專利名稱：用于滲透傳遞可變劑量的羥考酮的劑型和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的控制傳遞和方法、劑型及其裝置。本發(fā)明特別涉及用于治療疼痛的羥考酮的一天一次控制傳遞的方法、劑型和裝置。包括用于滲透傳遞變化劑量的羥考酮的組合物。
背景技術(shù)：
羥考酮為一種鎮(zhèn)痛藥，其主要治療作用是緩解疼痛。羥考酮的適應(yīng)癥為緩解中度至重度疼痛例如由外科手術(shù)、癌癥、外傷、膽絞痛、腎絞痛、心肌梗塞和燒傷引起的疼痛。在制藥和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，用于口服給予羥考酮以在延長的時間期間內(nèi)以控制速率提供超過其短的半衰期的鎮(zhèn)痛療法的藥學(xué)上可接受的劑型似乎是缺乏的。
鎮(zhèn)痛阿片類物質(zhì)包括羥考酮的藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)性質(zhì)在Pharmaceutical Sciences，Remington，第17版，第1099-1044頁(1985)；和The Pharmacological Basis of Therapeutics，Goodman和Rall，第8版，第485-518頁(1990)中是已知的。通常，非腸道給予羥考酮的鎮(zhèn)痛作用在15分鐘內(nèi)是明顯的，而口服給予羥考酮的作用起效有些慢，鎮(zhèn)痛在約30分鐘內(nèi)發(fā)生。在人血漿中，口服給予即釋羥考酮的半衰期為約3.2小時。Physicians’Desk Reference，Thompson Healthcare，第56版，第2912-2918頁(2002)。
在本發(fā)明之前，羥考酮以常規(guī)形式給藥，例如非控速的、劑量-全部釋放(dose-dumping)的即釋片劑，或者通過劑量-全部釋放的膠囊給予，并且經(jīng)常全天以多次、重復(fù)的給藥間隔給藥。根據(jù)控釋基質(zhì)系統(tǒng)Oxycontin，羥考酮也可以一天兩次給藥。然而，Oxycontin治療方法繼續(xù)導(dǎo)致羥考酮在給藥后在血液中的初始劑量高，隨后羥考酮在血液中的水平降低。另外，由于一天兩次的給藥方案，這個峰和谷于24小時期間發(fā)生兩次。在給藥方式方面的濃度差異與存在和不存在所給予的藥物相關(guān)，這是與先前的這些劑型有關(guān)的主要缺點。常規(guī)劑型和它們的作用(operation)方式，包括劑量峰和谷，在Pharmaceutical Sciences，Remington，第18版，第1676-1686頁(1990)，Mack Publishing Co.；The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics，第3版，第1-28頁(1984)，Lea和Febreger，Philadelphia；和在美國專利第3598122和3598123號(兩者已授權(quán)給Zaffaroni)中被討論。
Purdue Pharma目前銷售羥考酮的延長釋放口服劑型，Oxycontin由美國專利第5672360號描述。當(dāng)Oxycontin被指定一天給藥兩次時，本專利公開了“一天一次”的“口服持續(xù)釋放劑型”，它含有被描述為在給藥后2-10小時達到最大血漿濃度的羥考酮，這比給藥后24小時時的血漿濃度大2倍。然而，這樣的血漿濃度曲線(profile)繼續(xù)顯示與具有單一上升(ascent)至單峰濃度的即釋劑型相似的不大于延遲的(delayed)一級釋放速率，隨后當(dāng)來自劑型的羥考酮的釋放速率減小時，濃度從峰值平穩(wěn)下降。
這樣一個血漿濃度曲線隨之而來的缺點是它在一天中繼續(xù)提供鎮(zhèn)痛療法的顯著的峰和谷。峰濃度，如對于即釋劑型，比治療必需的高，而隨后持續(xù)的谷濃度提供給患者低于療效的治療。這樣的曲線繼續(xù)導(dǎo)致與即釋劑型相似的副作用。即，用藥治療期間在峰濃度時的鎮(zhèn)靜作用和銳痛在24小時給藥方案期間隨著濃度降低到低于有效的水平。Physicians’Desk Reference，Thompson Healthcare，第56版，第2912-2918頁(2002)。
涉及Oxycontin的其它專利包括美國專利第4861598、4970075、5226331、5508042、5549912和5656295號。這些專利公開了用于在12小時內(nèi)傳遞的相似的延長釋放劑型并且未公開一天一次給藥。
本領(lǐng)域因?qū)λ幬锏目刂漆尫诺膭┬偷拿枋龆玫匠鋵崱１M管用于傳遞某些顯示短的半衰期的藥物的多種持續(xù)釋放劑型可以是已知的，但是因為溶解性、代謝過程、吸收及其它的對藥物和傳遞方式是獨特的物理、化學(xué)和生理參數(shù)，不是每一種藥物適合于從那些劑型中傳遞。
雖然用于傳遞某些顯示短的半衰期的藥物的多種持續(xù)釋放劑型可以是已知的，但是因為溶解性、代謝過程、吸收及其它的對藥物和傳遞方式是獨特的物理、化學(xué)和生理參數(shù)，不是每一種藥物適合于從那些劑型中傳遞。
另外，與羥考酮有關(guān)的副作用例如鎮(zhèn)靜作用、耐受性、便秘似乎與限制每天單次給予即釋劑量的能力的高的血漿濃度水平相關(guān)。
其中藥物組合物作為漿液劑(slurry)、懸浮液或溶液劑通過膨脹層的作用從小的出口孔傳遞的裝置描述于美國專利第5633011、5190765、5252338、5620705、4931285、5006346、5024842和5160743號中。一般的裝置包括膨脹推擠層(expandable push layer)和被半滲透膜(semipermeable)包圍的藥物層。在某些情況下，藥物層配有亞包衣(subcoat)以將藥物組合物延遲釋放到使用環(huán)境或者形成與半滲透膜聯(lián)合的韌化(annealed)包衣。
其中藥物組合物通過膨脹層的作用，以干燥狀態(tài)從大的出口孔傳遞的裝置在美國專利第4892778、4915949和4940465號中有描述。那些參考文獻描述了用于將有用的藥物傳遞到使用環(huán)境的分配器(dispenser)，包括含有將干燥藥物層推出由壁形成的隔室的膨脹材料層的半滲透膜。裝置中的出口孔與由壁形成的隔室的內(nèi)直徑具有基本相同的直徑。
盡管將藥物組合物以干燥狀態(tài)傳遞到使用環(huán)境的劑型可以在延長的時間內(nèi)提供合適的藥物釋放，將藥物層暴露于使用環(huán)境可導(dǎo)致依賴攪拌的藥物釋放，這在某些情況下是難以控制的。因此，將藥物作為可以通過控制本發(fā)明劑型中的推動層的膨脹速率和出口孔的大小來計量的漿液劑或懸浮液釋放可能是有利的。
現(xiàn)有技術(shù)沒有強調(diào)用于滲透傳遞變化劑量的羥考酮的特殊要求。用于降低較高劑量的特殊制劑沒有提出。羥考酮顯示獨特和沒有強調(diào)的與滲透系統(tǒng)中的低和高劑量相關(guān)的制劑問題，滲透系統(tǒng)能夠提供所需的治療釋放速率曲線，以產(chǎn)生預(yù)定的血漿濃度曲線。
仍然需要有效的給藥方法、劑型和裝置，以使上述化合物在延長的時間期間內(nèi)能夠控制釋放以減少患者在任何特定時間暴露于的活性藥物的量并增加給藥之間的時間間隔，優(yōu)選得到一天一次的給藥方案。
發(fā)明概述本發(fā)明出乎意料地提供包含羥考酮的劑型和包含羥考酮的治療組合物，以用于在24小時內(nèi)連續(xù)控制疼痛。
本發(fā)明公開了使用僅有藥物、聚合物載體和變化量的鹽的藥物組合物用于傳遞變化劑量的羥考酮，以提供特殊粘度的用于以所需的釋放速率傳遞藥物的水合藥核的新方法。這個系統(tǒng)的益處是不依賴溶解度增強劑或pH調(diào)節(jié)劑的加入，它們都對系統(tǒng)具有降低穩(wěn)定性的作用。該系統(tǒng)也可加入沒有有害的作用的其它賦形劑，包括粘合劑和潤滑劑。
本發(fā)明使用用于從滲透傳遞系統(tǒng)傳遞變化劑量的羥考酮的新方法。低劑量的羥考酮包括在滲透劑型中的約5-15％重量的羥考酮范圍內(nèi)的羥考酮，優(yōu)選為5-10％重量的羥考酮。傳統(tǒng)的滲透劑型依賴于使活性藥物從劑型中釋放的活性藥物的溶解度。然而，羥考酮的溶解度產(chǎn)生與采用傳統(tǒng)的滲透劑型制劑傳遞的活性藥物不一致的量。本發(fā)明通過使鹽與聚合物載體結(jié)合成獨特的比率以建立所需的、減少的、適合于從系統(tǒng)中傳遞的粘度來調(diào)節(jié)釋放。
羥考酮的更高劑量包括在滲透劑型中以約15-40％重量的羥考酮范圍內(nèi)的羥考酮，優(yōu)選為25-40％重量的羥考酮。在更高的藥物載荷下，于藥物層組合物中與高濃度藥物聯(lián)合的羥考酮的不良的水合質(zhì)量需要有效控制高劑量的羥考酮的釋放的制劑。本發(fā)明通過使鹽與聚合物載體以更低的比率結(jié)合，以便通過增加片芯的粘度，繼而增加片芯的水合速率，以建立適合從系統(tǒng)中傳遞所需的粘度來調(diào)節(jié)釋放。
本發(fā)明進一步涉及被設(shè)計可在24小時內(nèi)提供有效的羥考酮療法的新的釋放速率曲線，該療法能夠使用具有任選的，但是優(yōu)選的用于緩解起始疼痛的藥物外包衣的常規(guī)片劑成型劑型。使用即釋藥物外包衣傳遞給藥后該劑型釋放羥考酮約24小時，且此后繼續(xù)進行控制的藥物傳遞直到片芯停止釋放藥物。本發(fā)明的劑型特征為T70在約10-20小時，優(yōu)選15-18小時，并且更優(yōu)選在約17小時。本發(fā)明的劑型的另外特征為在給藥后大于6小時，優(yōu)選大于12小時，并且最優(yōu)選15小時后出現(xiàn)Cmax，并且小于兩倍的C24，以于24小時內(nèi)產(chǎn)生更平穩(wěn)的血漿濃度曲線。在具有即釋包衣并且伴隨它的血漿濃度升高的這種情況下曲線是顯著的，直到給藥后至少約6小時，優(yōu)選大于12小時且最優(yōu)選給藥后15小時，才出現(xiàn)最大血漿濃度。當(dāng)維持藥物血漿水平低得足以減少與高血漿濃度水平有關(guān)的副作用時，這一新的曲線意想不到地提供了有效的治療。這一獨特的傳遞曲線也提供24小時的效果而沒有高血漿水平，也沒有亞治療血液水平。
本發(fā)明采用包括含羥考酮和賦形劑的第一藥物層及含滲透劑且沒有活性藥物的稱作推擠層的第二可膨脹層的半滲透膜包封的雙層片芯。貫穿片劑藥物層末端的膜上鉆一圓孔，以使活性藥物釋放到環(huán)境中。
在胃腸道(GI)的湍流水環(huán)境中，藥物外包衣迅速溶解。然后，在通過膜的性質(zhì)和片芯成分的滲透性確定的控制速度下，水滲入通過膜。這引起推擠層膨脹和藥物層水合并形成粘稠的但易變形的塊狀物。推擠層膨脹頂住藥物層，后者被推擠出孔。在水滲入到片芯中的相同的速率下，藥物層通過膜上的圓孔離開系統(tǒng)。在GI轉(zhuǎn)運期間片劑的生物惰性成分維持完整并且作為片劑殼與不溶性片芯成分一起排除。
本發(fā)明被設(shè)計成比目前每天多次給藥的即釋和延釋劑型具更少副作用的治療有效的每天一次的劑型。
一方面，本發(fā)明包括含介于約50cps至100cps之間的水合粘度(hydrated viscosity)的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明包括含藥物羥考酮、聚合物和變化量的鹽的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明包括適用于在延長的時間期間，以均勻的速度釋放化合物羥考酮的持續(xù)釋放劑型。
另一方面，本發(fā)明包括在患者中治療對給予羥考酮有反應(yīng)的疾病的方法，方法包括口服給予患者適用于在延長的時間內(nèi)以均勻的釋放速度釋放化合物的劑型。優(yōu)選所述劑型經(jīng)口服給藥，每天一次。
另一方面，本發(fā)明包括含限定隔室的壁(所述壁具有在此形成或者可形成的出口小孔且至少一部分壁是半滲透性的)、位于與出口小孔有一段距離的隔室內(nèi)和在與壁的半滲透性部分相通的流體中的可膨脹層，和位于靠近出口小孔的隔室中的藥物層的劑型，所述藥物層含化合物羥考酮。
另一方面，本發(fā)明包括治療對給予羥考酮有反應(yīng)的疾病的方法，方法包括給予20mg劑型的羥考酮，以提供約5ng/ml至10ng/ml之間的穩(wěn)態(tài)血漿濃度的化合物，前提是在給予所述劑型后的24小時期間，經(jīng)[Cmax-Cmin]/Cmin計算形成的系數(shù)為2或者更少。
現(xiàn)有技術(shù)未說明羥考酮可被制備成連續(xù)釋放的劑型或者制備成如在此要求的提供24小時以上的有效鎮(zhèn)痛治療的治療組合物?，F(xiàn)有技術(shù)未說明可以獲得含滲透膠(osmogel)(例如聚環(huán)氧烷)和其它的成分(例如減少與副作用和銳痛(breakthrough pain)有關(guān)的峰和谷傳遞的osmagent)的劑型和治療組合物。
現(xiàn)有技術(shù)未制備明顯的與聚環(huán)氧烷一起配制的羥考酮，因為控制從聚環(huán)氧烷釋放羥考酮的機制是復(fù)雜的。例如，羥考酮可變成不流動的并被捕集在聚環(huán)氧烷(polyalkylene oxide)中，在水包括生物流體存在下，聚環(huán)氧烷也可顯示不可接受的膨脹，并且由此改變羥考酮自聚環(huán)氧烷中的釋放的速率。另外，滲透膠，例如聚環(huán)氧烷，可具有低于人體體溫的玻璃轉(zhuǎn)化(transition)溫度，其導(dǎo)致在這樣的環(huán)境下不采用羥考酮。另外，羥考酮和聚環(huán)氧烷的性質(zhì)，例如羥考酮在聚環(huán)氧烷中的結(jié)晶、羥考酮在聚環(huán)氧烷中的爆裂或者滯后作用，以及羥考酮在聚環(huán)氧烷親水膠中的溶解度，所有這一切都證明了本發(fā)明的非顯而易見性。
