專利名稱：4-(苯基-(哌嗪基-甲基)-苯甲酰胺衍生物及其在治療疼痛、焦慮癥或胃腸病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、用途以及包含新化合物的藥用組合物。此新化合物用于治療目的，尤其用于治療疼痛、焦慮癥和功能性胃腸病。
背景技術(shù)：
δ受體被確認(rèn)在許多身體機(jī)能如循環(huán)系統(tǒng)和疼痛系統(tǒng)中起作用。因而δ受體配體可能具有止痛藥物和/或抗高血壓藥物的潛在用途。還證實(shí)δ受體配體有免疫調(diào)節(jié)活性。
目前充分鑒定了至少三種不同的阿片受體(μ、δ和κ)，顯然三種阿片受體存在于包括人類在內(nèi)的許多物種的中樞系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)在各種動(dòng)物模型中激活一種或多種上述受體時(shí)，可觀察到痛覺缺失。
目前可應(yīng)用的選擇性阿片樣物質(zhì)δ配體本質(zhì)上幾乎無一例外地是肽，不適于經(jīng)全身途徑給藥。一個(gè)非肽類δ激動(dòng)劑的例子是SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。但是仍然需要選擇性提高而副作用減少的選擇性δ-激動(dòng)劑。
因此，本發(fā)明要解決的問題是尋找與目前的μ激動(dòng)劑相比，不僅止痛效果增強(qiáng)而且副作用減少以及提高全身性作用的新止痛藥物。
已經(jīng)鑒定和現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域已有的止痛藥物存在許多缺點(diǎn)，它們的藥代動(dòng)力學(xué)差，當(dāng)全身途徑給藥時(shí)沒有止痛作用。同時(shí)，有資料證明，現(xiàn)有技術(shù)中的優(yōu)選δ激動(dòng)劑化合物全身給藥時(shí)表現(xiàn)出明顯的驚厥作用。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些化合物在多種特性上表現(xiàn)出驚人改善，即在δ-激動(dòng)劑效力、體內(nèi)效力、藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、體外穩(wěn)定性方面增強(qiáng)和/或毒性降低。
發(fā)明概述本發(fā)明的新化合物用以下結(jié)構(gòu)式I定義 其中R1選自以下任意一個(gè)基團(tuán)(i)苯基； (ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基
(v)咪唑基 (vi)三唑基 (vii)吡咯基 (viii)噻唑基 (ix)吡啶基-N-氧化物 其中各R1雜芳族環(huán)可任選并獨(dú)立被選自以下的1、2或3個(gè)取代基進(jìn)一步取代直鏈和支鏈C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘；R2獨(dú)立選自乙基和異丙基；R3獨(dú)立選自氫和氟；R4獨(dú)立選自-OH、-NH2和-NHSO2R5；R5獨(dú)立選自氫、-CF3和C1-C6烷基，條件是當(dāng)R2為乙基，R3為氫時(shí)，則R4不為-OH；
雜芳族環(huán)上的取代可發(fā)生在所述環(huán)系的任何位置。
當(dāng)R1苯環(huán)和R1雜芳族環(huán)被取代時(shí)，優(yōu)選的取代基選自CF3、甲基、碘、溴、氟和氯中任何一個(gè)基團(tuán)，其中最優(yōu)選甲基。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1同上定義，各個(gè)R1苯環(huán)和R1雜芳族環(huán)可以獨(dú)立被甲基進(jìn)一步取代。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫或氟；R4為-NH2或-NHSO2R5；R5為C1-C6烷基；R1苯環(huán)或R1雜芳族環(huán)上任選含有1個(gè)或2個(gè)優(yōu)選取代基。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫；R4為-NHSO2R5；R5為C1-C6烷基；R1苯環(huán)或R1雜芳族環(huán)上任選含有1個(gè)或2個(gè)優(yōu)選取代基。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中a)R1為苯基、吡咯基或呋喃基；R2為乙基或異丙基；R3為氫或氟；R4為-NH2；b)R1為噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫或氟；R4為-NH2；c)R1為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫或氟；R4為-NHSO2R5；R5為C1-C6烷基；或d)R1為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫或氟；R4為-NHSO2R5；R5為C1-C6烷基；其中所有a)-d)的實(shí)施方案中，R1苯環(huán)或R1雜芳族環(huán)可任選被1個(gè)或2個(gè)優(yōu)選取代基取代。
式I化合物的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體和鹽，包括對(duì)映異構(gòu)體的鹽也屬于本發(fā)明范圍。單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)以及單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體混合物的鹽也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
將外消旋混合物分離為單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體在本領(lǐng)域中眾所周知，可以通過例如在合適的手性色譜柱上完成分離。鹽的制備在本領(lǐng)域中眾所周知，例如可以通過使式I化合物在合適的溶劑中與所需的質(zhì)子酸混合，通過本領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)方法分離。式I化合物的鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽，也包括藥學(xué)上不可接受的鹽。
本發(fā)明新化合物可用于治療目的，尤其是用于治療各種疼痛，例如慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、癌痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎性疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛等。但上列類型疼痛不應(yīng)解釋為對(duì)疼痛的完全列舉。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，尤其可用于自身免疫疾病(如關(guān)節(jié)炎)；皮膚移植、器官移植及類似的外科需要；膠原性疾??；各種變態(tài)反應(yīng)；用作抗腫瘤藥和抗病毒藥。
