專利名稱：用苯磺酰基吲哚衍生物制備藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用吲哚衍生物制備藥物的新用途。
特別是，本發(fā)明涉及下列通式的苯磺?；胚嵫苌锛捌淇伤幱名}用于制備藥物的新用途 其中Am選自如下定義的基團(a)和(b)
R是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R1表示氫或C1-C4烷基，R2和R3可以相同或不同，它們表示氫、甲基、或乙基或者鹵素，R4、R5和R6可以相同或不同，它們表示氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者鹵素，R7表示氫或鹵素，R8表示氫或C1-C4烷基，R9表示氫，或者R8與R9一起形成亞甲基，m表示1或2，n表示2、3或4。
因此，考慮上述涵義R尤其可以表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基或環(huán)丙基，R1尤其可以表示甲基，R2和R3尤其可以表示氯或溴，
R4、R5和R6尤其可以表示甲基或甲氧基或氯，R7尤其可以表示氯，R8尤其可以表示甲基。
一類特定的式Ⅰ化合物是其中R表示異丙基或環(huán)丙基，并且R2和R3相同、均表示氫的式Ⅰ化合物。
另一類式Ⅰ化合物如下所示，式Ⅰ中R7表示氫，并且R4、R5和R6之中的一個表示氫或甲基或甲氧基，而其中另外兩個表示甲基或甲氧基。
另一類式Ⅰ化合物由下述化合物形成，在這些化合物(式Ⅰ)中吲哚環(huán)的2-位存在取代的烷氧基苯磺?；?，尤其是4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；?br> 可提及的式Ⅰ化合物可藥用鹽的例子是與有機酸形成的鹽，例如草酸鹽、馬亞酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、雙羥萘酸鹽、琥珀酸鹽、hexamate、二亞甲基水楊酸鹽、乙二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、檸康酸鹽、天冬氨酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、衣康酸鹽、甘醇酸鹽、對氨基苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、苯磺酸鹽和萘堿乙酸鹽，以及與氨基酸形成的鹽如賴氨酸鹽或組氨酸鹽，或者選擇性地與無機酸形成的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。
近二十年中，人們對于動脈粥樣硬化發(fā)展中內(nèi)膜的平滑肌細胞增殖所起的作用尤為感興趣。
在動物中誘導(dǎo)的實驗性損傷的特征以及人冠狀動脈發(fā)生損傷的組織學研究已經(jīng)證實，動脈粥樣硬化斑始于平滑肌細胞的小結(jié)狀增殖，隨后并發(fā)了填充有脂質(zhì)的泡沫狀細胞、壞死細胞和鈣化聚積。
這些發(fā)現(xiàn)提示我們，那些影響平滑肌細胞增殖的藥劑在預(yù)防和治療動脈粥樣硬化方面是有治療價值的。
鈣拮抗劑構(gòu)成一組抑制Ca++離子依賴性過程的藥理活性藥劑。其主要作用機理建立于阻滯鈣離子進入細胞。臨床上已經(jīng)證明，鈣離子拮抗劑可以有效地治療咽峽炎、高血壓和心律失常。
在科學文獻中已經(jīng)普遍報道了抗鈣劑可選擇性抑制實驗損傷后產(chǎn)生的平滑肌細胞增殖。由此機理，這些鈣拮抗劑必將在預(yù)防和治療動脈粥樣硬化方面提供有益的效果。
在所研究過的作為平滑肌細胞增殖抑制劑的Ca++拮抗劑中，可以提及的是硝苯吡啶，硫氮 酮或戊脈安。后者的特征在于在其分子中存在N-甲基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)氨基鏈，還有在EP-A-0302793、0382618、0382628和0382629中所述的其他鈣拮抗劑、特別是3-異丙基-1-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺酰基]-中氮茚或fantofarone。
目前出人意料地發(fā)現(xiàn)含有例如N-甲基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)氨基鏈的吲哚衍生物、更通常是構(gòu)成上述專利申請目的的式Ⅰ吲哚衍生物及其可藥用鹽對于血管壁具有明顯的生化和藥理學性質(zhì)。實際上，已經(jīng)證明了這些化合物能夠抑制平滑肌細胞例如主動脈、腸系膜、股或頸動脈細胞的增殖。
