)-7·(+)-麻黃堿的制備 在2L燒杯內(nèi)，加入磺酸鈉(±)-6(3.95g，9.23mmol)、鹽酸(+)-麻黃堿(1.86g，9.23mmol)和氯仿(79ml)。搖動混合物，加熱至回流達(dá)10分鐘。使其緩慢冷卻至環(huán)境溫度，沉淀出(-)-7·(+)-麻黃堿鹽(對映異構(gòu)體過量在98％以上)與在該過程中生成的氯化鈉的固體混合物(2.49g)。該樣品直接用于后面的反應(yīng)。將樣品溶于少量AcOEt，用水洗滌，用MgSO4干燥，蒸發(fā)溶劑，得到純的(-)-7·(+)-麻黃堿鹽部分[α]20D＝-94.6(c＝2，MeOH)；IR(KBr)μmax(cm-1)3410，3040，2860，2780，1595，1570，1500，1420；1H-RMN(CDCl3/CD3OD10/1)δ(ppm)7.7(d，J＝9Hz，2H)，7.4-7.2(m，5H)，7.1-6.7(m，3H)，6.95(d，J＝9Hz，2H)，5.65(dd，J＝12.5Hz，J＝6.5Hz，1H)，5.3(d，J＝2.2Hz，1H)，3.9-3.6(m，1H)，3.4-3.1(m，1H)，3.0(dd，J＝18.4Hz，J＝5.8Hz，1H)，2.76(s，3H)，1.9(寬峰，1H)，1.0(d，J＝6Hz，3H).
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酸鈉、即(-)-6的制備 在50ml燒杯內(nèi)，加入異丙醇(50ml)和(-)-7·(+)-麻黃堿鹽(對映異構(gòu)體過量在98％以上)與氯化鈉的混合物(2.49g)。搖動所得懸液，向其中加入10M氫氧化鈉(0.4ml)。將溶液加熱至回流，10分鐘后使其緩慢冷卻至環(huán)境溫度。得到沉淀，將其過濾，用異丙醇洗滌，干燥，得到磺酸鈉(-)-6與氯化鈉的混合物(1.86g)，直接用于制備(-)-8。為了測定化合物(-)-6的旋光度，可以通過用水洗滌來純化一部分樣品[α]20D＝-170.1(c＝1，MeOH)。
(-)-4-[5-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺、即(-)-8的制備
在1L燒杯內(nèi)，向甲苯(250ml)中加入磺酸鈉(-)-6(48.3g，112.8mmol)與NaCl(23.7g)的樣品混合物(72g)。將懸浮液加熱至60℃，加入亞硫酰氯(18ml，247.5mmol)，加熱至回流，在該溫度下經(jīng)過至少2小時。酰氯生成反應(yīng)完成后，用甲苯共沸蒸餾(190ml，76℃，60mmHg)除去過量亞硫酰氯。加入更多的甲苯(190ml)，再次在相同條件下蒸餾。
關(guān)于磺酰胺的制備，將前面的樣品用甲苯(190ml)稀釋，將混合物冷卻至70℃，加入固體碳酸銨(22.6g，235mmol)，加熱至90℃，在該溫度下?lián)u動2小時。當(dāng)反應(yīng)完成時(如果必要的話，提供更多的碳酸銨)，加入水(300ml)，在90℃下保持30分鐘。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，加入17.5％HCl水溶液，直至pH達(dá)到6-7，保持?jǐn)嚢枇硗?0分鐘。過濾所沉淀的固體，用甲苯洗滌，干燥，得到磺酰胺(-)-8(38.4g，84％收率)?？梢岳卯惐寂c水的混合物(60∶40)使產(chǎn)物重結(jié)晶，得到ee在99％以上pf＝173-174℃；[α]20D＝-192.8(c＝1，MeOH)；IR(KBr)μmax(cm-1)3310，3230，1600，1500，1430；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.04(d，J＝9Hz，2H)，7.1-6.75(m，3H)，5.71(dd，J＝12.4Hz，J＝6.2Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.9-3.7(m，1H)，3.03(dd，J＝19.8Hz，J＝6.2Hz，1H).