本發(fā)明化合物可用于所述范例中存在或涉及阿片受體退變或功能障礙的疾病。包括在診斷技術(shù)和成像如正電子發(fā)射斷層成像(PET)中應(yīng)用同位素標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療腹瀉、抑郁癥、焦慮癥和壓力性疾病(例如創(chuàng)傷后壓力癥、恐慌癥、廣泛性焦慮癥、社交恐懼癥和強(qiáng)迫癥)、尿失禁、各種精神疾病、咳嗽、肺水腫、各種胃腸病(例如便秘、功能性胃腸病如腸易激綜合征和功能性消化不良)、帕金森氏病和其它運(yùn)動(dòng)障礙、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞后心臟保護(hù)、脊柱損傷和藥物成癮(包括酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)和其它藥物濫用)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病如高血壓。
本發(fā)明化合物可用作在全身麻醉和監(jiān)控麻醉護(hù)理時(shí)使用的止痛藥物。常常聯(lián)合使用不同特性的藥物，以達(dá)到維持麻醉狀態(tài)(例如記憶缺失、痛覺缺失、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜)所需的平衡作用。聯(lián)合用藥包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻滯劑和阿片樣物質(zhì)。
應(yīng)用任何上式I化合物生產(chǎn)用于治療上述任何疾病的藥物也屬于本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明再一方面是治療患有任何上述疾病的患者的治療方法，該方法對(duì)需要這種治療的患者給予有效量的上式I化合物。
制備方法本發(fā)明化合物可用以下常規(guī)步驟制備。
制備苯酚實(shí)施例1-3R4為-OH的式I化合物如下制備在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在三乙胺存在下使通式II化合物 其中R2和R3同式I中的定義，R4為OMe，與Boc-哌嗪在乙腈中反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到式III化合物 隨后在還原條件下用通式為R1-CHO的化合物烷基化，接著在二氯甲烷中用BBr3分裂甲基醚得到R4為-OH的式I化合物。
制備苯胺；實(shí)施例4-6R4為-NH2的式I化合物如下制備在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在三乙胺存在下使通式IV化合物
其中R2和R3同式I中的定義，R4為NO2，與Boc-哌嗪在乙腈中反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到式V化合物 隨后在還原條件下用通式為R1-CHO的化合物烷基化，接著用氫和碳載鈀還原硝基基團(tuán)得到R4為-NH2的式I化合物。
制備甲磺?；桨?；實(shí)施例7-8R4為-NHSO2R5的式I化合物如下制備在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在三乙胺存在下使通式VI化合物 其中R2和R3同權(quán)利要求1的定義，R4為NO2，與Boc-哌嗪在乙腈中反應(yīng)，然后通過用碳載鈀作為催化劑的氫解反應(yīng)還原硝基，在三乙胺存在下，用甲磺酸酐在二氯甲烷中甲磺?；?，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到式VII化合物
接著在還原條件下用通式為R1-CHO的化合物烷基化，然后用氫和碳載鈀還原硝基基團(tuán)得到R4為-NHSO2R5的式I化合物。
式I化合物的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體和鹽，包括對(duì)映異構(gòu)體的鹽也屬于本發(fā)明范圍。式I化合物為手性化合物，二芳基甲基哌嗪基團(tuán)為立體異構(gòu)中心，參見以下圖I*。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物的(-)-對(duì)映異構(gòu)體以及所述化合物的鹽。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I化合物的(+)-對(duì)映異構(gòu)體以及所述化合物的鹽。
實(shí)施例現(xiàn)在通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
流程1制備氟苯酚；實(shí)施例1-3 中間體14-(4-氟-3-甲氧基苯基)(羥基)甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺在氮?dú)夥障聦，N-二異丙基-4-碘苯甲酰胺(6.0 g，18mmol)溶于THF(200mL)，冷卻至-78℃。在-65℃至-85℃于10分鐘內(nèi)滴加n-BuLi(14mL，1.3M的己烷溶液，18mmol)。滴加溶于THF(5mL)的4-氟-3甲氧基苯甲醛(2.8g，18mmol)。在30min后加入NH4Cl(aq.)。真空濃縮后，用EtOAc/水萃取，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)有機(jī)相，殘余物用二氧化硅色譜法提純(0-75％EtOAc/庚烷)得到所需產(chǎn)物(3.9g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.0-1.6(m，12H)，2.65(d，J＝4Hz，1H)，3.4-3.9(m，2H)，3.80(s，3H)，6.10(d，J＝4Hz，1H)，6.76(m，1H)，6.95(m，1H)，7.04(m，1H)，6.76(m，1H)，7.25，7.40(2d，J＝7.5Hz，4H)。
中間體24-[(4-氟-3-甲氧基苯基)(1-哌嗪基)甲基l-N，N-二異丙基苯甲酰胺將中間體1(3.9g，11mmol)溶于無水二氯甲烷(50mL)，在0-25℃用SOBr2(0.88mL，11mmol)處理30min。有機(jī)相用KHCO4(aq.)中和并干燥(K2CO4)，然后真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物和Et3N(1.8mL，13mmol)溶于MeCN(50mL)，在25℃與Boc-哌嗪(2.1g，11mmol)一起攪拌12h。真空濃縮，二氧化硅色譜法處理(含0-50％EtOAc的庚烷)得到4.6g產(chǎn)物。1.6g產(chǎn)物用TFACH2Cl2(1∶1)處理，真空濃縮，用CH2Cl2/K2CO4(aq.)萃取，干燥(K2CO4)，真空蒸發(fā)得到中間體2(1.3g，從中間體1計(jì)收率81％)。MS(ES)428.21(MH+)。