以上陳述指明克服了常規(guī)劑型和控釋基質(zhì)形式，包括片劑、膠囊劑、酏劑和懸浮液的缺點的劑型和治療組合物的關(guān)鍵性需要。這些常規(guī)劑型和它們的伴隨的血漿濃度的峰和谷不提供在延長的時間期內(nèi)最佳劑量調(diào)節(jié)的藥物療法。通過現(xiàn)有技術(shù)傳遞的羥考酮每天給藥兩次或者更多次，其本身不能提供控制和持續(xù)的療法。這種藥物給予的現(xiàn)有技術(shù)模式指明需要能夠在延長的時間期間內(nèi)，以速率-控制劑量給予羥考酮的劑型和治療組合物，以提供持續(xù)治療，并且消除現(xiàn)有技術(shù)的血漿濃度峰、谷和多次給藥的缺點。本發(fā)明提供口服、相對易于給予羥考酮的模式和方法。
圖的簡要描述下面的圖未繪制出全貌，僅僅提出以圖示說明本發(fā)明的各種實施方案。


圖1圖解說明了本發(fā)明的劑型的一個實施方案，圖示了給予患者前的劑型。
圖2圖解說明了圖1在開放片段(opened section)中的劑型，顯示了包含內(nèi)部裝有的、藥學(xué)上可接受的治療羥考酮組合物的本發(fā)明的劑型。
圖3圖解說明了繪制圖1的開口視圖，圖示了內(nèi)含羥考酮組合物和隔離物的劑型，并使之包含用于自該劑型中推擠藥用羥考酮組合物的裝置的置換組合物接觸。
圖4圖解說明了本發(fā)明提供的劑型，它還包含在劑型上的羥考酮即時釋放的外包衣。
圖5模擬了24小時內(nèi)含3mg羥考酮外層包衣和17mg羥考酮片芯的單一20mg劑量的平均血漿羥考酮濃度曲線。
圖6模擬了24小時內(nèi)在穩(wěn)態(tài)下含3mg羥考酮外包衣和17mg羥考酮片芯單一20mg劑量的平均血漿羥考酮濃度曲線。
圖7圖解說明了自具有在圖4中圖示的一般特征的20mg羥考酮劑型(含3mg羥考酮外層包衣和17mg羥考酮片芯)的平均釋放速率曲線(釋放速率作為時間的函數(shù))。
圖8圖解說明了自具有在圖4中圖示的一般特征的代表性的20mg羥考酮劑型(含1mg羥考酮外層包衣和19mg羥考酮片芯)的羥考酮隨時間的累積釋放。
圖9圖解說明了具有在圖4中圖示的一般特征的20mg劑型(含1mg羥考酮外層包衣和19mg羥考酮片芯)的羥考酮釋放曲線的每小時釋放的百分比(釋放速率作為時間的函數(shù))。
圖10圖解說明了自具有在圖4中圖示的一般特征的代表性80mg羥考酮劑型(含4mg羥考酮外層包衣和76mg羥考酮片芯)的羥考酮隨時間的累積釋放。
圖11圖解說明了具有在圖4中圖示的一般特征的80mg劑型(含4mg羥考酮外層包衣和76mg羥考酮片芯)的羥考酮釋放曲線的每小時釋放百分比(釋放速率作為時間的函數(shù))。
在所繪制的圖和說明書中，相關(guān)的圖中同樣的部分通過同樣的編號確定。先前在說明書中出現(xiàn)的和在繪圖以及它們的實施方案中描述的術(shù)語在本公開中其他地方進一步被描述。
本發(fā)明的詳細描述參照在此提供的以下定義、繪圖和實例公開可最好地理解本發(fā)明。
定義“劑型”意指藥用組合物或者裝置，其包含活性藥物例如羥考酮或者它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，組合物或者裝置任選含無活性成分，即藥學(xué)上可接受的賦形劑例如懸浮劑、表面活性劑、崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、滲透劑、著色劑、增塑劑、包衣劑等，它們用于制備和傳遞活性藥物。
“活性藥物”、“藥物”、或者“化合物”意指具有羥考酮或者它的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的特性的活性劑、藥物或者化合物。
“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”或者“藥學(xué)上可接受的鹽”，它們在此可互換使用，意指這些鹽，其中陰離子與毒性或者鹽的藥理活性明顯無關(guān)，如此，它們?yōu)榱u考酮化合物的堿的藥理等價物。用于鹽形成目的的藥學(xué)上可接受的酸的實例包括(但不限于)鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、枸櫞酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羥乙磺酸、棕櫚酸和其它的酸。
“持續(xù)釋放”意指活性藥物在延長的期間內(nèi)預(yù)先確定地連續(xù)釋放至環(huán)境中。
可以用于本文的措辭“出口”、“出口小孔”、“傳遞小孔”或者“藥物傳遞小孔”和其它類似的措辭包括一些選自通道、孔隙、小孔和孔的措辭。這一措辭也包括自浸蝕、溶解或者自外壁瀝出(leached)而由此形成出口小孔的物質(zhì)或者聚合物形成的或者可形成的小孔。
藥物“釋放速率”指每單位時間藥物自劑型釋放的量，例如，藥物每小時釋放的毫克數(shù)(mg/hr)。藥物劑型的藥物釋放速率一般作為體外溶出速率測量，即在合適的條件下和合適的流體中測量的每單位時間藥物自劑型釋放的量。在37℃下的恒溫水浴中，對置于連接有USP VII型浴指數(shù)器的金屬螺旋管樣品收集器中的劑型進行在此描述的實施例中使用的溶出試驗。將釋放速率溶液的等分試樣注射到色譜系統(tǒng)中以定量分析試驗間隔內(nèi)藥物釋放的量。
“釋放速率試驗”意指采用USP 7型間隔釋放裝置測定化合物自試驗劑型的釋放速率的標(biāo)準(zhǔn)化試驗。應(yīng)理解按照一般可接受的方法在試驗中，等價物級(equivalent grade)的試劑可以被替代。
在此為清晰和便利，常規(guī)用于設(shè)計藥物給藥的時間為零小時(t＝0小時)和隨后給藥的時間以合適的時間單位表示，例如t＝30分鐘或者t＝2小時等。
如在此使用的，除非另外指明，在特定的時間“給藥后”得到的藥物釋放速率指在合適的溶出試驗實施后的特定的時間得到的體外藥物釋放速率。在某一時間已釋放的劑型內(nèi)的藥物的具體百分比可以稱作“Tx”值，其中“X”為已釋放的藥物的百分比。例如，為評價藥物自劑型中釋放的常規(guī)使用的對照測量為其中劑型中70％的藥物已經(jīng)釋放的時間。這一測量稱作劑型的“T70”。
“即釋劑型”指給藥后在較短的時間內(nèi)，即一般在幾分鐘至約1小時內(nèi)藥物基本釋放完全的劑型。
“持續(xù)釋放劑型”指藥物基本上持續(xù)釋放許多個小時的劑型。本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型顯示至少約10至20小時，并且優(yōu)選為15-18小時且更優(yōu)選為約17小時或者更長的T70值。這一劑型連續(xù)釋放藥物的持續(xù)時間至少約10小時，優(yōu)選12小時或者更長，更優(yōu)選為16-20小時或者更長。
本發(fā)明的劑型顯示羥考酮在持續(xù)釋放的時間內(nèi)長時間的均勻釋放速率。
“均勻釋放速率”意指自片芯的平均每小時釋放速率正負(fù)變化不大于約30％且優(yōu)選不大于約25％，和最優(yōu)選不大于約10％，如在USP7型間隔釋放裝置上測定的先前或者隨后的平均每小時釋放速率，其中累積釋放介于約25％-75％之間。
“延長的時間期間”意指至少約4小時，優(yōu)選6-8小時或者更多，更優(yōu)選10小時或者更多的持續(xù)時間。例如，在此描述的例證性說明的滲透劑型一般在給藥后約2-6小時內(nèi)以均勻的釋放速率開始釋放羥考酮，并且，如上面定義的均勻的釋放速率持續(xù)在延長的時間內(nèi)自劑型中釋放約25％直到至少約75％，優(yōu)選至少約85％的藥物。此后羥考酮的釋放再持續(xù)幾個小時，盡管釋放速率一般稍慢于均勻的釋放速率。
“C”意指患者體內(nèi)血漿中的藥物的濃度，一般表示為每單位體積的質(zhì)量，通常為每毫升納克。為便利而言，這一濃度可以在此稱為“血漿藥物濃度”或者“血漿濃度”，其打算包括在任何合適的體液或者組織中測量的藥物濃度。給藥后任何時間的血漿藥物濃度稱作Ctime，例如以C9h或者C24h等表示。
“穩(wěn)態(tài)”意指其中藥物存在于患者的血漿中的量在延長的時間期間不明顯變化的情況。在恒定給藥間隔下持續(xù)給予恒定劑量和劑型后的藥物聚集模型最終達到“穩(wěn)態(tài)”，其中每次給藥間隔內(nèi)血漿濃度峰和血漿濃度谷必須一致。如在此使用的，穩(wěn)態(tài)最大(峰)血漿藥物濃度稱作Cmax，而最小(谷)血漿藥物濃度稱作Cmin。給藥后穩(wěn)態(tài)血漿峰和谷藥物濃度發(fā)生的時間分別被稱為Tmax和Tmin。
本領(lǐng)域技術(shù)人員意識到，由于在影響藥物吸收、分布、代謝和排泄的許多參數(shù)當(dāng)中的患者之間的變異性，在個體患者體內(nèi)得到的血漿藥物濃度應(yīng)是變化的。究其原因，除非另外指明，自患者組得到的平均值在此用于比較血漿藥物濃度數(shù)據(jù)和分析體外劑型溶出速率和體內(nèi)血漿藥物濃度之間的關(guān)系的目的。
羥考酮的給藥劑量與給藥后得到的峰血漿羥考酮濃度數(shù)量之間的關(guān)系在此用于闡明本發(fā)明劑型和方法與現(xiàn)有技術(shù)的劑型之間的顯著差異。例如，如在下面更詳細描述的，通過計算平均Cmax(ng/ml)數(shù)值對劑量(mg)數(shù)值的比率，即Cmax/劑量，得到無單位的數(shù)值。衍化而來的比率值的差異的特征在于給予本發(fā)明的持續(xù)釋放羥考酮劑型后峰血漿羥考酮濃度數(shù)據(jù)低于給予常規(guī)即釋羥考酮劑型后的峰血漿羥考酮濃度。給予本發(fā)明的劑型優(yōu)選提供小于約30且更優(yōu)選小于約25的穩(wěn)態(tài)Cmax/劑量比率。
令人驚奇的發(fā)現(xiàn)持續(xù)釋放羥考酮劑型顯示約10-20小時且優(yōu)選15-18小時和更優(yōu)選約17小時或者更多的T70值，在延長的時間期間內(nèi)在均勻的釋放速率下釋放羥考酮的劑型可被制備。每天一次給予這樣的劑型提供治療有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥考酮濃度。
例證性說明的持續(xù)釋放羥考酮劑型、這樣劑型的制備方法和使用在此描述的這樣劑型的方法涉及口服給藥的滲透劑型。然而，除在此描述的滲透系統(tǒng)以外，還有得到本領(lǐng)域已知的口服劑型的持續(xù)釋放藥物的許多其它方法。這些不同的方法可以包括，例如，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，1990版，第1682-1685頁中描述的擴散系統(tǒng)例如貯庫裝置和基質(zhì)裝置、溶出系統(tǒng)例如包囊化溶出系統(tǒng)(包括例如“定時釋放微丸”)和基質(zhì)溶出系統(tǒng)、組合擴散/溶出系統(tǒng)和離子交換樹脂系統(tǒng)。這些用其它的方法操作的羥考酮劑型包括在以下權(quán)利所需的范圍內(nèi)，在權(quán)利要求中描述的藥物釋放性質(zhì)和/或血漿羥考酮濃度性質(zhì)描述了文獻中的這些劑型或者等價物。
滲透劑型通常采用滲透壓力以產(chǎn)生推動力，用于使流體滲入到至少部分由半滲透膜形成的隔室中，使流體而不是藥物或者滲透劑(如果存在)自由擴散。滲透系統(tǒng)的明顯優(yōu)點在于其作用不依賴pH，因此，即使當(dāng)所述劑型通過胃腸道和具有明顯不同的pH值的不同的微環(huán)境時，它也可在延長的時間期間內(nèi)以預(yù)定的速率下持續(xù)釋放。這樣劑型的綜述可在Santus和Baker，“滲透藥物傳遞專利文獻的綜述(Osmotic drug deliverya review of the patent literature)”，Journal ofControlled Release 35(1995)1-21中發(fā)現(xiàn)，其通過引用結(jié)合到本文中。具體地說，本申請的受讓人，ALZA公司擁有的涉及滲透劑型的以下美國專利的每一篇通過引用全文結(jié)合到本文中第3845770、3916899、3995631、4008719、4111202、4160020、4327725、4519801、4578075、4681583、5019397和5156850號。
圖1為本發(fā)明持續(xù)釋放滲透劑型的一個實施方案的透視圖。劑型10包含圍繞和閉合內(nèi)部隔室的壁20(在圖1中未示出)。如在下面更詳細描述的，內(nèi)部隔室包含含有羥考酮或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的組合物。壁20被提供至少一個藥物傳遞出口60，用于使內(nèi)部隔室與所運用的外界環(huán)境連接。因此，口服攝取劑型10之后，流體通過壁20被滲入溶脹而使羥考酮通過出口60釋放。
當(dāng)圖1中的優(yōu)選的幾何(geometrical)實施方案圖示了標(biāo)準(zhǔn)的橢圓形片劑，幾何學(xué)可以包括囊形片和其它的口服、頰含片或者陰道劑型。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明提供與給予羥考酮有關(guān)的改善的順從性和便利性以及副作用減少，增加耐受性，增強效力。另外發(fā)現(xiàn)給予本發(fā)明的劑型對其它的適應(yīng)征有反應(yīng)。