實(shí)施例2(-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲磺?；交?3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(-)-13的制備(±)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(±)-10的制備 在50ml燒杯內(nèi)，加入(E)-1，1，1-三氟-5-苯基-3-丁烯-2-酮(3.04g，15.2mmol)、一水合對-甲苯磺酸(2.9g，15.2mmol)和鹽酸2，4-二氟苯肼(3.01g，16.7mmol)，加熱至110℃。可以使用少量乙醇促進(jìn)最初的混合。大約2小時后(用CCF監(jiān)測)，使混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋。將其用飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾，在低壓下蒸發(fā)溶劑。將所得粗產(chǎn)物用異丙醇(1g/1ml)重結(jié)晶，沉淀出3.95g(80％)吡唑啉(±)-10pf＝52-54℃；IR(KBr)μmax(cm-1)1598，1511，1414，1324；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.4-6.6(m，8H)，5.7-5.4(m，1H)，3.8-3.5(m，1H)，3.3-3.0(m，1H).
(±)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸鈉、即(±)-11的制備 在100ml燒杯內(nèi)，將吡唑啉(±)-10(3.0g，9.2mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。將混合物冷卻至0℃，向其中滴加入氯磺酸(6.1ml，92mmol)。將冷卻源與之連接，溫度升至50℃。保持在該溫度下?lián)u動5小時(用CCF監(jiān)測)，使混合物冷卻，用二氯甲烷(90ml)稀釋，此時在4℃下將反應(yīng)物緩慢加入到水(90ml)中。分離兩相，水相用二氯甲烷(25ml)萃取兩次。將有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，在低壓下蒸發(fā)溶劑。將所得粗產(chǎn)物(3.6g)加入到與冷卻源連接的25ml燒杯內(nèi)，向其中加入水(13.4ml)。將懸浮液加熱至70℃，在攪拌下向其中緩慢加入10M氫氧化鈉水溶液(1.7ml，17.04mmol)。將混合物加熱至回流，在該溫度下保持10分鐘。使其緩慢冷卻，直至達(dá)到環(huán)境溫度，沉淀出白色固體，相應(yīng)于磺酸鈉(±)-11，將其過濾，用更多的水洗滌，干燥(3.0g，82％收率)pf＝271-273℃；IR(KBr)μmax(cm-1)3477，1617，1513，1416；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.3-7.0(m，3H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，5.4(m，1H)，3.5(m，1H)，2.9(m，1H).
(-)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸(+)-麻黃堿鹽、即(-)-12·(+)-麻黃堿的制備 在50ml燒杯內(nèi)，加入磺酸鈉(±)-11(2.45g，5.72mmol)、鹽酸(+)-麻黃堿(1.15g，5.72mmol)和甲苯(24.5ml)。搖動混合物，加熱至回流達(dá)10分鐘。使其緩慢冷卻，直至達(dá)到環(huán)境溫度，沉淀出固體，將其過濾，用更多的甲苯洗滌。這得到1.18g(-)-12·(+)-麻黃堿鹽(對映異構(gòu)體過量在84％以上)與在該過程中生成的氯化鈉的混合物。該樣品直接用于后面的反應(yīng)。IR(KBr)μmax(cm-1)3377，3031，1603，1515，1399；1H-RMN(CDCl3/CD3OD10/1)δ(ppm)7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.4-7.2(m，6H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，6.75(m，2H)，5.6(m，1H)，5.35(s，1H)，3.65(m，1H)，3.3(m，1H)，3.15-3.0(m，1H)，2.76(s，3H)，2.65(m，2H)，1.07(d，J＝7Hz，3H).