實(shí)施例14-[1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-3-羥基-苯基)-甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺將中間體2(0.41g，0.96mmol)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)溶于MeCN(10mL)。在25℃攪拌下加入芐基溴(0.14mL，1.1mmol)。在12h后，將溶液濃縮，用反相色譜法提純(LiChroprep RP-18，10-80％MeCN的水溶液，0.1％TFA)。在用CH2Cl2/K2CO4(aq.)萃取、干燥(K2CO4)并真空蒸發(fā)后獲得0.53g游離堿。在-78℃用三溴化硼(4eq.，1M CH2Cl2溶液)的CH2Cl2溶液處理，加入水，真空濃縮，用反相色譜法處理得到實(shí)施例1的三氟乙酸鹽(0.35g，50％)。MS(ES)504.22(MH+)。IR(NaCl)3222，1677，1592，1454，1346，1201，1135(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.5(m，12H)，2.3(m，3H)，2.9-3.8(m，7H)，4.33(s，2H)，4.75(s，1H)，6.60(m，1H)，6.83(m，1H)，6.94(m，1H)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，7.47(m，7H)。C31H38FN3O2x0.8C4H2F6O4計(jì)算值C59.87，H5.82，N6.12。實(shí)測(cè)值C60.06，H5.83，N6.19。
實(shí)施例24-[1-(4-氟-3-羥基-苯基)-1-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺將中間體2(0.43g，1.0mmol)溶于含有3-噻吩甲醛(0.11mL，1.2mmol)和HOAc(57μL，1.0mmol)的MeOH(5mL)，攪拌1h。在6h內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(63mg，1.0mmol)，將反應(yīng)物在25℃再攪拌12h，然后逐步真空濃縮，萃取(CH2Cl2/K2CO3(aq))。如同實(shí)施例1用反相色譜法提純得到0.32g(0.62mmol)游離堿。如同實(shí)施例1用三溴化硼處理，色譜法處理得到實(shí)施例2(0.20g，26％)的三氟乙酸鹽。MS(ES)510.17(MH+)。IR(NaCl)3281，1674，1606，1454，1346，1200，1135(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.5(m，12H)，2.30(m，2H)，2.9-3.7(m，10H)，4.37(s，2H)，4.75(s，1H)，6.60(m，1H)，6.84(m，1H)，6.94(m，1H)，7.18(m，1H)，7.25，7.48(2d，J＝8.0Hz，4H)，7.55(m，1H)，7.65(m，1H)。C29H36FN3O2Sx0.8C4H2F6O4x0.5H2O計(jì)算值，C55.16，H5.55，N5.99。實(shí)測(cè)值，C55.12，H5.39，N6.07。
實(shí)施例34-{1-(4-氟-3-羥基-苯基)-1-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲基}-N，N-二異丙基-苯甲酰胺使用與實(shí)施例2相同的方法，與2-咪唑-甲醛(0.10g，1.1mmol)反應(yīng)，接著用三溴化硼(6eq.)處理得到實(shí)施例3(0.18g，25％)的三氟乙酸鹽。MS(ES)494.23(MH+)。IR(NaCl)3123，1673，1592，1454，1350，1201，1135(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.5(m，12H)，2.7-3.8(m，10H)，3.95(s，2H)，5.20(m，1H)，6.70(m，1H)，6.94(m，1H)，7.02(m，1H)，7.32，7.58(2d，J＝8.0Hz，4H)，7.46(s，1H)。C28H36FN5O2x1.2C4H2F6O4x0.7H2O計(jì)算值，C50.51，H5.14，N8.98。實(shí)測(cè)值，C50.44，H5.18，N9.11。
流程2制備苯胺；實(shí)施例4-6 中間體34-[羥基(3-硝基苯基)甲基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺按照用于中間體1的方法制備，但是在加入n-BuLi后，在-78℃將溶液用套管轉(zhuǎn)移到3-硝基苯甲醛(2.7g，18mmol)的甲苯/THF(約1∶1，100mL)溶液中。逐步處理，色譜法處理獲得中間體3(2.4g，37％)。1H MR(CDCl3)δ1.1-1.7(m，12H)，3.90(d，J＝3.5Hz，1H)，3.4-3.9(m，2H)，5.91(s，J＝3.5Hz，1H)，7.27，7.35(2d，J＝8Hz，4H)，7.51(m，1H)，7.71(m，1H)，8.13(m，1H)，8.30(s，1H)。
中間體4N，N-二異丙基-4-[(3-硝基苯基)(1-哌嗪基)甲基]苯甲酰胺采用與中間體2的相同方法，由中間體3(2.4g，6.7mmol)獲得Boc-保護(hù)的中間體4(2.83g，81％)。TFA定量處理獲得中間體4。MS(ES)425.23(MH+)。
實(shí)施例44-[1-(3-氨基-苯基)-1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-甲基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺按照實(shí)施例1的方法，使7(0.40g，0.94mmol)與芐基溴反應(yīng)，然后用10％Pd/C(50mg)在EtOH(25mL)和2N HCl(1.2mL，2.4mmol)中氫化(H2，40psi)2h。按照用于實(shí)施例1的相同條件進(jìn)行反相色譜法提純獲得實(shí)施例4(0.20g，30％)的三氟乙酸鹽。MS(ES)485.40(MH+)。IR(NaCl)3414，1673，1605，1455，1345，1201，1134(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.5(m，12H)，2.3(m，2H)，2.9-3.8(m，8H)，4.31(s，2H)，4.47(s，1H)，7.02(m，1H)，7.21-7.52(m，12H)。C31H40N4Ox1.2C4H2F6O4x0.5H2O計(jì)算值，C56.04，H5.70，N7.30。實(shí)測(cè)值，C56.06，H5.67，N7.41.