圖2為圖1的剖視圖，顯示本發(fā)明的實施方案，其具有含在此稱作藥物層30的單一成分層的內(nèi)部隔室15，包含與選擇的賦形劑混合的羥考酮藥物31，所述賦形劑適合于提供滲透活性成分以用于推動流體自外部環(huán)境通過壁20并且用于在流體滲入下形成可傳遞的羥考酮制劑。如在下面更詳細描述的，賦形劑可以包括合適的懸浮劑，在此也稱作藥物載體32、粘合劑33、潤滑劑34和滲透活性劑，osmagent35。在操作中，口服攝取劑型10之后，穿透壁20的滲透活性梯度引起胃液通過壁20滲入，因而形成可傳遞的羥考酮制劑，即在內(nèi)部隔室中的溶液或者懸浮液?？蓚鬟f的羥考酮制劑通過出口60釋放流體持續(xù)進入到內(nèi)部隔室。當(dāng)藥物制劑釋放發(fā)生時，流體持續(xù)滲入，由此推動持續(xù)釋放。在這種情況下，羥考酮在延長的時間期間內(nèi)以持續(xù)和連續(xù)的方式釋放。
圖3為圖1的剖視圖，為具有雙層構(gòu)型的內(nèi)部隔室15的另一個實施方案。在這個實施方案中，內(nèi)部隔室15包含雙層壓制的片芯，其具有第一成分藥物層30和第二成分推擠層40。如參照以上圖1描述的，藥物層30包含與選擇的賦形劑混合的羥考酮。
如在下面更詳細描述的，第二種成分推擠層40包含滲透活性成分，但不包含任何活性藥物。推擠層40中的成分一般包含osmagent 42和一種或者更多種具有相對高分子量的滲透聚合物41，它們在流體滲入時呈現(xiàn)膨脹，以使這些滲透聚合物通過藥物傳遞孔60的釋放不會發(fā)生。在推擠層40中也可以包含另外的賦形劑例如粘合劑43、潤滑劑44、抗氧化劑45和著色劑46。第二種成分層在此稱作可膨脹層或者推擠層，因為，當(dāng)流體滲入時，滲透聚合物膨脹并且推動第一種成分藥物層的可傳遞藥物制劑，以促使藥物制劑從劑型中釋放。
在操作中，口服攝取如在圖3中顯示的劑型10之后，穿透壁20的滲透活性成分引起胃流體通過壁20滲入，由此形成藥物層30進入可傳遞的制劑并且同時使在推擠層40中的滲透聚合物膨脹?？蓚鬟f的藥物層30在流體連續(xù)進入到內(nèi)部隔室15并且推擠層40連續(xù)膨脹時通過出口60釋放。當(dāng)藥物層30的釋放發(fā)生時，流體持續(xù)滲入并且推擠層連續(xù)膨脹，因而推動持續(xù)釋放。在這種情況下，羥考酮在延長的時間期間內(nèi)以持續(xù)和連續(xù)的方式釋放。
如按照圖2和3描述的，藥物層30包含與選擇的賦形劑混合的羥考酮。如按照圖3描述的，推擠層40包含滲透活性成分，但不含任何活性藥物。
藥物層30包含藥用有效量的羥考酮藥物31、或者它的藥學(xué)上可接受的鹽和載體32形成的組合物。藥物羥考酮由具有鎮(zhèn)痛療效的4，5-環(huán)氧(Epoxy)-14-羥基-3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃(morphinian)-6-酮組成。羥考酮在本領(lǐng)域是已知的。The Merck Index，第11版，第1100頁(1990)。
羥考酮鹽由選自下面的成員表示羥考酮硫酸鹽、羥考酮鹽酸鹽、羥考酮三氟乙酸鹽、羥考酮縮氨基硫脲鹽酸鹽、羥考酮五氟丙酸鹽、羥考酮對硝基苯腙、羥考酮o-甲基-8-羥基喹啉、羥考酮縮氨基硫脲、羥考酮縮氨基脲、羥考酮苯腙、羥考酮腙、羥考酮氫溴酸鹽、羥考酮粘多糖酸鹽(mucate)、羥考酮甲基溴化物、羥考酮油酸鹽、羥考酮N-氧化物、羥考酮乙酸鹽、羥考酮磷酸氫鹽、羥考酮磷酸二氫鹽、羥考酮無機鹽、羥考酮有機鹽、羥考酮乙酸鹽三水合物、羥考酮雙(七氟丁酸鹽)、羥考酮雙(甲基氨基甲酸鹽)、羥考酮(雙-五氟丙酸鹽)、羥考酮雙(吡啶-3-甲酸鹽)、羥考酮雙(三氟乙酸鹽)、羥考酮二酒石酸鹽、羥考酮氯水合物和羥考酮硫酸鹽五水合物。
制備的劑型和治療組合物包含1-640mg的羥考酮藥物31或者羥考酮藥物31的藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選本發(fā)明的劑型包含20mg-160mg的羥考酮藥物31。
通過加入或者減少制劑中的鹽，在操作中本發(fā)明通過調(diào)節(jié)水合藥物層的粘度起作用。傳統(tǒng)系統(tǒng)采用與藥物制劑中的顯示強烈的共同離子效應(yīng)的化合物有關(guān)的鹽。這一強烈的共同離子效應(yīng)在高藥物載荷時使加入的鹽調(diào)節(jié)化合物的溶解度，使更多的鹽在傳遞周期內(nèi)更早地釋放，以產(chǎn)生需要的零級釋放速率曲線。這些系統(tǒng)講授在高藥物載荷系統(tǒng)中摻入鹽而在低藥物載荷系統(tǒng)中少摻入鹽或者不摻入鹽，其中鹽析效應(yīng)是不必要的。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)羥考酮與顯示弱的共同離子效應(yīng)的其它類似的藥物通過鹽以調(diào)節(jié)溶出度和通過鹽析效應(yīng)影響釋放速率的影響不相同。的確，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)羥考酮未從在高劑量下加入鹽當(dāng)中受益，但是確實從低劑量下加入鹽當(dāng)中受益。已發(fā)現(xiàn)低劑量下加入鹽可調(diào)節(jié)水合藥物層的粘度，以維持所需的釋放速率曲線的合適的傳遞。
摻入系統(tǒng)的藥物層的鹽的量約為25％(如果采用高分子量聚合物和低劑量的藥物)至0％(如果采用低分子量聚合物和高劑量的藥物)。摻入本發(fā)明的藥物組合物的代表性的鹽包括氯化鈉、氯化鉀等。最優(yōu)選為氯化鈉。
如果在操作中藥物層粘度維持在約50cps-100cps之間，那么可得到大于20％的釋放指數(shù)的系統(tǒng)。釋放指數(shù)定義為基本上在零級速率下釋放的劑型中總藥物的百分比，減去在零級下不釋放的藥物的百分比。非零級釋放可在零級區(qū)域之前或者之后發(fā)生。例如，如果70％的藥物在約零級下釋放，那么釋放指數(shù)應(yīng)為40％。相反，20％的釋放指數(shù)需要至少60％的藥物基本上在零級速率下釋放。
通過使用這一概念，可基本上生產(chǎn)含低藥物濃度(5-15％)和高藥物濃度(15-40％)的產(chǎn)品，以使它們具有相同的釋放功能性。
通過采用許多親水性聚合物中的任一種，可達到藥物層粘度。實例包括水溶性纖維素聚合物例如NaCMC、HPMC等或者聚(環(huán)氧乙烷)聚合物例如Polyox或者水溶性糖，例如麥芽糖糊精合劑、蔗糖、甘露糖醇。聚合物的任何物理或者化學(xué)性質(zhì)(其可以被修飾以得到所需的粘度)也包括在本說明書中。
在藥物層采用的聚合物載體的優(yōu)選分子量介于100000mw-300000mw范圍內(nèi)，且更優(yōu)選約200000mw。
載體32可以包括在圖2和圖3中水平虛線表示的親水性聚合物。親水性聚合物提供對控制活性藥物的傳遞起作用的藥物組合物中的親水性聚合物粒子。這些聚合物的代表性實例為100000-750000數(shù)均分子量的聚(環(huán)氧烷)，包括聚(環(huán)氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(環(huán)氧丁烷)和聚(環(huán)氧己烷)，和40000-400000數(shù)均分子量的聚(羧甲基纖維素)，它由聚(羧甲基纖維素的堿金屬鹽)、聚(羧甲基纖維素鈉)、聚(羧甲基纖維素鉀)和聚(羧甲基纖維素鋰)代表。藥物組合物可包含用于增強劑型傳遞性質(zhì)的9200-125000數(shù)均分子量的羥丙基烷基纖維素，它由羥丙基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素代表，和用于增強劑型的流動性質(zhì)的7000-75000數(shù)均分子量的聚(乙烯基吡咯烷酮)。在那些聚合物當(dāng)中優(yōu)選的為100000-300000數(shù)均分子量的聚(環(huán)氧乙烷)。在胃環(huán)境中浸蝕的載體，即可生物浸蝕的載體為特別優(yōu)選的。
可以摻入藥物層30的其它的載體包括顯示足夠的滲透活性的可單獨使用或者與其它的osmagents聯(lián)合使用的碳水化合物。這樣的碳水化合物包括單糖、二糖和多糖。代表性的實例包括麥芽糖糊精合劑(即通過水解玉米淀粉產(chǎn)生的葡萄糖聚合物)和糖類，后者包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖等。優(yōu)選麥芽糖糊精合劑為那些具有20或者更少的環(huán)糊精等價物(DE)，優(yōu)選具有范圍介于約4-20，通常為9-20的DE。已發(fā)現(xiàn)具有9-12的DE的麥芽糖糊精合劑最為常用。
以上描述的碳水化合物，優(yōu)選為麥芽糖糊精合劑，可以被用于藥物層30而不加入osmagent，并且得到所需的自劑型釋放的羥考酮，同時提供每天給藥一次的在延長時間期間且最多可達24小時內(nèi)的治療作用。
藥物層30可以另外包括由圖2和圖3中的垂直虛線表示的治療上可接受的乙烯基聚合物粘合劑33。乙烯基聚合物包括由選自下面的成員表示的5000-350000平均分子量聚合物聚-正-乙烯基酰胺(vinylamide)、聚-正-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)，也稱作聚-正-乙烯基吡咯烷酮、聚-正-乙烯基己內(nèi)酯、聚-正-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮和聚-正-乙烯基吡咯烷酮與選自下面的成員的共聚物乙烯基乙酸酯、乙烯醇、乙烯基氯、乙烯基氟、乙烯基丁酸酯、乙烯基月桂酸酯和乙烯基硬脂酸酯。劑型10和治療組合物包含0.01-25mg的粘合劑或者用作粘合劑的乙烯基聚合物。其它的代表性粘合劑包括阿拉伯膠、淀粉和明膠。
劑型30可以另外包括由圖2和圖3中的波浪線表示的潤滑劑34。制備期間采用潤滑劑以防止沖模的壁或者沖頭面的粘附。常規(guī)潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鎂、油酸、油酸鉀、辛酸、硬脂基富馬酸鈉和棕櫚酸鎂。存在于治療組合物中的潤滑劑的量為0.01-10mg。
藥物層30一般應(yīng)為由作為一層的載體和藥物與作為處于接觸關(guān)系的另一層推擠組合物壓制形成的干燥組合物。
藥物層30可形成為含羥考酮和在與應(yīng)用的環(huán)境中的生物流體接觸時提供可以通過推擠層作用分散的化合物的漿液、溶液或者混懸液的載體的混合物。按照本發(fā)明的模式和方法，通過粉碎產(chǎn)生用于藥物層的捏造成形中的藥物顆粒和輔助聚合物的顆粒(一般作為含化合物的片芯)，可以自顆粒形成藥物層。產(chǎn)生顆粒的方法包括制粒、噴霧干燥、篩分、冷凍干燥、粉碎、研磨、氣流粉碎、超微粉化和切碎以產(chǎn)生所需的微米級顆粒。通過粉碎設(shè)備，例如微粉磨機、流能磨、研磨、輥式磨、錘磨機、研磨機、滾碾機、球磨機、振動球磨機、沖擊粉磨機、離心粉磨機、粗壓碎機和精壓碎機，可進行該方法。通過過篩，包括柵篩、平板過篩、振動過篩、旋轉(zhuǎn)過篩、振搖過篩、振蕩過篩和往復(fù)過篩，可確定顆粒大小。在PharmaceuticalSciences，Remington，第17版，第1585-1594頁(1985)，ChemicalEngineers Handbook，Perry，第6版，第21-13至21-19頁(1984)，Journalof Pharmaceutical Sciences，Parrot，第61卷，第6期，第813-829頁(1974)和Chemical Engineer，Hixon，94-103(1990)中公開了用于制備藥物和載體顆粒的方法和設(shè)備。
藥物層30可以另外包含表面活性劑和崩解劑。表面活性劑的實例為那些具有介于約10-25的HLB值的物質(zhì)，例如聚乙二醇400單硬脂酸酯、聚氧乙烯-4-脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯-20-脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯-20-脫水山梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯-20-單月桂酸酯、聚氧乙烯-40-硬脂酸酯、油酸鈉等。崩解劑可以選自淀粉、白陶土、纖維素、藻酸和樹膠及交聯(lián)淀粉、纖維素和聚合物。代表性崩解劑包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)吡咯烷酮、乙醇酸淀粉鈉、Vee膠HV、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、羧甲基纖維素、藻酸、瓜爾膠等。
在藥物層中可提供以介于每劑型0.1mg-640mg之間的活性藥物，優(yōu)選每劑型10mg-80mg，更優(yōu)選20mg-80mg，依必須維持傳遞期間，即連續(xù)給予劑型之間的時間所需要的劑量水平而定。更通常地講，劑型中化合物的載荷應(yīng)使范圍介于每天10mg-160mg，更通常20mg-80mg劑量的化合物提供給患者。通常，如果需要大于每天160mg的總藥物劑量，可以在相同的時間下給予多單位的劑型以提供所需要的量的藥物。