另一方面，戊脈安和fantofarone在所研究的實驗條件下一般表明其自身不具有這些性質(zhì)，或者表明其自身在高劑量(甚或在亞毒性劑量)具有這些性質(zhì)。
式Ⅰ化合物及其可藥用鹽以及含有它們的藥物或獸藥含組合物必將適合于預(yù)防或治療目的，例如預(yù)防或治療冠狀橫腔(transluminal)血管成形術(shù)后再狹窄或動脈粥樣硬化，其中血管平滑肌細胞的增殖被描述為重要的致病過程。
因此本發(fā)明第一個目的涉及使用至少一種式Ⅰ吲哚衍生物或一種其可藥用鹽制備預(yù)防或治療涉及平滑肌細胞增殖的疾病的藥物的應(yīng)用。
可以提及的適用于這種新用途的化合物的實例為下列式Ⅰ吲哚衍生物，上述專利中描述了這些化合物1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N(3，4-二甲氧苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚草酸氫鹽(SR33805A)1-甲基-2-{4-[3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-N-異喹啉-2-基)丙氧基]苯磺酰基}-3-異丙基吲哚富馬酸氫鹽(SR33905A)1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4，5-三甲氧苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚鹽酸鹽(SR34041A)1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-(3，4，5-三甲基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚鹽酸鹽(SR34079A)。
在式Ⅰ化合物中，下式的1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚(下文稱之為SR33805)及其可藥用鹽對平滑肌細胞的增殖表現(xiàn)出最令人感興趣的抑制能力。
在本文中，SR33805及其可藥用鹽構(gòu)成了本發(fā)明的優(yōu)選化合物。
在專利申請EP-A-0302793中特別描述了草酸氫鹽形式的SR33805，而在其中沒有引用或列舉該化合物的其他鹽。
然而，已認識到草酸陰離子不能構(gòu)成形成可藥用鹽的首選抗衡離子。
目前已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)賦予其基本特性的一套標準，SR33805的甲磺酸鹽(下文稱之為SR33805C)成為用于制備藥物、更通常是藥物或獸藥組合物的特別有益的化合物。
例如，相對于SR33805的其他鹽，該化合物的甲磺酸鹽具有良好的水溶性，被證明更適于制備注射液，例如5%或更低濃度的注射液。
用SR33805C、SR33805A(SR33805草酸氫鹽)和SR33805B(SR33805富馬酸鹽)進行溶解度試驗，表明下列溶解度
結(jié)果(1)(2)(3)SR33805A0.007%0.019%0.031%SR33085B0.015%0.010%0.026%SR33805C6.75%7.99%9.83%(1)在25℃攪拌72小時后于水中的溶解度(2)在PH=3.6水中的溶解度(3)將所試驗產(chǎn)物加至70℃水中、攪拌并在25℃連續(xù)攪拌72小時后的溶解度。
相似地，SR33805C未顯示出收濕現(xiàn)象，在各種貯存條件下具有良好的穩(wěn)定性，并且可以以結(jié)晶形式獲得，這與制備藥物或獸藥劑型的用途是相匹配的，這與其他已被這些標準證明的極差的SR33805鹽相反。
本發(fā)明另一個目的涉及SR33805的甲磺酸鹽作為新產(chǎn)物。
同樣地，本發(fā)明涉及含有活性基本成分SR33805甲磺酸鹽與藥物載體或適合的賦形劑混合的藥物，主要是藥物或獸藥組合物。
基于上述理由，SR33805甲磺酸鹽構(gòu)成了本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物。
再者，另一種吲哚衍生物由于其作為平滑肌細胞增殖抑制劑的強活性和其對心血管系統(tǒng)非常溫和或缺乏活性而被證明是非常適用的，該衍生物即1-甲基-3異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺?；鶀吲哚(下文稱之為SR34549)。
實際上，在體外試驗中該化合物表明缺乏鈣易位的抑制性質(zhì)。
因此，本發(fā)明還涉及SR 34549，更通常是涉及新的式Ⅰ吲哚衍生物及其可藥用鹽，其中Am表示-NHR8采用各種生化及藥理試驗已證實了式Ⅰ化合物及其可藥用鹽對平滑肌細胞增殖的抑制性質(zhì)，將其總結(jié)于下。