實(shí)施例54-[1-(3-氨基-苯基)-1-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺按照實(shí)施例2的方法，使中間體4(0.40g，0.94mmol)與3-噻吩-甲醛反應(yīng)，然后用10％Pd/C(50mg)在EtOH(25mL)和2N HCl(1.0mL，2.0mmol)中氫化(H2，30psi)12h。按照用于實(shí)施例1的相同條件進(jìn)行反相色譜法提純獲得實(shí)施例5(0.13g，20％)的二三氟乙酸鹽。MS(ES)491.28(MH+)。IR(NaCl) 3408，1673，1605，1455，1345，1201，1134(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.5(m，12H)，2.3(m，2H)，2.9-3.8(m，8H)，4.35(s，2H)，4.44(s，1H)，6.98(m，1H)，7.16-7.32(m，6H)，7.49(d，J＝8Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.64(m，1H)。C29H38N4OSx1.3C4H2F6O4x0.6H2O計(jì)算值，C51.48，H5.28，N7.02，實(shí)測(cè)值，C51.51，H5.20，N7.01。
實(shí)施例64-{1-(3-氨基-苯基)-1-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲基}-N，N-二異丙基-苯甲酰胺采用與實(shí)施例2相同的方法，使中間體4與2-咪唑-甲醛(0.10g，1.1mmol)反應(yīng)，然后氫化得到實(shí)施例6(45mg，7％)的二三氟乙酸鹽。MS(ES)475.30(MH+)。IR(2xTHF，NaCl)3351，1674，1621，1455，1349，1202，1134(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.5(m，12H)，2.9-3.8(m，8H)，4.35(s，2H)，4.44(s，1H)，6.98(m，1H)，7.16-7.32(m，6H)，7.49(d，J＝8Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.64(m，1H)。C28H38N6Ox1.6C4H2F6O4x0.8H2O計(jì)算值，C48.39，H5.05，N9.84，實(shí)測(cè)值，C48.43，H5.06，N9.85。
流程3制備甲磺?；桨罚粚?shí)施例7-8 中間體5N，N-二異丙基-4-[{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}(1-哌嗪基)甲基]-基甲酰胺按照用于上述中間體4的方法，由中間體3獲得Boc-保護(hù)的中間體4。在30psi氫氣氛下，在AcOH(25mL)中用10％Pd/C(150mg)氫化Boc-保護(hù)的中間體4(1.21g，2.3mmol)12h。真空蒸發(fā)，用CH2Cl2/K2CO4(aq.)萃取得到1.1g(2.3mmol)中間體苯胺，將其溶于MeCN/CH2Cl2(1∶1，10mL)。在0℃依次加入Et3N(0.48mL，3.4mmol)、甲磺酸酐(0.41g，2.4mmol)。在加溫至室溫后，將反應(yīng)物逐步用CH2Cl2/鹽水萃取。用二氧化硅色譜法提純(0-5％MeOH/CH2Cl2)獲得Boc-保護(hù)的中間體5(1.3g，97％)。用TFA的CH2Cl2溶液處理定量獲得中間體5。MS(ES)473.16(MH+)。
實(shí)施例7N，N-二異丙基-4[1-(3-甲磺?；被?苯基)-1-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺按照實(shí)施例2的方法還原性胺化。由中間體5(0.20g，0.43mmol)得到實(shí)施例7(90mg，26％)的二三氟乙酸鹽。將游離堿用CH2Cl2/K2CO4(aq.)萃取并用2eq.HCl(aq.)處理后獲得二鹽酸鹽。MS(ES)569.21(MH+)。IR(游離堿，NaCl)1604，1455，1340，1151(cm-1)。1HNMR(游離堿，CDCl3)δ＝0.9-1.7(m，12H)，2.5(m，8H)，2.85(s，3H)，3.55(s，2H)，3.8(m，2H)，4.22(s，1H)，7.00-7.40(m，12H)。C30H40N4O3S2x2.6HCl計(jì)算值，C54.30，H6.47，N8.44。實(shí)測(cè)值，C54.33，H6.20，N8.32.