作為在此描述的具有疼痛緩解活性的化合物的代表性化合物，即釋羥考酮一般在約10mg的開始劑量下給藥，每天給藥兩或三次。已確定有效劑量范圍一般為10mg/天-320mg/天。耐受性的觀察和超過起始劑量的其它臨床效應(yīng)的需要經(jīng)常導(dǎo)致劑量以5mg/天-80mg/天的增量增加。
同時觀察，可以通過測定耐受性和臨床效應(yīng)與藥物的血漿濃度之間的關(guān)聯(lián)的臨床試驗，確定患者體內(nèi)的血漿濃度。血漿濃度可以介于0.1ng/ml-100ng/ml(每毫升納克)，更通常在4ng/ml-40ng/ml化合物的范圍內(nèi)。
推擠層40包含使分層排列與在圖3中圖示的第一成分藥物層30接觸的替代組合物。推擠層40包含滲入水和生物流體并且膨脹以推擠藥物組合物通過裝置的出口工具的滲透聚合物41。具有合適的滲入性質(zhì)的聚合物在此可以稱作滲透聚合物。滲透聚合物為可膨脹的，親水性聚合物，它與水和含水生物流體相互作用并且膨脹或者高度擴展，一般顯示2-50倍體積增加。滲透聚合物可為非-交聯(lián)或者交聯(lián)的，但在一個優(yōu)選的實施方案中為至少輕度交聯(lián)的，以建立太大并且纏結(jié)而不能離開劑型的聚合物網(wǎng)格。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，可擴展組合物在其作用壽命期間滯留在劑型中。
推擠層40包含20-375mg在圖3中由“V”表示的滲透聚合物41。在層40中的滲透聚合物41具有比藥物層20中的滲透聚合物32更高的分子量。
流體-滲入替代聚合物的代表物質(zhì)包括選自下面的成員如由聚(環(huán)氧乙烷)表示的1000000-15000000數(shù)均分子量的聚(環(huán)氧烷)和500000-3500000數(shù)均分子量的聚(羧甲基纖維素的堿金屬鹽)，其中堿為鈉、鉀或者鋰。用于配制推擠-替代組合物的其它聚合物的實例包括含形成水凝膠的聚合物的滲透聚合物，例如Carbopol酸性羧基聚合物，一種與多烯丙基蔗糖交聯(lián)的丙烯酸聚合物，它也稱作羧基聚亞甲基，具有分子量250000-4000000的羧基乙烯基聚合物，Cyanamer聚丙烯酸酰胺，交聯(lián)水膨脹茚馬來酸酐聚合物，具有分子量80000-200000的Good-rite聚丙烯酸，由縮合的葡萄糖單位組成的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖，例如二酯交聯(lián)的聚葡萄糖等。形成水凝膠的代表性聚合物是先有領(lǐng)域中已知的，如授權(quán)給Hartop的美國專利第3865108號，授權(quán)給Manning的美國專利第4002173號，授權(quán)給Michaels的美國專利第4207893號，Handbook of Common Polymers，Scott和Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，OH。
推擠層40包含0-75mg，且優(yōu)選為5-75mg的滲透有效化合物，通過在圖3中的環(huán)形表示的osmagent 42。滲透有效化合物作為osmagents和作為滲透有效的溶質(zhì)也是已知的?？梢栽趧┬偷乃幬飳雍屯茢D層中發(fā)現(xiàn)的osmagent 42為那些顯示穿透壁20的滲透活性梯度的物質(zhì)。合適的osmagents包括選自下面的成員氯化鈉、氯化鉀、氯化鋰、硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、酸式磷酸鉀、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子糖、蔗糖、果糖、乳糖、山梨糖醇、無機鹽、有機鹽和碳水化合物。
推擠層40可以另外包含由圖3中三角形表示的治療學(xué)上可接受的乙烯基聚合物43。乙烯基聚合物包括5000-350000粘度-平均分子量，由選自下面的成員表示聚-正-乙烯基酰胺、聚-正-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)，也稱作聚-正-乙烯基吡咯烷酮、聚-正-乙烯基己內(nèi)酯、聚-正-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮和聚-正-乙烯基吡咯烷酮與選自下面的成員的共聚物乙烯基乙酸酯、乙烯基乙醇、乙烯基氯、乙烯基氟、乙烯基丁酸酯、乙烯基月桂酸酯和乙烯基硬脂酸酯。推擠層包含0.01-25mg的乙烯基聚合物。
推擠層40可以另外包含圖3中垂直波浪線表示的0-5mg的非毒性著色劑或者染色劑46。著色劑35包括食品藥品管理局著色劑(FD&C)，例如FD&C1號藍染色劑、FD&C4號紅染色劑、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵、二氧化鈦、碳黑和靛藍。
推擠層40可以另外包含圖3中半圓形表示的潤滑劑44。常規(guī)潤滑劑包括選自下面的成員硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、油酸鈉、棕櫚酸鈣、月桂酸鈉、蓖麻酸鈉和亞油酸鉀。潤滑劑的濃度為0.01-10mg。
推擠層40可以另外包含圖3中斜虛線表示的抗氧化劑45以抑制包含可膨脹制劑40的成分的氧化。推擠層40包含0.00-5mg的抗氧化劑。代表性抗氧化劑包括選自下面的成員抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚、2和3-叔丁基4-羥基苯甲醚的混合物、丁基化羥基甲苯、異抗壞血酸鈉、二氫guaretic酸、山梨酸鉀、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、山梨酸、抗壞血酸鉀、維生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和沒食子酸丙酯。
圖4描繪了包含圖3的劑型上的藥物31的外包衣50的本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。圖4的劑型10包括劑型10的壁20的外表面上的外包衣50。外包衣50為包含0.5-75mg羥考酮31和0.5-275mg的選自下面的藥學(xué)上可接受的載體的治療組合物烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥丙基烷基纖維素。外包衣由甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丁基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥丙基丁基纖維素表示。在胃腸流體存在下，當(dāng)外包衣50溶解或者經(jīng)歷溶出，同時傳遞羥考酮藥物31到胃腸道中以用于快速的羥考酮療法時，外包衣50可迅速提供治療。
適用于制備劑型的成分的示例性溶劑包括在系統(tǒng)中采用的對材料無害的含水或者惰性有機溶劑。溶劑廣泛包括選自下面的成員含水溶劑、醇、酮、酯、醚、脂肪烴、鹵代溶劑、環(huán)脂烴、芳族化合物、雜環(huán)溶劑(heterocyclic solvents)和它們的混合物。一般溶劑包括丙酮、雙丙酮醇、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、甲基異丁酮、甲基丙酮、正己烷、正庚烷、乙二醇單乙醚、乙二醇單乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、異丙醚、環(huán)己烷、環(huán)辛烷、苯、甲苯、萘、1，4-二噁烷、四氫呋喃、二甘醇二甲醚、水、含水溶劑，其包含無機鹽例如氯化鈉、氯化鈣等，和它們的混合物例如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇、二氯乙烷和甲醇。
壁20被形成以滲透到內(nèi)部流體例如水和生物流體的的通道，并且它基本上不滲透到羥考酮、osmagent、滲透聚合物等的通道中。因此，它是半滲透的。用于形成壁的選擇性半滲透組合物必須是不能侵蝕的并且它們在劑型的壽命期間基本上不溶于生物流體。
用于形成壁20的代表性聚合物包括半滲透性高聚合物、半滲透性共聚物等。這樣的材料包括纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。纖維素聚合物具有它們的大于0至最多可達3(包括3)的葡糖酐單位的取代度(DS)。取代度(DS)意指最初存在于通過取代基替代或者轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪粋€基團的葡糖酐單位上的羥基的平均數(shù)。葡糖酐單位可部分或者完全用下面的基團取代例如?；⑼轷；?、鏈烯?；⒎减；?、烷基、烷氧基、鹵素、羰烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、形成基團的半滲透性聚合物等，其中有機部分含1-12個碳原子，優(yōu)選1-8個碳原子。
半滲透性組合物一般包括選自下面的成員纖維素?；a(chǎn)物、纖維素二?；a(chǎn)物、纖維素三?；a(chǎn)物、纖維素乙酸酯、纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯、單-、二和三-纖維素鏈烷酸酯、單-、二和三-鏈烯酸酯、單-、二和三-芳酰化產(chǎn)物等。例證性說明的聚合物包括具有1.8-2.3的DS和32-39.9％乙?；康睦w維素乙酸酯，具有1-2的DS和21-35％乙?；康睦w維素二乙酸酯，具有2-3的DS和34-44.8％乙?；康睦w維素三乙酸酯等。更具體的纖維素聚合物包括具有1.8的DS和38.5％丙?；康睦w維素丙酸酯，具有1.5-7％乙酰基含量和39-42％乙酰基含量的乙酸丙酸纖維素，具有2.5-3％乙酰基含量、39.2-45％平均丙?；亢?.8-5.4％羥基含量的乙酸丙酸纖維素，具有1.8的DS、13-15％乙?；亢?4-39％丁酰基含量的乙酸丁酸纖維素，具有2-29％乙酰基含量、17-53％丁?；亢?.5-4.7％羥基含量的乙酸丁酸纖維素，具有2.6-3的DS的纖維素三酰化產(chǎn)物，例如纖維素三戊酸酯、纖維素trilamate、纖維素三棕櫚酸酯、纖維素三辛酸酯和纖維素三丙酸酯，具有2.2-2.6的DS的纖維素二酯，例如纖維素二琥珀酸酯、纖維素二棕櫚酸酯、纖維素二辛酸酯等、纖維素二辛酸酯等，以及混合纖維素酯例如乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、乙酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、乙酸庚酸纖維素等。半滲透性聚合物在美國專利第4077407號中是已知的，并且通過在Encyclopedia of PolymerScience and Technology，第3卷，325-354(1964)，Interscience PublishersInc.，New York，NY中描述的方法可合成它們。
形成外壁20的另外的半滲透性聚合物包括纖維素乙醛二甲基乙酸酯、纖維素乙酸酯乙基氨基甲酸酯、纖維素乙酸酯甲基氨基甲酸酯、纖維素二甲基氨基乙酸酯、半滲透性聚酰胺、半滲透性聚尿烷、半滲透性磺酸化聚苯乙烯、如在美國專利第3173876、3276586、3541005、3541006和3546142號中公開的通過陰離子和陽離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇性半滲透性聚合物，如由Loeb等在美國專利3133132號中公開的半滲透性聚合物、半滲透性聚苯乙烯衍生物、半滲透性聚(苯乙烯磺酸鈉)、半滲透性聚(乙烯基芐基三甲基氯化銨)、以及顯示10-5-10-2(cc.mil/cm hr.atm)的流體滲透性的半滲透性聚合物，表示為穿過半滲透壁的每大氣壓的流體靜力的或者滲透壓差異。聚合物在美國專利第3845770、3916899和4160020號和在Handbook ofCommon Polymers，Scott and Roff(1971)CRC Press，Cleveland，OH中是本領(lǐng)域已知的。
壁20也可以包含流出調(diào)節(jié)劑。流出調(diào)節(jié)劑為加入以幫助調(diào)節(jié)流體滲透性或者通過壁20流出的化合物。流出調(diào)節(jié)劑可以為流出增強劑或者流出減弱劑?？深A(yù)先選擇這個調(diào)節(jié)劑以增加或者減少液體流出。對流體例如水滲透性產(chǎn)生顯著增加的調(diào)節(jié)劑經(jīng)常必須是親水的，而那些對流體例如水產(chǎn)生顯著減少的調(diào)節(jié)劑經(jīng)常必須是疏水的。當(dāng)加入此中時，壁中調(diào)節(jié)劑的量通常介于約0.01％-20％重量或者更多。流出調(diào)節(jié)劑可以包括多元醇、聚烷二醇、聚亞烷基二醇；亞烷基二醇的聚酯等。常規(guī)的流出增強劑包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量二元醇例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇、聚亞烷基二醇例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇例如1，3-丁二醇、1，4-五亞甲基二醇、1，4-六亞甲基二醇等；三元醇例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯例如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。目前優(yōu)選的流出增強劑包括一組稱作pluronics(BASF)的雙官能嵌段-共聚物丙二醇的聚氧乙烯衍生物。代表性流出減弱劑包括用烷基或者烷氧基取代的或者用烷基和烷氧基兩者取代的鄰苯二甲酸酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙基酯、鄰苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯]、芳基鄰苯二甲酸酯例如鄰苯二甲酸三苯基酯和丁基芐基鄰苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯、枸櫞酸三乙基酯、丙烯酸樹脂(eudragit)；不溶性鹽例如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等，不溶性氧化物例如氧化鈦，粉末狀聚合物、顆粒等形式例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚磺酸酯，酯例如用長鏈烷基酯化的枸櫞酸酯、惰性和基本上水不滲透性填充劑、與纖維素基質(zhì)壁形成材料適配的樹脂等。