Ⅰ“體外”試驗用靜止的人主動脈平滑肌細胞進行“體外”試驗(每一試驗103個細胞)。
將這些細胞在基本eagle培養(yǎng)基存在下培養(yǎng)，在此培養(yǎng)基中加入5%細胞增殖誘發(fā)劑。對各種增加劑量的被研究化合物進行這些試驗，與對照比較。
培養(yǎng)3天后，加入胰蛋白酶使細胞停止生長，所得結(jié)果以使細胞增殖50%被抑制的濃度(IC50)表示。
記錄下列與fantofarone、戊脈安或硝苯吡啶比較的結(jié)果。
a)誘發(fā)劑胎牛血清所研究的化合物 IC50(μM)SR33805C0.9Fantofarone5.5戊脈安10.0對其他式Ⅰ化合物的可藥用鹽進行類似的試驗，表明IC50值在0.09至3μM之間。
b)誘發(fā)劑胎生長因子所研究的化合物 IC50(μM)SR33805C0.6Fantofarone2.0硝苯吡啶1.0c)誘發(fā)劑血小板衍生的生長因子所研究的化合物 IC50(μM)SR33805C0.3Fantofarone〉10.0硝苯吡啶〉10.0Ⅱ.“體內(nèi)”試驗1)用VD3治療后大鼠Ca++過量的抑制用大鼠進行試驗，給大鼠肌內(nèi)注射300，000IU/kgVD3，然后口服日劑量的所研究化合物。用試驗化合物口服治療持續(xù)3天，將動物處死，并對各動脈區(qū)(股、腸系膜、主動脈等)進行Ca++分析。
在此試驗中，每日兩次施用2mg/kg劑量，SR 33805C對主動脈中Ca++過量產(chǎn)生了明顯的抑制作用。每日兩次施用5mg/kg劑量SR33805C對腸系膜動脈產(chǎn)生了同樣顯著的作用。
作為比較，每日兩次施用100mg/kg fantofarone，在同樣實驗條件下進行試驗，結(jié)果引起總Ca++含量的顯著下降。
結(jié)果表明，在此試驗中SR33805C比fantofarone的活性高20-50倍。
在同樣的實驗條件下，表明戊脈安本身比SR33805C的活性低15-30倍。
2)抑制內(nèi)皮損傷后兔頸動脈中引起的肌內(nèi)膜增殖。
針對此目的，使用除去了頸動脈內(nèi)皮的兔子。
在損傷前2小時，口服所研究的化合物。
每天繼續(xù)口服治療，持續(xù)16天，并通過形態(tài)測量測定內(nèi)膜和血管中層的表面積。
結(jié)果表明，在以1.5mg/kg的劑量治療16天后，SR33805C顯著抑制(-58%)肌內(nèi)膜增殖。
在所試驗的最大劑量，硝苯吡啶(6mg/kg或兩次6mg/kg)、fantofarone(12mg/kg)、戊脈安(兩次6mg/kg)或硫氮 酮(兩次6mg/kg)對肌內(nèi)膜增生沒有明顯的作用。
這些結(jié)果表明，式Ⅰ的吲哚衍生物及其可藥用鹽、特別是SR33805的甲磺酸鹽，作為平滑肌細胞增殖抑制劑遠遠優(yōu)于其他鈣拮抗劑，即戊脈安、fantofarone或硝苯吡啶。
可以如上述專利申請中所述制備式Ⅰ吲哚衍生物及其可藥用鹽。
例如，這些化合物可如下制備用下列通式的鹵化物 [其中R4、R5、R6、R8、R9、m和n含義同前，Hal表示鹵素、優(yōu)選溴，R8′表示(C1-C4)烷基且Z表示保護基如叔丁氧羰基(BOC)]，處理通式Ⅱ的4-羥基苯磺酰基衍生物 [其中R、R1、R2、R3和R7含義同前]，該反應(yīng)在堿性試劑如堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫氧化物、堿金屬氫化物或堿金屬醇鹽存在下進行，以得到-或者其中Am是(b)基團的式Ⅰ化合物。
-或者N-被護的化合物，將其隨后用三氟乙酸處理，以得到其中Am是基團(a)的式Ⅰ化合物，如果需要，該式Ⅰ化合物可以與合適的酸反應(yīng)，以形成該化合物的可藥用鹽。
或者，可以通過式Ⅱ的吲哚衍生物與下列通式的二鹵代烷反應(yīng)，制備該式Ⅰ化合物。
其中Hal和n的含義同前，該反應(yīng)在堿性試劑如堿金屬碳酸鹽、堿金屬氫化物、堿金屬氫氧化物或堿金屬醇鹽存在下，在溶劑如甲乙酮或N，N-二甲基甲酰胺中進行，以得到鹵代烷氧基苯磺?；胚嵫苌铩?br> 所得到的鹵代烷氧基苯磺?；胚嵫苌锶缓笈c通式Ⅴ的胺反應(yīng)其中Am含義同前，該反應(yīng)在酸接受體(scavenger)存在下或在過量式Ⅴ的胺存在下、在極性或非極性溶劑中進行，以得到式Ⅰ化合物，如果需要可將該式Ⅰ化合物與合適的酸反應(yīng)，以得到該化合物的可藥用鹽。
當本發(fā)明的藥物構(gòu)成藥物或獸藥組合物時，其本身也可以按上述專利申請中所述的已知方法制備，該方法實際上是將至少一種式Ⅰ的吲哚衍生物或一種其可藥用鹽與藥物載體或合適的賦形劑混合。