實(shí)施例84-([4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-N，N-二異丙基-苯甲酰胺采用與中間體7相同的方法。由中間體5(0.21g，0.45mmol)獲得實(shí)施例8(80mg，32％)的游離堿。MS(ES)553.23(MH+)。IR(游離堿，NaCl)1604，1455，1340，1151(cm-1)。1H NMR(游離堿，CDCl3)δ＝1.0-2.6(m，20H)，2.91(s，3H)，3.40(s，2H)，4.22(s，1H)，6.39(s，1H)，7.06-7.42(m，11H)。C30H40N4O4Sx2.8HCl計(jì)算值，C55.03，H659，N8.56。實(shí)測(cè)值，C54.93，H5.93，N8.49。
流程4制備實(shí)施例9-11 實(shí)施例94-{(3-氨基苯基)[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺將N，N-二乙基-4-[(3-硝基苯基)(1-哌嗪基)甲基]苯甲酰胺(按照類似流程2中中間體(4)方法的制備)(0.85g，2.1mmol)溶于MeOH(5mL)以及3-噻吩甲醛(0.40mL，4.3mmol)和HOAc(60μL，1.0mmol)，攪拌1h。在6小時(shí)內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(135mg，2.1mmol)，將反應(yīng)物在25℃再攪拌12h，然后逐步真空濃縮，萃取(CH2Cl2/K2CO3(aq))。用二氧化硅色譜法提純獲得3-噻吩基甲基衍生物(0.45g，43％)。氫化產(chǎn)物(0.30g，0.61mmol)，反相色譜法處理獲得標(biāo)題化合物(0.17g，35％)的三-三氟乙酸鹽。MS(ES)463.34(MH+)。IR(NaCl)3418，1673，1600，1461，1200，1135(cm-1)。1HNMR(CD3OD)δ＝1.17，1.31(m，6H)，2.45(m，2H)，3.11(m，2H)，3.24-3.66(m，10H)，4.47(s，2H)，4.62(s，1H)，7.21(m，1H)，7.31(m，1H)，7.39-7.56(m，5H)，7.61-7.68(m，3H)，7.77(m，1H)。
實(shí)施例104-[(3-氨基苯基)(4-芐基-1-哌嗪基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺將N，N-二乙基-4-[(3-硝基苯基)(1-哌嗪基)甲基]苯甲酰胺(1.7gg，4.3mmol)和三乙胺(1.2mL，8.6mmol)溶于MeCN(10mL)。在25℃攪拌下加入芐基溴(0.56mL，4.7mmol)。在12h后，將溶液真空濃縮。萃取(CH2Cl2/K2CO3(aq))，用二氧化硅色譜法提純獲得芐基化產(chǎn)物(1.4g，2.9mmol)。在EtOH(25mL)和2N HCl(2.5mL，5mmol)中用10％Pd/C(100mg)氫化(H2，40psi)4h，然后真空濃縮，用反相色譜法處理得到標(biāo)題化合物的三-三氟乙酸鹽(0.9g，26％)。MS(ES)457.26(MH+)。IR(NaCl) 3422，1672，1603，1458，1209，1133(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.1，1.2(m，6H)，2.3(m，2H)，2.9-3.6(m，10H)，4.33(s，2H)，4.49(s，1H)，5.48(s，2H)，7.01(m，1H)，7.24-7.34(m，5H)，7.47(m，5H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)。
實(shí)施例114-((4-芐基-1-哌嗪基){3-[(甲磺?；?氨基]苯基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺將實(shí)施例10(0.35g，0.76mmol)和三乙胺(0.12mL，0.84mmol)的產(chǎn)物溶于MeCN(10mL)，在0℃加入甲磺酸酐(0.14g，0.84mmol)。在25℃攪拌10min.后，真空濃縮溶液，用反相色譜法提純得到標(biāo)題化合物的二-三氟乙酸鹽(0.23g，40％)。MS(ES)535.21(MH+)。IR(NaCl)3479，1673，1604，1458，1337，1200，1150(cm-1)。1H NMR(CD3OD)δ＝1.18，1.31(m，6H)，2.41(m，2H)，2.98(s，3H)，3.13(m，2H)，3.28-3.65(m，8H)，4.44(s，2H)，4.57(s，1H)，5.57(d，J＝2Hz，2H)，7.15(m，1H)，7.30(m，1H)，7.37(m，1H)，7.42(m，2H)，7.54-7.60(m，6H)，7.63(m，2H)。
藥用組合物本發(fā)明的新化合物可口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)給藥及注射入關(guān)節(jié)給藥。
優(yōu)選給藥途徑為口服、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)給藥。
為具體患者確定最佳個(gè)體給藥方案和劑量水平時(shí)，其劑量取決于給藥途徑、疾病嚴(yán)重性、患者的年齡和體重以及主治醫(yī)師通常考慮的其它因素。
為了用本發(fā)明化合物制備藥用組合物，藥學(xué)上可接受的惰性載體既可為固體也可為液體。固體制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以為能起稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑作用的一種或多種物質(zhì)；也可為包囊材料。
為粉劑時(shí)，載體為磨成細(xì)粉的固體，它可與磨成細(xì)粉的活性成分混合。為片劑時(shí)，活性成分與具有必要粘合性的載體按適當(dāng)比例混合，并壓制成需要的形狀和規(guī)格。
為了制備栓劑組合物，首先熔解低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，并通過例如攪拌將活性成分分散于其中。然后將熔融的均勻混合物傾入常用規(guī)格模型中，使其冷卻固化。
合適的載體有碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。
鹽包括但不限于藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明范圍的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、glucaptate、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴代甲烷、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿鹽、三乙基碘、苯乍生、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅的鹽。本發(fā)明范圍中藥學(xué)上不可接受的鹽的實(shí)例包括氫碘酸鹽、高氯酸鹽、四氟硼酸鹽。由于在物理和/或化學(xué)特性方面的優(yōu)點(diǎn)(例如結(jié)晶性)，藥學(xué)上不可接受的鹽也可能是有用的。
藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為鹽酸鹽、硫酸鹽和酒石酸氫鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽和硫酸鹽。
術(shù)語組合物包括所述活性成分與作為載體的包囊材料的制劑，在包囊材料提供的膠囊中活性成分(與或不與其它載體一起)被所述載體所包圍，由此使載體與活性成分結(jié)合。同樣，扁囊劑也包括在術(shù)語組合物內(nèi)。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑型。
液體組合物包括溶液、懸浮液和乳液。適于胃腸外給藥的液體制劑實(shí)例有所述活性化合物的無菌水溶液或水-丙二醇溶液。也可將液體組合物制成聚乙二醇水溶液。
通過將活性組分溶解于水中并根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)闹珓⒄{(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可制備口服給藥的水溶液劑。通過將微細(xì)活性組分和粘性原料如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和藥用制劑領(lǐng)域已知的其它懸浮劑分散于水中，可制備口服用藥的水性懸浮液。
優(yōu)選的藥用組合物是單位劑型。為單位劑型時(shí)，所述組合物分成含適量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可為有包裝的制劑，包裝中包含離散量的單位制劑，例如有包裝的片劑、膠囊劑以及用小瓶或安瓿包裝的粉劑。單位劑型也可為膠囊劑、扁囊劑或片劑本身，或者它可為適當(dāng)數(shù)量的任何上述包裝形式。
生物學(xué)評(píng)價(jià)體外模型細(xì)胞培養(yǎng)A.在37℃、5％CO2下，在含有無鈣DMEM、10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遺傳霉素的振搖瓶中，懸浮培養(yǎng)表達(dá)克隆的人μ、δ和κ受體和新霉素抗性的人293S細(xì)胞。
B.稱量小鼠和大鼠的大腦重量，用冰冷的PBS(含有2.5mMEDTA，pH7.4)清洗。在冰冷的裂解緩沖液中(50mM Tris，pH7.0，2.5mMEDTA，臨用前用0.5M苯甲磺酰氟的DMSO乙醇母液加入至0.5mM)用polytron對(duì)大腦勻化15秒(小鼠)或30秒(大鼠)。
膜制備沉淀細(xì)胞，將其重新懸浮于裂解緩沖液中(50mM Tris，pH7.0，2.5mM EDTA，臨用前用0.1M PMSF的乙醇母液加入至0.1mM)，在冰上溫育15分鐘，然后用polytron勻化30秒。在4℃下以1000g(最大)離心該懸浮液10分鐘。將其上清液收集于冰上，重新懸浮沉淀后如上離心。將兩次離心所得的上清液混合，以46,000g(最大)離心30分鐘。將沉淀物重新懸浮于冷Tris緩沖液(50mM Tris/Cl，pH7.0)中，再離心。將最終的沉淀物重新懸浮于膜緩沖液(50mM Tris、0.32M蔗糖、pH7.0)中。聚丙烯管中的等份物(1ml)用干冰/乙醇冷凍并在-70℃貯存待用。用十二烷基硫酸鈉通過改良的Lowry測(cè)定法檢測(cè)蛋白濃度。
結(jié)合測(cè)定于37℃解凍膜，并用冰冷卻，通過25-號(hào)針頭三次，稀釋入結(jié)合緩沖液(50mM Tris、3mM MgCl2、1mg/ml BSA(Sigma A-7888)，pH7.4，稀釋液經(jīng)0.22m濾紙過濾，并向其中加入5μg/ml抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotin A(無DTT)后在4℃貯存)。將100μl等份液加入冰凍的裝有100μl適當(dāng)放射性配體和100μl各種濃度的受試化合物的12×75mm聚丙烯管中。分別測(cè)定包含和不含10μM納洛酮的總的結(jié)合(TB)和非特異性(NS)結(jié)合。將所述試管渦旋并于25℃溫育60-75分鐘，之后，快速真空-過濾內(nèi)容物，以約12ml/管的冰冷洗滌緩沖液(50mMTris、pH7.0、3mMMgCl2)通過GF/B濾紙(Whatman)(在0.1％聚環(huán)乙亞胺中預(yù)浸漬至少2小時(shí))洗滌。將濾紙?jiān)诎?-7ml閃爍液的微管中浸漬至少12小時(shí)后，用β計(jì)數(shù)器測(cè)量保留在濾紙上的放射性(dpm)。如果所述測(cè)定在96-位深孔板中進(jìn)行，用96位PEI-浸漬的單濾紙(96-place PEI-soaked unifilters)過濾，將所述單濾紙用3×1ml洗滌緩沖液洗滌并于55℃烤箱中干燥2小時(shí)。加入50μl MS-20閃爍液/孔后，濾板用TopCount(Packard)計(jì)數(shù)。
功能分析通過檢測(cè)化合物受體復(fù)合物刺激GTP與偶合受體的G-蛋白結(jié)合的程度來測(cè)量本化合物的激動(dòng)劑活性。在GTP結(jié)合分析中，GTP[γ]35S與受試化合物以及來自表達(dá)克隆的人阿片受體的HEK-293S細(xì)胞的細(xì)胞膜或來自于勻化的大鼠和小鼠大腦的細(xì)胞膜相混合。激動(dòng)劑刺激GTP[γ]35S結(jié)合在這些膜上。各化合物的EC50值和Emax值根據(jù)劑量-反應(yīng)曲線確定。δ拮抗劑納屈吲哚引起的劑量反應(yīng)曲線右移用來驗(yàn)證激動(dòng)劑活性是通過δ受體介導(dǎo)的。
用于大鼠大腦GTP的方法于37℃解凍大鼠大腦細(xì)胞膜，通過25-號(hào)鈍針頭三次，稀釋入GTPγS結(jié)合液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mMEDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，加入新的1mM DTT，0.1％BSA)。將120μM GDP最后加入膜稀釋液。各化合物的EC50和Emax用10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線評(píng)價(jià)，10點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線是用每孔300μL 含有適當(dāng)量的膜蛋白(20μg/孔)以及100000-130000dpm GTPγ35S(0.11-0.14nM)獲得的。檢測(cè)不存在以劑存在3μM SNC-80時(shí)的基礎(chǔ)和最大刺激結(jié)合作用。