其它的材料可以包括用于賦予柔韌性和延長性質(zhì)的半滲透性壁材料，以使壁20更少脆性和提供撕裂強度。合適的材料包括鄰苯二甲酸酯增塑劑，例如鄰苯二甲酸二芐基酯、鄰苯二甲酸二己基酯、丁基辛基鄰苯二甲酸酯、6-11個碳的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬基酯、鄰苯二甲酸酯二異癸基等。增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯，例如甘油三乙酸酯、壬二酸二辛基酯、過氧化的脂肪酸鹽、三異辛基苯三酸酯(trimellitate)、三異壬基苯三酸酯、蔗糖乙酸酯異丁酸酯、過氧化的豆油等。當(dāng)在此摻入時，壁中增塑劑的量為約0.01％-20％重量或者更高。
除出口小孔以外，盤包衣(pan coating)可以被方便地用于提供完整的劑型。在盤包衣系統(tǒng)中，通過將合適的壁組合物連續(xù)噴霧到壓制后的含藥物層的單或雙層片芯(對單層片芯)或者藥物層和推擠層上(對雙層片芯)，伴隨在轉(zhuǎn)盤中的鼓轉(zhuǎn)過程，可沉積壁形成組合物，以形成壁20。由于它的在商業(yè)規(guī)模下的可行性，可采用盤包衣機?？刹捎闷渌募夹g(shù)將壓制片芯的包衣。一旦被包衣，在壓縮空氣爐或者在溫度和濕度控制箱中干燥壁以使劑型脫除制備過程中使用的溶劑?；诳梢缘玫降难b置、環(huán)境條件、溶劑、包衣劑、包衣厚度等，應(yīng)按常規(guī)選擇干燥條件。
也可采用其它的包衣技術(shù)。例如，采用空氣懸浮法，可以以一種技術(shù)形成劑型的壁或者各層壁。這一方法包括在空氣流中懸浮和鼓轉(zhuǎn)壓制的單層或者雙層片芯和半滲透性壁形成組合物，直到壁應(yīng)用于片芯。空氣懸浮法良好地適用于劑型獨立形成的壁。在美國專利第2799241號，J.Am.Pharm.Assoc.，第48卷，第451-459頁(1959)，同上，第49卷，第82-84頁(1960)中描述了空氣懸浮法。也可用Wurster空氣懸浮包衣機包衣劑型，例如用二氯甲烷甲醇作為壁形成材料的共溶劑。采用共溶劑，可使用Aeromatic空氣懸浮包衣機。
通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備本發(fā)明的劑型。例如，通過濕法制粒技術(shù)可以制備劑型。在濕法制粒技術(shù)中，采用有機溶劑，例如變性無水乙醇作為制粒流體，將藥物和載體混合。在制粒流體部分中，例如以上描述的溶劑，可溶解剩余的成分，將這一后面制備的溶液緩慢加入到藥物混合物中并在混合器中繼續(xù)混合。加入制粒流體直到產(chǎn)生濕的混合物，然后將濕的混合物在施壓下通過烘箱盤上預(yù)先確定的篩。在壓縮空氣烘箱中，于24℃-35℃下將混合物干燥18-24小時。然后將干燥的顆粒過篩。接著，將硬脂酸鎂或者另一種合適的潤滑劑加入到藥物顆粒中，并且將顆粒放到研磨機缸中并在缸中研磨混合10分鐘。例如，在Manesty壓片機或者Korsch LCT壓片機中將組合物壓制成層。對雙層片芯，壓制含藥物層，并且對著藥物層壓制類似制備的推擠層組合物的濕的混合物(如果包括)。中間壓制一般在約50-100牛頓的壓力下發(fā)生。最后階段壓制一般在約3500牛頓或者更高的壓力下發(fā)生，經(jīng)常為3500-5000牛頓。單層或者雙層壓制的片芯被進料到干燥包衣壓片機，例如Kilian干燥包衣機壓片中壓制，隨后用以上描述的壁材料包衣。
在劑型的藥物層末端鉆一個或者更多個出口小孔，并且任選可將水溶性外包衣(其可以被著色(例如Opadry著色包衣)或者透明包衣(Opadry Clear))包衣在劑型上以提供完成的劑型。
在另一種制備中，藥物和含藥物層的其它成分被混合并壓制成固體層。層具有對應(yīng)于在劑型中打算占據(jù)的內(nèi)在尺寸的面積的層的大小，并且它也具有對應(yīng)于第二推擠層(如果包括)的大小，用于在此形成接觸的排列。也可用溶劑混合藥物和其它成分并且通過常規(guī)方法，例如，求磨、壓延、攪拌或者滾磨，混合為固體或者半固體形式，然后壓制成預(yù)先選擇的形狀。接著，如果包括，以同樣的方法放置滲透聚合物組合物的層，使之與藥物層接觸?？梢酝ㄟ^常規(guī)兩層壓制技術(shù)，完成藥物制劑和滲透聚合物層的層化。然后可以用上面描述的半滲透性壁材料將壓制的片芯包衣。
可被采用的另一種制備方法包括在流化床制粒機中使每層的粉末狀成分混合。當(dāng)粉末狀成分在制粒機中被干法捏和時，制粒流體例如在水中的聚(乙烯基吡咯烷酮)被噴霧到粉末上。然后在制粒機中干燥包衣的粉末。當(dāng)加入制粒流體時，這個方法將所有在此存在的成分制粒。顆粒干燥后，采用捏和機例如V-形捏和機或者傳送捏和機，將潤滑劑例如硬脂酸或者硬脂酸鎂混合到顆粒當(dāng)中。然后，以上面描述的方法壓制顆粒。
在每一劑型中提供出口60。出口60與壓制片芯聯(lián)合用于自劑型中均勻釋放藥物。在制備劑型期間或者藥物傳遞期間，通過在使用的流體環(huán)境下的劑型可提供這一出口。
出口60可以包括自侵蝕、溶解物質(zhì)或聚合物或者自形成出口小孔的外壁滲透形成或者可形成的圓孔。物質(zhì)或者聚合物可以包括，例如在例如半滲透壁中的可侵蝕的聚(乙二醇)酸或者聚(內(nèi)酯)酸；凝膠狀纖絲、可除去水的聚(乙烯基乙醇)、可浸出的化合物例如選自無機和有機鹽、氧化物和碳水化合物的可除去流體的空穴-形成物。
通過浸出選自下面的成員可形成一個出口或者許多出口山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖、氯化鈉、氯化鉀、枸櫞酸鈉和甘露糖醇，以提供均勻釋放的二維孔穴出口小孔。
出口可具有任何形狀，例如圓形、三角形、正方形、橢圓形等，以便于自劑型中均勻計量釋放藥物。
劑型可以構(gòu)成為具有一個或者更多個以空間隔開關(guān)聯(lián)的出口或者劑型的一個或者更多個表面。
鉆孔，包括機械和激光鉆孔，通過半滲透性壁可用于形成出口小孔。在Theeuwes和Higuchi在美國專利第3916899號中和Theeuwes等在美國專利第4088864號中公開這樣的出口和形成這樣出口的設(shè)備，每一個通過引用在此全部結(jié)合到本文中。目前優(yōu)選采用單一出口小孔。
本發(fā)明獨特的釋放速率曲線提供24小時的有效的羥考酮療法。用即釋藥物外包衣傳遞給藥后，劑型釋放羥考酮約24小時并且此后控制藥物持續(xù)傳遞直到片芯停止釋放藥物。
本發(fā)明的釋放速率的特征在于T70為約10-20小時，優(yōu)選為15-18小時并且更優(yōu)選約17小時。本發(fā)明的劑型的其它特征在于具有Cmax，其發(fā)生在給藥后大于15小時并且小于兩倍的C24，以在24小時內(nèi)建立更平穩(wěn)的血漿濃度曲線。曲線在即釋包衣的情況下是顯著的，并且直到給藥后約15小時才發(fā)生它的副峰(concomitant peak)血漿濃度、最大血漿濃度。這個新的曲線提供有效的療法，同時維持藥物血漿水平低得足以減少與高血漿濃度水平有關(guān)的副作用。這一傳遞曲線也提供24小時的效果而沒有高血漿水平和沒有亞治療血液水平。
按照以上引用的通過用常規(guī)即釋劑型實踐得到的信息，如果需要，在本發(fā)明的持續(xù)釋放劑型的藥物層中可以提供約10mg直到最多可達100mg或者更多的量的羥考酮。在目前優(yōu)選的本發(fā)明的一天一次劑型的單一藥物層實施方案中，藥物層包含每劑型20mg-80mg羥考酮的劑量的羥考酮。
代表性劑型具有大于14小時的T70值并且在大于約22小時的時間期間內(nèi)持續(xù)釋放羥考酮。給藥后約2小時內(nèi)，每一種不同的劑型在連續(xù)約22小時或者以上的延長時間內(nèi)，以均勻的釋放速率下自片芯釋放羥考酮。在優(yōu)選實施方案中的這一釋放在接著即釋包衣釋放之后進行。
在本發(fā)明的一天一次劑型的雙層實施方案中，劑型具有約15-18小時的T70，且優(yōu)選為約17小時并提供羥考酮釋放至少24小時的持續(xù)時間期間。給藥后約2小時內(nèi)，羥考酮以均勻釋放速率在延長的時間期間持續(xù)釋放。在這種均勻釋放速率的延長的時期后，藥物釋放持續(xù)幾個小時直到劑型消耗完全。
當(dāng)如在標(biāo)準(zhǔn)釋放速率試驗例如在此描述的試驗中測定的那樣，藥物以均勻的釋放速率釋放時，本發(fā)明的劑型在包括延長的時間的持續(xù)時間期間內(nèi)顯示藥物的持續(xù)釋放。當(dāng)給予患者時，本發(fā)明的劑型在延長的時間期間內(nèi)提供比那些用即釋劑型得到的更少變化的患者體內(nèi)的血漿藥物濃度。當(dāng)本發(fā)明的劑型在每天一次的基礎(chǔ)上連續(xù)給藥時，本發(fā)明的劑型提供治療有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥考酮濃度，而提供給藥后在延長的時間下發(fā)生的穩(wěn)態(tài)峰血漿羥考酮濃度并且顯示比給予即釋羥考酮劑型和現(xiàn)有的延長釋放劑型后發(fā)生的穩(wěn)態(tài)峰血漿羥考酮濃度更少的數(shù)量。
本發(fā)明包括治療對用羥考酮治療有反應(yīng)的疾病狀態(tài)和病癥的方法，該方法為通過口服給予患者羥考酮持續(xù)釋放劑型。該方法用適用于在至少約20小時，優(yōu)選22小時或者更長的延長的時間期間內(nèi)，以介于約1％/hr至6％/hr的均勻釋放速度釋放化合物的劑型實施。
通過每天一次口服給予患者羥考酮劑型用于治療疼痛的前述方法的實踐為優(yōu)選?？梢杂帽景l(fā)明的羥考酮劑型和方法治療其它的疾病狀態(tài)和病癥，它們可以表現(xiàn)為或者臨床診斷為疼痛癥狀。另外，也可以用本發(fā)明的劑型和方法治療可表現(xiàn)為或者可不表現(xiàn)為與疼痛有關(guān)但可對用羥考酮治療有反應(yīng)的其它的疾病狀態(tài)和病癥。
在下面的實施例中一般性描述了制備本發(fā)明的劑型的優(yōu)選方法。除非另外指明，所有的百分比為重量百分比。
本發(fā)明的實施例的描述下面的實施例闡述本發(fā)明并且他們不應(yīng)被看作以任何方式限制本發(fā)明的范圍，就象按照本公開、繪圖和附屬的權(quán)利要求，這些實施例和其他的等價物對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
實施例1鹽酸羥考酮雙凸面成型雙層(Biconvex Shaped Bilayer)20mg系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將1933g鹽酸羥考酮(USP)、7803g具有平均分子量200000的聚(環(huán)氧乙烷)和200g具有平均分子量40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到流化床制粒機滾筒中。接著通過將500g的相同的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于4500g水中制備粘合劑溶液。通過將2000g粘合劑溶液噴霧，將干燥物料經(jīng)流化床制粒。接著，在制粒機中將濕的制粒物干燥為可接受的潮濕含量，并且采用通過7目篩篩分。然后，將制粒物轉(zhuǎn)移至捏合機中并與2g作為抗氧化劑的丁基化羥基甲苯混合，用25g硬脂酸鎂潤滑。
隨后，如下制備推擠組合物首先，制備粘合劑溶液。將15.6kg的具有平均分子量40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于104.4kg水中。然后，采用帶有21目篩的Quadro Comil將24kg氯化鈉和1.2kg氧化鐵篩分。然后，將篩分的物料和88.44kg聚(環(huán)氧乙烷)(分子量大約2000000)加入到流化床制粒機的滾筒中。干燥的物料被變成流體并混合，同時自3個噴嘴將46.2kg粘合劑溶液噴霧在粉末上。在流化床隔室中將制粒物干燥成可接受的濕度水平。采用帶有7目篩的流動空氣研磨機(Fluid Air mill)將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與15g丁基化羥基甲苯混合并用294g硬脂酸鎂潤滑。