最后，式Ⅰ的吲哚衍生物及其可藥用鹽可以以與前述專利申請中推薦的相同劑量用于治療目的，對于60kg的人來說，根據(jù)所選擇的用藥途徑，日劑量一般為2-800mg。
下列非限制性實施例用于說明SR33805C的制備及含有SR33805C的藥物組合物的制備。
實施例1制備1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺酰基]-吲哚甲磺酸鹽向9.9g(0.003mol)2-(4-羥基苯磺?；?-3-異丙基-1-甲基吲哚在165mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入29g(0.21mol)無水、細粉碳酸鉀。將該混合物攪拌0.5小時，并加入13.3g(0.033mol)90%1-氯-3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-氨基]丙基草酸-氫酯(鹽)。
該混合物在100℃加熱1小時，邊攪拌邊使其恢復(fù)至室溫。向其中倒入450ml水和冰，并將混合物攪拌0.25小時。該混合物用150ml乙醚萃取三次，用150ml水洗滌兩次，并用硫酸鈉干燥。
向所得乙醚溶液中加入溶于50ml乙醚中的3.5g甲磺酸，并將其放置結(jié)晶24小時。倒出液體，用乙醚洗滌并在50℃真空干燥。
以此方式，得到白色晶狀固體的1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚甲磺酸鹽。
M.P.166℃(6/4乙酸乙酯/異丙醇)。
實施例2制備1-甲基-3-異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺?；鶀吲哚鹽酸鹽將5.5g(0.0145mol)1-甲基-3-異丙基-2-[4-(3-溴丙氧基)苯磺?；鵠吲哚溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后加入6.7ml3%甲胺的甲醇溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫放置12-14小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙醚萃取，并加入在乙醚中的鹽酸形成鹽酸鹽。在乙酸乙酯中進行重結(jié)晶。由此得到2.8g1-甲基-3-異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺酰基}吲哚鹽酸鹽。
產(chǎn)率44.2%M.P.127℃(乙酸乙酯)實施例3制備3-異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺?；鶀-吲哚草酸鹽
將3.15g(0.01mol)3-異丙基-2-{4-羥基苯磺酰基}-吲哚溶于20ml二甲基亞砜中，并加入2.5g粉碎的碳酸鈉。攪拌反應(yīng)混合物并加入3.1g(0.015mol)N-BOC-N-甲基-3-氨基丙基氯。將該混合物在室溫保持12-14小時，然后在65-70℃加熱5小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用水洗滌有機相兩次。用無水硫酸鈉干燥后，過濾并蒸發(fā)掉溶劑，得到5.8g由狀殘余物。將該殘余物溶于50ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸中，并在室溫攪拌該混合物1小時。然后將該混合物蒸發(fā)至干(浴溫50℃)，并將殘余物溶于水中。加入氫氧化鈉溶液，用乙醚萃取該混合物，用水洗滌有機相。干燥并蒸發(fā)溶劑后，得到1.26g殘余物，該殘余物用硅膠柱層析純化(用甲醇作洗脫劑)。得到0.560g堿式的所需產(chǎn)物。在乙醚中加入草酸制備草酸鹽。
由此得到3-異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺?；鶀-吲哚。
產(chǎn)率14.5%M.P.115℃(異丙醇)采用與上述相同的方法，制備3-異丙基-2-{4-{3-[N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺酰基}-吲哚(實施例4)。
M.P.205℃(乙酸乙酯)實施例5按已知的制藥技術(shù)制備下列組成的明膠膠囊
成分MgSR33805C50乳糖25硬脂酸鎂25100
權(quán)利要求