(-)-4-[1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酸鈉、即(-)-11的制備 在10ml燒杯內(nèi)，加入水(2.8ml)和(-)-7·(+)-麻黃堿鹽與氯化鈉(占總重量的28％)的混合物(1g)。搖動所得懸液，向其中加入10M氫氧化鈉(0.3ml)。將溶液加熱至回流，10分鐘后使其緩慢冷卻至環(huán)境溫度。得到沉淀，將其過濾，用水洗滌，干燥，得到磺酸鈉(-)-11(0.34g)，直接用于制備化合物(-)-13[α]20D＝-104.3(c＝1，MeOH)。
(-)-1-(2，4-二氟苯基)-4，5-二氫-5-(4-甲磺酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑、即(-)-13的制備 在10ml燒杯內(nèi)，將化合物(-)-11(230mg，0.54mmol)溶于甲苯(1.1ml)。將懸浮液加熱至60℃，加入亞硫酰氯(88μl，1.18mmol)，在所述溫度下保持至少2小時。酰氯生成反應(yīng)結(jié)束后，用甲苯共沸蒸餾(76℃，60mmHg)除去過量亞硫酰氯。加入更多的甲苯(1ml)，再次在相同條件下蒸餾。在所得粗產(chǎn)物中加入水(1.15ml)、NaHCO3(95mg，1.13mmol)和Na2SO3(124mg，0.97mmol)，加熱至75℃。在該溫度下保持2小時，然后冷卻至室溫。在低壓下蒸發(fā)溶劑，在粗產(chǎn)物中加入甲醇(14ml)?；亓?小時后，趁熱過濾，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將所得固體(297mg)溶于甲醇(2.8ml)，向其中加入甲基碘(44μl，0.7mmol)。將其加熱至55℃，在該溫度下保持16小時。在低壓下蒸發(fā)溶劑，得到168mg(77％)粗產(chǎn)物。可以利用甲苯與環(huán)己烷的混合物使產(chǎn)物重結(jié)晶pf＝86-9°；[α]20D＝-86，1(c＝1，CH3OH)；IR(KBr)μmax(cm-1)1598，1513，1416；1H-RMN(CDCl3)δ(ppm)7.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.5-7.2(m，3H)，6.9-6.6(m，2H)，5.7(dd，J＝6.5Hz，J＝2.6Hz，1H)，3.8-3.6(m，1H)，3.2-2.9(m，1H)，3.02(s，3H).
權(quán)利要求
1.制備通式1化合物的方法，所述通式1化合物包括外消旋混合物(±)-1和對映異構(gòu)純的化合物(-)-1與(+)-1， 其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；虬被酋；?，R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；虬被酋；?，其條件是取代基R2或R4之一是甲磺酰基或氨磺?；辉摲椒òㄖ苽渫ㄊ?±)-1外消旋混合物使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應(yīng)，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其條件是取代基R2或R4至少有一個代表氫原子 得到通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，其條件是取代基R2或R4至少有一個代表氫原子；該方法還包括使該吡唑啉與氯磺酸反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯基團(tuán)，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl)；或者與氯磺酸反應(yīng)、之后與氫氧化鈉反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團(tuán)，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)；該方法還包括使后者吡咯啉與亞硫酰氯反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酰氯，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酰氯基團(tuán)(SO2Cl)；該方法還包括使后者吡唑啉與碳酸銨或氨反應(yīng)，或者與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，得到通式(±)-1外消旋混合物，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺酰基或氨磺?；?，其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺?；?SO2CH3)或氨磺酰基(SO2NH2)；以及該方法最后包括制備對映異構(gòu)純的通式1化合物拆分通式(±)-1外消旋混合物為它的對映異構(gòu)體，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或磺酸鈉基團(tuán)，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，使其與旋光活性的麻黃堿反應(yīng)，然后生成每種對映異構(gòu)體的鈉鹽，與亞硫酰氯、再與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，分別得到對映異構(gòu)純的通式(-)-1和(+)-1化合物，其中R1和R3相同或不同，代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基或甲氧基，R2和R4代表氫原子、氯原子、氟原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲磺?；虬被酋；?，其條件是取代基R2或R4之一代表甲磺酰基(SO2CH3)或氨磺?；?SO2NH2)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括使(E)-1，1，1-三氟-4-芳基-3-丁烯-2-酮與苯肼反應(yīng)，反應(yīng)條件是在醇中，包括乙醇和異丙醇，或者在沒有溶劑的存在下，在有機(jī)酸介質(zhì)中，包括乙酸或?qū)?甲苯磺酸，或者在無機(jī)酸中，包括鹽酸，或者在由哌啶、哌嗪、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉所提供的堿性介質(zhì)中，溫度在環(huán)境溫度與150℃之間，時間在2與48小時之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括使通式(±)-1吡唑啉與氯磺酸反應(yīng)，其中取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，其條件是取代基R2或R4之一代表氫原子，反應(yīng)條件是沒有溶劑或者使用氯化溶劑，溫度在0℃與100℃之間，然后與氫氧化鈉反應(yīng)，生成通式(±)-1吡唑啉，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括使通式(±)-1吡唑啉與亞硫酰氯反應(yīng)，其中取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，其條件是取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，反應(yīng)條件是在適合的溶劑中，包括甲苯，溫度在40℃與回流溫度之間，時間在2與24小時之間，然后與碳酸銨或氨反應(yīng)，或者與亞硫酰氯反應(yīng)繼之以與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，反應(yīng)條件是在甲苯、甲醇或水中，溫度在40℃與回流溫度之間，時間在1與12小時之間，生成通式(±)-1吡唑啉，其中取代基R2或R4之一代表甲磺?；?SO2CH3)或氨磺?；?SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括如下拆分通式(±)-1外消旋混合物，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，在適合的溶劑，包括氯仿和甲苯中，與(+)-麻黃堿的反應(yīng)，在水介質(zhì)或醇中，包括異丙醇，借助結(jié)晶法分離非對映異構(gòu)鹽(-)-1·(+)-麻黃堿和(+)-1·(+)-麻黃堿，其中取代基R2或R4之一代表磺酸基(SO3H)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的， 1.(+)-麻黃堿分別生成鈉鹽(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，使每種對映異構(gòu)體與亞硫酰氯、然后與碳酸銨或氨反應(yīng)，或者與亞硫酰氯反應(yīng)繼之以與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，按照權(quán)利要求3，分別生成對映異構(gòu)純的吡唑啉(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表甲磺?；?SO2CH3)或氨磺?；?SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，包括如下拆分外消旋混合物(±)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，在適合的溶劑，包括氯仿和甲苯中，與(-)-麻黃堿的反應(yīng)，在水介質(zhì)或醇中，包括異丙醇，借助結(jié)晶法分離非對映異構(gòu)鹽(-)-1·(-)-麻黃堿和(+)-1·(-)-麻黃堿，其中取代基R2或R4之一代表磺酸基(SO3H)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，分別生成鈉鹽(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表磺酸鈉基團(tuán)(SO3Na)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所述的，使每種對映異構(gòu)體與亞硫酰氯、然后與碳酸銨或氨反應(yīng)，或者與亞硫酰氯反應(yīng)繼之以與亞硫酸鈉和甲基碘或硫酸甲酯反應(yīng)，按照權(quán)利要求3，分別生成對映異構(gòu)純的吡唑啉(-)-1和(+)-1，其中取代基R2或R4之一代表甲磺?；?SO2CH3)或氨磺?；?SO2NH2)，取代基R1、R2、R3和R4是如權(quán)利要求1所定義的。
全文摘要
本發(fā)明涉及獲得通式1化合物的方法，它包括外消旋混合物(±)－1和對映異構(gòu)純的化合物(－)－1與(+)－1，所述式中，R
文檔編號C07D231/06GK1610672SQ02814328
公開日2005年4月27日 申請日期2002年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月18日
發(fā)明者M·阿爾康－馬魯加特, M·A·珀里卡斯－布倫多, M·R·庫伯里斯－奧爾帝森, J·福里格拉－康斯坦薩 申請人:埃斯蒂文博士實(shí)驗(yàn)室股份有限公司