接著，鹽酸羥考酮藥物組合物和推擠組合物被壓制成雙層片。首先，將113mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入103mg推擠組合物并使這些層壓制成5/16”直徑圓形，標(biāo)準(zhǔn)凸面的雙層排列。
用半滲透膜包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和含3.350粘度平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞噴霧在盤包衣機中的雙層排列上直到約39mg的膜被施加于每片上。
接著，穿過半滲透壁，用激光鉆一個40密耳(1mm)出口通道，以使藥物層與劑型系統(tǒng)的外部連接。通過45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。鉆孔后，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
下一步，用即釋藥物外包衣對鉆孔和干燥的系統(tǒng)包衣。藥物外包衣為含157.5g的羥考酮HCl(USP)和850g具有平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素的8％固體水溶液。藥物外包衣溶液被噴霧到干燥的包衣的片芯上直到達到每系統(tǒng)約8mg的平均濕法包衣重量。
下一步，藥物外包衣系統(tǒng)被著色外包衣。著色外包衣為12％Opadry在水中的固體混懸液。將著色外包衣混懸液噴霧到藥物外包衣系統(tǒng)上直到達到每系統(tǒng)約8mg的平均濕法包衣重量。
下一步，將著色外包衣系統(tǒng)透明包衣。透明包衣為Opadry在水中的5％固態(tài)溶液。將透明包衣溶液噴霧到著色包衣的片芯上直到達到每系統(tǒng)約3mg的平均濕法包衣重量。
下一步，當(dāng)它們在盤包衣機上翻滾時通過在系統(tǒng)上使蠟分散，用大約1g的Carnuaba蠟將透明包衣系統(tǒng)包衣。
通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型被設(shè)計成自含15％羥考酮HCl(USP)和85％羥丙基甲基纖維素的外包衣即釋傳遞1mg鹽酸羥考酮(USP)隨后自含17.7％鹽酸羥考酮(USP)、78.03％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.02％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂的片芯控制傳遞19mg羥考酮HCl(USP)。推擠組合物由73.7％具有分子量7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、具有平均分子量為40000的5％聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂組成。半滲透壁由39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和1％聚乙二醇組成。劑型包含一個通道，其在藥物側(cè)面中心40密耳(1mm)處。最后的劑型含著色外包衣、透明外包衣和蠟包衣并具有每小時0.93mg鹽酸羥考酮(USP)的平均釋放速率(4.66％/hr)。
實施例2鹽酸羥考酮雙凸面成型雙層80mg系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將32.28kg鹽酸羥考酮(USP)、63.73kg平均分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)加入到流化床制粒機滾筒中。接著通過將5.45kg具有平均分子量40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于40kg水中制備粘合劑溶液。通過用33.3kg粘合劑溶液噴霧，將干燥物料經(jīng)流化床制粒。接著，在制粒機中將濕的制粒物干燥為可接受的潮濕含量，并且通過采用7目篩篩分。然后，將制粒物轉(zhuǎn)移至捏合機中并與0.02kg作為抗氧化劑的丁基化羥基甲苯混合并用0.25kg硬脂酸鎂潤滑。
隨后，如下制備推擠組合物首先，制備粘合劑溶液。將15.6kg的具有平均分子量40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于104.4kg水中。然后，采用帶有21目篩的Quadro Comil將24kg的氯化鈉和1.2kg的氧化鐵篩分。將篩分的物料和88.44kg聚(環(huán)氧乙烷)(分子量為大約2000000)加入到流化床制粒機的滾筒中。干燥的物料被變成流體并混合，同時自3個噴嘴將46.2kg粘合劑溶液噴霧在粉末上。在流化床隔室中將制粒物干燥成可接受的濕度水平。采用帶有7目篩的流動空氣碾磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與15g丁基化羥基甲苯混合并用294g硬脂酸鎂潤滑。
接著，鹽酸羥考酮藥物組合物和推擠組合物被壓制成雙層片。首先，將250mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入192mg推擠組合物并使這些層壓制成13/32”(1.03cm)直徑圓形，標(biāo)準(zhǔn)凸面的雙層排列。
用半滲透壁包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和含3.350粘度平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5 wt∶wt)溶劑混合液中以制成5.5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞噴霧在盤包衣機中的雙層排列上，直到約40mg的膜被施加于每片上。
接著，穿過半滲透壁，用激光鉆一個40密耳(1mm)出口通道，以使藥物層與劑型的外部連接。通過45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。鉆孔后，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
下一步，用即釋藥物外包衣包衣鉆孔和干燥的系統(tǒng)。藥物外包衣為含1.08kg的羥考酮HCl(USP)和6.1kg具有平均粘度為3厘泊的羥丙基甲基纖維素的13％固體水溶液。藥物外包衣溶液被噴霧到包衣的系統(tǒng)上，直到達到每系統(tǒng)約31mg的平均濕法包衣重量。
下一步，藥物外包衣系統(tǒng)被著色外包衣。著色外包衣為Opadry在水中的12％固體混懸液。將著色外包衣混懸液噴霧到藥物外包衣系統(tǒng)上，直到達到每系統(tǒng)約36mg的平均濕法包衣重量。
下一步，將著色外包衣系統(tǒng)透明包衣。透明包衣為Opadry在水中的5％固態(tài)溶液。將透明包衣溶液噴霧到著色包衣的系統(tǒng)上，直到達到每系統(tǒng)約7mg的平均濕法包衣重量。
下一步，當(dāng)它們在盤包衣機上翻滾時，通過在系統(tǒng)上使蠟分散，用大約100ppm的Carnuaba蠟將透明包衣系統(tǒng)包衣。
通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型被設(shè)計成自含15％羥考酮HCl(USP)和85％羥丙基甲基纖維素的外包衣即釋傳遞4mg鹽酸羥考酮(USP)，隨后自含32％鹽酸羥考酮(USP)、63.73％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.02％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂的片芯，控制傳遞76mg羥考酮HCl(USP)。推擠組合物由73.7％具有分子量7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、5％具有平均分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂組成。半滲透壁由39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和1％聚乙二醇組成。劑型包含一個通道，其藥物側(cè)面中心40密耳(1mm)處。最后的劑型含著色外包衣、透明外包衣和蠟包衣并具有每小時4.42mg鹽酸羥考酮(USP)的平均釋放速率(5.52％/hr)。
實施例3鹽酸羥考酮囊形片劑23.1mg系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將23.1g鹽酸羥考酮、166.5g具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、10.0g具有平均分子量40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滾筒中。接著，將干燥物料混合30秒。
然后將80ml變性無水乙醇緩慢加入到混和的物料中，持續(xù)混合約2分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過16-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，混合，先后用1.0g的硬脂酸和0.5g的硬脂酸鎂潤滑。
接著，如下制備推擠組合物首先，制備粘合劑溶液。將5.2kg具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。
采用帶有21目篩的Quadro Comil將22400g的氯化鈉篩分。
然后，將1120g的氧化鐵通過40目篩。接著，將所有篩分的物料、82540g含分子量為7000000的藥學(xué)上可接受的聚(環(huán)氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒機(Glatt Fluid Bed Granulator’s)的滾筒中。將滾筒連接到制粒機上并開始制粒過程以進行制粒。接著，將干燥粉末空氣懸浮并混合。然后，自3個噴嘴將粘合劑溶液噴霧到粉末上。在該過程期間如下監(jiān)控制粒條件總?cè)芤簢婌F速率為700g/分鐘；入口溫度為45℃；過程氣流為2000m3/hr。
當(dāng)噴霧粘合劑溶液時，每30秒振搖濾袋10秒以分離(unglue)任何可能的粉末狀沉積物。在溶液噴霧結(jié)束時，使43080g包衣制粒的顆粒繼續(xù)干燥過程。關(guān)閉機器，自制粒機中移出包衣的顆粒。
采用帶有7目篩的流動空氣研磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與56g丁基化羥基甲苯混合并用280g硬脂酸潤滑。
接著，在Carver壓片機(Carver Tablet Press)上將鹽酸羥考酮藥物組合物和推擠組合物壓制成雙層片。首先，將164.3mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入109.5mg推擠組合物并并用約1/2公噸壓頭將這些層壓制成13/64”(0.516cm)直徑深度、凹面、縱向分層排列。
用亞包衣層包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有平均分子量為60000的70％羥丙基纖維素和具有平均分子量為40000的的標(biāo)記為K29-32的30％聚(乙烯基吡咯烷酮)。在乙醇中溶出壁形成組合物以制備6％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在12”矢量高速包衣機(Vector HiCoater)中的雙層上。
用半滲透壁包衣亞包衣的排列上。壁形成組合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在12”矢量高速包衣機中的亞包衣的排列上。
接著，穿過半滲透壁，用機械鉆一個35密耳(0.889mm)出口通道，以使藥物層與劑型的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥66小時除去殘余的溶劑。接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時，以除去過量的水分。通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型提供11.5％鹽酸羥考酮(USP)、82.78％的具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4.97％的具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.5％硬脂酸和0.25％硬脂酸鎂。推擠組合物包含73.7％具有分子量為7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、5％具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸。半滲透壁包含含39.8％乙?；康?9wt％纖維素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。劑型包含一個通道、35密耳(0.889mm)處，它具有0.77mg/hr的鹽酸羥考酮平均釋放速率。