數(shù)據(jù)分析特異性結(jié)合(SB)計(jì)算為TB-NS，存在各種受試化合物時(shí)的SB表示為對(duì)照SB的百分比。用分對(duì)數(shù)圖或曲線擬合程序例如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit計(jì)算在置換特異性結(jié)合放射性配體中各配體的IC50值和Hill系數(shù)(nH)。用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。用至少三個(gè)置換曲線報(bào)告受試配體的IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M。本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)列于下表2中。
表2生物學(xué)數(shù)據(jù)
受體飽和實(shí)驗(yàn)用濃度為0.2-5倍于估計(jì)Kδ的適當(dāng)放射性配體(如果所需放射配體量適宜的話，可高達(dá)10倍)對(duì)細(xì)胞膜進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，從而測(cè)定放射性配體Kδ值。特異性放射性配體結(jié)合表示為pmole/mg膜蛋白。由各個(gè)試驗(yàn)的特異性結(jié)合(B)的放射性配體對(duì)nM游離(F)的放射性配體的單位點(diǎn)非線性擬合獲得各實(shí)驗(yàn)的Kδ值和Bmax值。
用Von Frey試驗(yàn)測(cè)定機(jī)械性異常性疼痛用Chap1an等(1994)介紹的方法在08:00至16:00進(jìn)行試驗(yàn)。將大鼠置于Plexiglas籠的金屬絲網(wǎng)底(可通過網(wǎng)底接觸到大鼠爪)上，讓其適應(yīng)10-15分鐘。試驗(yàn)區(qū)域?yàn)樽蠛笞Φ淖愕字胁?，避開較不敏感的足墊部分。用一系列剛度對(duì)數(shù)遞增(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，Ill，USA)的8 Von Frey細(xì)絲接觸其爪。從網(wǎng)狀底板的下面，垂直于足底表面使用Von Frey細(xì)絲，對(duì)爪用足夠的力使Von Frey細(xì)絲產(chǎn)生輕微彎曲并保持約6-8秒。如爪急劇縮回則為陽性反應(yīng)。細(xì)絲一移開立即退縮也認(rèn)為是陽性反應(yīng)。走開是不明確的反應(yīng)，需要重復(fù)刺激。
試驗(yàn)方案FCA處理組在手術(shù)后第一天對(duì)大鼠進(jìn)行試驗(yàn)。用Dixon(1980)的增減法確定50％縮回閾值。用2.04g(處于中等大小的細(xì)絲)細(xì)絲開始試驗(yàn)。無論刺激強(qiáng)度是增強(qiáng)或減弱，采用連續(xù)刺激方式。爪對(duì)最初選定的細(xì)絲刺激無回縮反應(yīng)時(shí)，就逐漸增強(qiáng)刺激；若爪回縮，則選擇更弱的刺激。應(yīng)用這種方法計(jì)算最優(yōu)閾值需要6個(gè)接近50％閾值的反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)發(fā)生第一個(gè)變化時(shí)，例如首次超過閾值時(shí)，才開始計(jì)數(shù)這6個(gè)反應(yīng)。如果閾值落在刺激范圍之外，閥值分別指定為15.14(正常敏感度)或0.41(最大異常性疼痛)。按照常規(guī)(X＝未縮回；O＝縮回)對(duì)所得陽性和陰性反應(yīng)特征制表，用以下公式內(nèi)推出50％收縮閥值50％閾值(g)＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最后使用的Von Frey細(xì)絲值(對(duì)數(shù)單位)；k＝陽性/陰性反應(yīng)特征的表格數(shù)值(Chaplan等(1994)；而δ＝刺激的平均差值(對(duì)數(shù)單位)。此處δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等(1994)，將Von Frey閾值轉(zhuǎn)化為最大可能作用的百分比(％MPE)。下列方程用于計(jì)算％MPE
受試化合物的給藥在Von Frey試驗(yàn)前將受試物質(zhì)注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服)給予大鼠，受試化合物給藥與Von Frey試驗(yàn)時(shí)間間隔取決于受試化合物的性質(zhì)。
扭體試驗(yàn)小鼠腹膜內(nèi)給予后，乙酸會(huì)引起腹部收縮。然后呈現(xiàn)典型的機(jī)體伸展。用了止痛藥后，較少觀察到所述運(yùn)動(dòng)，則該藥選作潛在的良好候選物。
只有出現(xiàn)下列情況才認(rèn)為是完全典型的扭體反射所述動(dòng)物未運(yùn)動(dòng)；后背略微降低；雙爪足底表面可觀察到。在該測(cè)定時(shí)，口服給予1-100μmol/kg本發(fā)明化合物后，證實(shí)其明顯抑制扭體反應(yīng)。
(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μl乙酸加入19.88ml的蒸餾水中以得到最終體積為20ml、最終濃度為0.6％的AcOH。再將該溶液混合(渦旋)以備注射用。
化合物(藥物)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法制備各化合物并溶解于最適當(dāng)?shù)娜苊街小?br> (ii)溶液劑的給藥在試驗(yàn)前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物的種類及其特性)，以10ml/kg(考慮小鼠平均體重)將所述化合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當(dāng)所述化合物中樞性給藥時(shí)腦室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給藥，給藥量為5μl。
臨試驗(yàn)前以10ml/kg(考慮小鼠平均體重)AcOH在兩側(cè)腹膜內(nèi)(i.p.)給藥。
(iii)試驗(yàn)觀察所述動(dòng)物(小鼠)20分鐘，記錄(扭體反射)發(fā)生次數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。將小鼠放置在帶接觸襯墊的單個(gè)“鞋盒”狀籠中。通常同時(shí)觀察4只小鼠一只為對(duì)照，三只分別給予三種劑量的藥物。
關(guān)于焦慮癥和焦慮癥樣的適應(yīng)癥，化合物效能已經(jīng)在大鼠的geller-seifter沖突試驗(yàn)中證實(shí)。
關(guān)于功能性胃腸病適應(yīng)癥，化合物效能可以按照Coutinho SV等[American Journal of Physiology-Gastrointestinal & Liver Physiology。282(2)G307-16，2002年2月]介紹的評(píng)價(jià)方法用大鼠證實(shí)。