1.用至少一種下列通式的吲哚衍生物或一種其可藥用鹽制備治療或預(yù)防涉及平滑肌細胞增殖的疾病的藥物的用途， 其中Am選自如下定義的基團(a)和(b) R是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R1表示氫或C1-C4烷基，R2和R3可以相同或不同，它們表示氫、甲基、或乙基或者鹵素，R4、R5和R6可以相同或不同，它們表示氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者鹵素，R7表示氫或鹵素，R8表示氫或C1-C4烷基，R9表示氫，或者R8與R9一起形成亞甲基，m表示1或2n表示2，3或4。
2.權(quán)利要求1的用途，其中R表示甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基或環(huán)丙基，R1表示甲基，R2和R3表示氯或溴，R4、R5和R6表示甲基或甲氧基或氯，R7表示氯，R8表示甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R表示異丙基或環(huán)丙基，且R2和R3相同，均表示氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中R7表示氫，R4、R5和R6之一表示氫或甲基或甲氧基，另外，兩個表示甲基或甲氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的至少一種下列通式的吲哚衍生物或一種其可藥用鹽的用途 其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、n和m的含義同權(quán)利要求1中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的至少一種下列通式的吲哚衍生物或一種其可藥用鹽的用途 其中R、R1、R2、R3和R7含義同前。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或6的1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚或一種其可藥用鹽的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚甲磺酸鹽的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的用于制備預(yù)防或治療冠狀橫腔血管成形術(shù)后狹窄的藥物用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8的用于制備預(yù)防或治療動脈粥樣硬化的藥物的用途。
11.1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]丙氧基}苯磺?；鵠吲哚甲磺酸鹽。
12.藥物或獸藥組合物，含有與藥物載體或合適的賦形劑結(jié)合的活性成份1-甲基-3-異丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-氨基]丙氧基}苯磺酰基]吲哚甲磺酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中Am表示-NHR8
14.根據(jù)權(quán)利要求1的1-甲基-3-異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺?；鶀吲哚或一種其可藥用鹽的用途。
15.通式如下的吲哚衍生物及其可藥用鹽。 其中Am是-NHR8R是C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基，R1表示氫或C1-C4烷基，R2和R3可以相同或不同，它們表示氫、甲基、或乙基或者鹵素，R4、R5和R6可以相同或不同，它們表示氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者鹵素，R7表示氫或鹵素，R8表示氫或C1-C4烷基，R9表示氫，或者R8與R9一起形成亞甲基，m表示1或2，n表示2、3或4。
16.1-甲基-3-異丙基-2-{4-[3-(N-甲氨基)丙氧基]苯磺酰基}-吲哚及其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及用至少一種下列通式的吲哚衍生物或一種其可藥用鹽預(yù)防或治療涉及平滑肌細胞增殖的疾病的用途其中Am選自如下定義的基團(a)和(b)R是CR
文檔編號A61K31/47GK1105854SQ94116190
公開日1995年8月2日 申請日期1994年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1993年7月30日
發(fā)明者J·M·赫伯特, P·查泰拉恩 申請人:薩諾費公司