實施例4鹽酸羥考酮23.1g雙層系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將23.1g鹽酸羥考酮、156.5g具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、10.0g具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)和10.0g氯化鈉加入到Kitchenaid平板式混合滾筒中。接著，將干燥物料混合30秒。然后將80ml變性無水乙醇緩慢加入到混和的物料中，持續(xù)混合約2分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過16-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，混合，先后用1.0g的硬脂酸和0.5g的硬脂酸鎂潤滑。
接著，如下制備推擠組合物首先，制備粘合劑溶液。將3.4kg具有平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素溶于30.6kg水中。
采用帶有21目篩的Quadro Comil將27000g氯化鈉篩分。
然后，將900g氧化鐵通過40目篩。接著，將所有篩分的物料、57300g含分子量為2000000的藥學(xué)上可接受的聚(環(huán)氧乙烷)和1800g具有平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素加入到Glatt流化床制粒機的滾筒中。將滾筒連接到制粒機上并開始制粒過程以進行制粒。接著，將干燥粉末空氣懸浮并混合。然后，自3個噴嘴將粘合劑溶液噴霧到粉末上。在該過程期間如下監(jiān)控制粒條件總?cè)芤簢婌F速率為700g/分鐘；入口溫度為45℃；過程氣流為3000m3/hr。
當(dāng)噴霧粘合劑溶液時，每分鐘振搖濾袋10秒以分離任何可能的粉末狀沉積物。在溶液噴霧結(jié)束時，使27000g包衣制粒的顆粒繼續(xù)干燥過程。關(guān)閉機器，自制粒機中移出包衣的顆粒。
采用帶有7目篩的流動空氣研磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與72g丁基化羥基甲苯混合并用225g硬脂酸鎂潤滑。
接著，在Carver壓片機上將鹽酸羥考酮藥物組合物和推擠組合物壓制成雙層片。首先，將113mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入87mg推擠組合物并將這些層用約1/2公噸壓頭壓制成5/16”(0.794cm)直徑雙層排列。
用半滲透壁包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在12”矢量高速包衣機中的雙層排列上。
接著，穿過半滲透壁，用機械鉆一個20密耳(0.508mm)出口通道，以使藥物層與劑型的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型提供18.7％鹽酸羥考酮(USP)、75.55％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4.96％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、0.5％硬脂酸和0.25％硬脂酸鎂。推擠組合物包含63.67％具有分子量為7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、30％氯化鈉、5％具有平均分子量為11200的羥丙基甲基纖維素、1％氧化鐵、0.08％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂。半滲透壁包含39.8％乙?；康?9wt％纖維素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇組成。劑型包含一個通道、于20密耳(0.508mm)處，它具有1.1mg/hr的鹽酸羥考酮平均釋放速率。
實施例5鹽酸羥考酮單層基本滲透泵系統(tǒng)這一系統(tǒng)表示通過帶有傳遞小孔的半滲透壁圍繞的，含藥物的滲透片芯。當(dāng)暴露于水時，通過膜滲透性并且通過片芯成分的滲透壓力測定片芯在控制速率下滲入水的滲透性。由于恒定的內(nèi)部體積，系統(tǒng)傳遞與溶劑攝取的體積等量的體積的飽和溶液。
下面顯示了原型系統(tǒng)制劑羥考酮HCl 68mg單層基本滲透泵系統(tǒng)片芯羥考酮HCl 18.9％甘露糖醇，NF 73.1聚(乙烯基吡咯烷酮)，USP，Ph Eur(K29-32)1.0％交聯(lián)聚(乙烯基吡咯烷酮)3.0％HPMC，2910，USP，5cps 3.0％硬脂酸鎂，NF 1.0％總片芯重量378mg半滲透壁纖維素乙酸酯，NF，320 90％聚乙二醇3350，NF，LEO 10％溶劑丙酮88％，水12％包衣溶液含5％固體如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將37.8g鹽酸羥考酮、146.2g甘露糖醇、2.0g具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)和6.0g羥丙基甲基纖維素(HPMC)2910加入到Kitchenaid平板式混合滾筒中。
接著，將干燥物料混合30秒。然后將70ml變性無水乙醇緩慢加入到混和的物料中，持續(xù)混合約1分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過12-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，與6.0g交聯(lián)聚(乙烯基吡咯烷酮)混合并且捏合1分鐘。然后用2.0g的硬脂酸鎂將顆粒潤滑30秒。
在Carver壓片機上將羥考酮HCl藥物組合物壓制成單層片。首先，將378mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中，然后用約Y 2a公噸的壓頭壓制成3/8”(0.375cm)的直徑單層排列。
用半滲透壁包衣壓制的排列。壁形成組合物包含具有32.0％乙?；康?0％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的10％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(88∶12wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在12”矢量高速包衣機中的雙層排列上。
接著，穿過半滲透壁，用機械鉆兩個10密耳(0.25mm)出口通道(片劑的每一側(cè)一個)，以使藥物層與制劑系統(tǒng)的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥48小時從膜中除去殘余的溶劑。
接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
實施例6鹽酸羥考酮73.6mg雙層系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將73.6g鹽酸羥考酮、121.4g具有平均分子量為200000的高粘度聚(環(huán)氧乙烷)和4g具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滾筒中。接著，將干燥物料混合30秒。然后將70ml變性無水乙醇緩慢加入到混和的物料中，持續(xù)混合約3分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過12-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，混合，用1.0g的硬脂酸鎂潤滑。
如下制備推擠組合物首先，制備粘合劑溶液。將5.2kg的具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。
然后，采用帶有21目篩的Quadro Comil將22400g的氯化鈉篩分。接著，將1120g氧化鐵通過21目篩。然后，將所有篩分的物料、82540g含分子量7000000的藥學(xué)上可接受的聚(環(huán)氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒機的滾筒中。將滾筒連接到制粒機上并開始制粒過程以進行制粒。接著，將干燥粉末空氣懸浮并混合。然后，自3個噴嘴將粘合劑溶液噴霧到粉末上。在該過程期間如下監(jiān)控制粒條件總?cè)芤簢婌F速率為700g/分鐘；入口溫度為45℃；而過程氣流為2000m3/hr。
當(dāng)噴霧粘合劑溶液時，每30秒振搖濾袋10秒以分離(unglue)任何可能的粉末狀沉積物。在溶液噴霧結(jié)束時，使43080g包衣制粒的顆粒繼續(xù)干燥過程。關(guān)閉機器，自制粒機中移出包衣的顆粒。采用帶有7目篩的流動空氣研磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與56g丁基化羥基甲苯混合并用280g硬脂酸潤滑。
將羥考酮HCl藥物組合物和推擠組合物在Carver壓片機上壓制成雙層片。首先，將194mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入149mg推擠組合物，并用約Y 2a公噸的壓頭將這些層壓制成3/8”(0.375cm)直徑雙層排列。
用亞包衣層包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有平均分子量為60000的70％羥丙基纖維素和具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的30％聚(乙烯基吡咯烷酮)。使壁形成組合物溶于乙醇中以制成6％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在12”矢量高速包衣機中的雙層上。
用半滲透壁包衣亞包衣的排列。壁形成組合物包含具有39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5 wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在12”矢量高速包衣機中的雙層排列上。
接著，通過半滲透壁將一個25密耳(0.64mm)出口通道機械鉆孔以使藥物層與劑型的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型提供36.8％鹽酸羥考酮(USP)、60.7％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4.0％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.5％硬脂酸鎂。推擠組合物包含73.7％具有分子量7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、5％具有平均分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂。半滲透壁包含39.8％乙?；康?9wt％纖維素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。
劑型包含一個通道，于25密耳(0.64mm)處，它具有5mg/hr的鹽酸羥考酮平均釋放速率。
實施例7鹽酸羥考酮雙凸面成型9.5mg雙層系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將8.2g鹽酸羥考酮、72.55g分子量為約200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4g具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)、15g氯化鈉加入到Kitchen Aid平板式混合滾筒中。接著，將干燥物料混合30秒。然后將70ml變性無水乙醇緩慢加入到捏合的物料中，持續(xù)混合約3分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過12-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，混合，用0.25g的硬脂酸鎂潤滑。
如下制備推擠組合物制備粘合劑溶液。將5.2kg具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。
然后，采用帶有21-目篩的Quadro Comil將22400g的氯化鈉篩分。接著，將1120g的氧化鐵通過21-目篩。然后，將所有篩分的物料與82540g含分子量為7000000的藥學(xué)上可接受的聚(環(huán)氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒機的滾筒中。接著，將干燥粉末空氣懸浮并在制粒室中混合約2分鐘。然后，自3個噴嘴將粘合劑溶液噴霧到粉末上。在該過程期間如下監(jiān)控制粒條件總?cè)芤簢婌F速率為700g/分鐘；入口溫度為45℃；過程氣流為2000m3/hr。