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其鹽、或其單純對(duì)映異構(gòu)體以及鹽， 其中R1選自以下任意一個(gè)基團(tuán)(i)苯基； (ii)吡啶基 (iii)噻吩基 (iv)呋喃基 (v)咪唑基 (vi)三唑基 (vii)吡咯基 (viii)噻唑基 (的吡啶基-N-氧化物 其中各R1雜芳族環(huán)可任選并獨(dú)立被選自以下的1、2或3個(gè)取代基進(jìn)一步取代直鏈和支鏈C1-C6烷基、鹵化C1-C6烷基、NO2、CF3、C1-C6烷氧基、氯、氟、溴和碘；R2獨(dú)立選自乙基和異丙基；R3獨(dú)立選自氫和氟；R4獨(dú)立選自-OH、-NH2和-NHSO2R5；R5獨(dú)立選自氫、-CF3和C1-C6烷基，條件是當(dāng)R2為乙基，R3為氫時(shí)，則R4不為-OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫或氟；R4為-NH2或-NHSO2R5；R5為C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或咪唑基；R2為乙基或異丙基；R3為氫；R4為-NHSO2R5；R5為C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中雜芳族環(huán)可被CF3、甲基、碘、溴、氟或氯取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中雜芳族環(huán)可被甲基取代。
6.權(quán)利要求1的化合物，它選自以下任何一種化合物1 4-[1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-1-(4-氟-3-羥基-苯基)-甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；2 4-[1-(4-氟-3-羥基-苯基)-1-(4噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；3 4-{1-(4-氟-3-羥基-苯基)-1-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲基}-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；4 4-[1-(3-氨基-苯基)-1-(4-芐基-哌嗪-1-基)-甲基]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；5 4-[1-(3-氨基-苯基)-1-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲基礎(chǔ)]-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；6 4-{1-(3-氨基-苯基)-1-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-甲基}-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；7 N，N-二異丙基-4-[1-(3-甲磺?；被?苯基)-1-(4-噻吩-3-基甲基-哌嗪-1-基)-甲基]-苯甲酰胺；8 4-([4-(3-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]{3-[(甲磺?；?氨基]苯基}-N，N-二異丙基-苯甲酰胺；9 4-{(3-氨基苯基)[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]甲基}-N，N-二乙基苯甲酰胺；10 4-[(3-氨基苯基)(4-芐基-1-哌嗪基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺，11 4-((4-芐基-1-哌嗪基){3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺。
7.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求的化合物，它為其鹽酸鹽、二鹽酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、二三氟乙酸鹽或檸檬酸鹽的形式。
8.一種制備R4為-OH的式I化合物的方法，該方法包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在三乙胺存在下使通式II化合物 其中R2和R3同權(quán)利要求1中的定義，R4為OMe，與Boc-哌嗪在乙腈中反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到式III化合物 隨后在還原條件下用通式為R1-CHO的化合物烷基化，接著在二氯甲烷中用BBr3分裂甲基醚得到R4為-OH的式I化合物。
9.一種制備R4為-NH2的式I化合物的方法，該方法包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在三乙胺存在下使通式IV化合物 其中R2和R3同權(quán)利要求1中的定義，R4為NO2，與Boc-哌嗪在乙腈中反應(yīng)，然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到式V化合物 隨后在還原條件下用式R1-CHO化合物烷基化，接著用氫和碳載鈀還原硝基基團(tuán)得到R4為-NH2的式I化合物。
10.一種制備R4為-NHSO2R5的式I化合物的方法，該方法包括在標(biāo)準(zhǔn)條件下，在三乙胺存在下使通式VI化合物 其中R2和R3同權(quán)利要求1的定義，R4為NO2，與Boc-哌嗪在乙腈中反應(yīng)，然后通過用碳載鈀作為催化劑的氫解反應(yīng)還原硝基，在三乙胺存在下，用甲磺酸酐在二氯甲烷中甲磺?；?，隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫去Boc保護(hù)基團(tuán)得到式VII化合物 接著在還原條件下用式R1-CHO化合物烷基化，然后用氫和碳載鈀還原硝基基團(tuán)得到R4為-NHSO2R5的式I化合物。
11.用于治療目的的權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物。
12.權(quán)利要求1的式I化合物在制備用于治療疼痛、焦慮癥或功能性胃腸病的藥物中的應(yīng)用。
13.一種藥用組合物，該組合物包含作為活性成分的權(quán)利要求1的式I化合物以及藥理學(xué)和藥學(xué)上可接受的載體。
14.一種治療疼痛的方法，該方法將有效量的權(quán)利要求1的式I化合物給予需要治療疼痛的患者。
15.一種治療功能性胃腸病的方法，該方法將有效量的權(quán)利要求1的式I化合物給予患有所述功能性胃腸病的患者。
全文摘要
本申請(qǐng)公開并要求保護(hù)通式I化合物，R
文檔編號(hào)C07D307/52GK1527820SQ02814169
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2002年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
發(fā)明者W·布朗, C·瓦爾波爾, N·普洛貝克, ǘ, W 布朗, 灞純 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司