當(dāng)噴霧粘合劑溶液時，每30秒振搖濾袋10秒以分離(dislodge)任何可能的粉末狀沉積物。在溶液噴霧結(jié)束時，在75攝氏溫度下干燥，使43080g包衣制粒的顆粒在制粒室中干燥至喪失約1.5％的水分。關(guān)閉機器，自制粒機中移出包衣的顆粒。采用帶有7目篩的流動空氣研磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與56g丁基化羥基甲苯混合并用280g硬脂酸潤滑。
在Carver壓片機上將羥考酮HCl藥物組合物和推擠組合物壓制成雙層片。首先，將122mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入94mg推擠組合物，并用約Y 2a公噸壓頭將這些層壓制成5/16”(0.312cm)直徑雙層排列。
用半滲透膜包衣雙層排列。壁形成組合物為具有39.8％乙酰基含量的99％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。將干燥物料溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。將壁形成組合物噴霧到和圍繞在24”矢量高速包衣機中的雙層排列上。
接著，穿過半滲透壁，用機械鉆一個40密耳(1.01mm)出口通道，以使藥物層與劑型的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型提供8.2％鹽酸羥考酮(USP)、72.55％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4.01％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.25％硬脂酸鎂。推擠組合物包含73.7％具有分子量為7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、5％具有平均分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂。半滲透壁包含39.8％乙?；康?9wt％纖維素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇組成。劑型包含一個通道、40密耳(1.01mm)處，和35mg的膜，在0.5mg/hr平均釋放速率下，于71.6％零級曲線下它傳遞9.5mg的鹽酸羥考酮。
實施例8具有8.2％藥物載荷的鹽酸羥考酮雙凸面成型雙層系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將16.4g鹽酸羥考酮、145.1g具有平均分子量200000的高粘度聚(環(huán)氧乙烷)、30g氯化鈉和8g具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滾筒中。接著，將干燥物料混合30秒。然后將約70ml變性無水乙醇緩慢加入到捏合的物料中，持續(xù)混合約3分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過12-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，混合，用0.5g的硬脂酸鎂潤滑。
如下制備非藥物滲透推擠組合物首先，通過將5.2kg具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中，制備粘合劑溶液。
然后，采用帶有21-目篩的Quadro Comil將22.4kg的氯化鈉篩分。接著，將1120g的氧化鐵通過21-目篩。然后，將所有篩分的物料、82540g含分子量為7000000的藥學(xué)上可接受的聚(環(huán)氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒機的滾筒中。將滾筒連接到制粒機上并開始制粒過程以進行制粒。接著，將干燥粉末空氣懸浮并混合。
然后，自3個噴嘴將粘合劑溶液噴霧到粉末上。在該過程期間如下監(jiān)控制粒條件總?cè)芤簢婌F速率為700g/分鐘；入口溫度為45℃；過程氣流為2000m3/hr。
當(dāng)噴霧粘合劑溶液時，每30秒振搖濾袋10秒以分離任何可能的粉末狀沉積物。在溶液噴霧結(jié)束時，使43080g包衣制粒的顆粒繼續(xù)干燥過程。關(guān)閉機器，自制粒機中移出包衣的顆粒。采用帶有7目篩的流動空氣研磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與56g丁基化羥基甲苯混合并用280g硬脂酸潤滑。
在Carver壓片機上將羥考酮HCl藥物組合物和推擠組合物壓制成雙層片。首先，將122mg藥物組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入94mg推擠組合物，并將這些層用約1/2公噸的壓頭壓制成5/16”(0.313cm)直徑雙層排列。
用半滲透壁包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有39.8％乙酰基含量的99％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。
接著，穿過半滲透壁，用機械鉆一個40密耳(1mm)出口通道，以使藥物層與系統(tǒng)的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型提供8.2％鹽酸羥考酮(USP)、72.55％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、4.0％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、15％氯化鈉和0.25％硬脂酸鎂。
推擠組合物包含73.7％具有分子量7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、5％具有平均分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂。
半滲透壁包含39.8％乙?；康?9wt％纖維素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。
使用粘度70cps的藥物層(共通過組合氯化鈉和PolyoxN 150得到)采用以上實施例制備的產(chǎn)品應(yīng)提供釋放指數(shù)37.5％的系統(tǒng)。
實施例9具有32％藥物載荷的鹽酸羥考酮雙凸面成型雙層系統(tǒng)如下制備適合、設(shè)計和成型為滲透型藥物傳遞裝置的劑型將67.4g鹽酸羥考酮、127.6g具有平均分子量為200000的高粘度聚(環(huán)氧乙烷)和2g具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)加入到Kitchenaid平板式混合滾筒中。接著，將干燥物料混合30秒。然后將約70ml變性無水乙醇緩慢加入到混和的物料中，持續(xù)混合約3分鐘。接著，室溫下將新鮮制備的濕顆粒干燥約18小時，使之通過12-目篩。接著，將顆粒轉(zhuǎn)移至合適的容器中，混合，用1.0g的硬脂酸鎂潤滑。
如下制備非藥物滲透推擠組合物。首先，制備粘合劑溶液。通過將5.2kg具有平均分子量為40000的標(biāo)記為K29-32的聚(乙烯基吡咯烷酮)溶于34.8kg水中。然后，采用帶有21-目篩的Quadro Comil將22400g的氯化鈉篩分。接著，將1120g的氧化鐵通過21-目篩。然后，將所有篩分的物料、82540g含分子量為7000000的藥學(xué)上可接受的聚(環(huán)氧乙烷)加入到Glatt流化床制粒機的滾筒中。將滾筒連接到制粒機上并開始制粒過程以進行制粒。接著，將干燥粉末空氣懸浮并混合。然后，自3個噴嘴將粘合劑溶液噴霧在粉末上。在該過程期間如下監(jiān)控制粒條件總?cè)芤簢婌F速率為700g/分鐘；入口溫度為45℃；過程氣流為2000m3/hr。
當(dāng)噴霧粘合劑溶液時，每30秒振搖濾袋10秒以分離任何可能的粉末狀沉積物。在溶液噴霧結(jié)束時，使43080g包衣制粒的顆粒繼續(xù)干燥過程。關(guān)閉機器，自制粒機中移出包衣的顆粒。采用帶有7目篩的流動空氣研磨機將包衣的顆粒篩分。將制粒物轉(zhuǎn)移至傳送轉(zhuǎn)鼓，與56g丁基化羥基甲苯混合并用280g硬脂酸潤滑。
在Carver壓片機上將羥考酮HCl藥物組合物和推擠組合物壓制成雙層片。首先，將249mg鹽酸羥考酮組合物加入到模槽中并預(yù)壓制，然后，加入192mg推擠組合物，并將這些層用約1/2公噸的壓頭將這些層壓制成13/32”(0.406cm)直徑雙層排列。
用半滲透壁包衣雙層排列。壁形成組合物包含具有39.8％乙?；康?9％纖維素醋酸酯和含3.350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。使壁形成組合物溶于丙酮∶水(95∶5wt∶wt)共溶劑中以制成5％固態(tài)溶液。
接著，穿過半滲透壁，用機械鉆一個40密耳(1mm)出口通道，以使藥物層與系統(tǒng)的外部連接。通過在45℃和45％濕度下干燥48小時除去殘余的溶劑。接著，將滲透系統(tǒng)于45℃干燥4小時以除去過量的水分。
通過這一制備方法生產(chǎn)的劑型提供33.7％鹽酸羥考酮(USP)、63.8％具有分子量為200000的聚(環(huán)氧乙烷)、2.0％具有分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.5％硬脂酸鎂。推擠組合物包含73.7％具有分子量為7000000的聚(環(huán)氧乙烷)、20％氯化鈉、5％具有平均分子量為40000的聚(乙烯基吡咯烷酮)、1％氧化鐵、0.05％丁基化羥基甲苯和0.25％硬脂酸鎂。半滲透壁包含39.8％乙?；康?9wt％纖維素醋酸酯和含3350粘度-平均分子量的1％聚乙二醇。
使用粘度57cps的藥物層(其通過使用PolyoxN 150得到)，采用以上實施例制備的產(chǎn)品應(yīng)提供釋放指數(shù)34.4％的系統(tǒng)。
本發(fā)明用途的公開本發(fā)明也涉及給予需要疼痛緩解的患者1-500mg的羥考酮的方法。在一次給藥中，該方法包括允許口服給予患者1-500mg選自自治療組合物給予的羥考酮堿或者羥考酮鹽的羥考酮，具有50000-750000分子量的20-375mg的聚(環(huán)氧烷)、具有5000-350000分子量的0.01-25mg的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0.01-10mg的潤滑劑，其組合物在延長時間的期間內(nèi)提供羥考酮療法。
本發(fā)明也涉及給予患者1-500mg的羥考酮的方法，允許口服給予患者1-500mg，其從含可滲透到含水-生物流體且不滲透到羥考酮通道的半滲透壁的劑型中給予。半滲透壁圍繞包含羥考酮藥物組合物和推擠組合物的內(nèi)部空間或者隔室。羥考酮藥物組合物包含1-500mg的羥考酮、具有50000-750000分子量的20-375mg的聚(環(huán)氧烷)、具有5000-350000分子量的0.01-25mg的聚(乙烯基吡咯烷酮)和0-10mg的潤滑劑。推擠組合物包含20-375mg的水凝膠聚合物，例如1000000-10000000分子量的聚(環(huán)氧烷)、0-75mg的osmagent、0-75mg的羥基烷基纖維素、0.01-5.5mg的著色劑、0.01-10mg的潤滑劑以及0-10mg的抗氧化劑，出口意指通過流體穿過半滲透壁滲入到劑型中，引起羥考酮組合物變成可分散的并引起推擠組合物膨脹并推動羥考酮組合物通過出口，用于自劑型傳遞羥考酮的半滲透壁，因而，通過劑型的結(jié)合作用，在持續(xù)的時間期間內(nèi)，于控制的速率下，以治療有效的劑量傳遞羥考酮。
圖5描繪了羥考酮治療第1天的平均血漿羥考酮濃度曲線。通過帶有黑色圓圈的實線圖示了滲透型控制延長釋放劑型的結(jié)果。這一劑型每天給藥一次，其含20mg的羥考酮。
圖6描繪了第4和第5天穩(wěn)態(tài)羥考酮治療后的平均血漿羥考酮濃度。在圖6中，帶有黑色圓圈的實線指每天給藥一次的本發(fā)明滲透劑型的血漿曲線，劑型含20mg的羥考酮。
本發(fā)明提供給予患者羥考酮的方法，產(chǎn)生羥考酮血漿濃度的方法。本發(fā)明的方法提供允許口服給予患者在最多可達24小時的連續(xù)的時間內(nèi)，以控制的速率給予羥考酮的劑型，以用于其預(yù)定的治療。該方法也包括口服給予患者來自單一劑型的治療劑量的羥考酮，所述劑型在24小時內(nèi)給予羥考酮。本發(fā)明的方法還包括給予羥考酮用于首先產(chǎn)生血漿中羥考酮濃度，第二，升高血漿中的羥考酮濃度，及第三，血漿中持續(xù)的羥考酮濃度。
前面的說明書包括盡可能多的已被公開的實施方案。應(yīng)理解按照公開的原理，在不違背本發(fā)明的情況下，在此可以進行各種修改和改進。
權(quán)利要求
1.一種一天一次給予羥考酮的控釋口服劑型，它包含(a)藥物片芯，它包含(i)滲透劑，和(ii)低劑量的羥考酮，或者一種或者更多種它的藥學(xué)上可接受的鹽，(b)至少部分圍繞藥物片芯的半滲透膜，和(c)通過半滲透膜的出口小孔，其與藥物片芯相通以使羥考酮釋放到環(huán)境中，其中在環(huán)境中水合的藥物片芯顯示約50cps-100cps的粘度。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中所述滲透劑為氯化鈉。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中所述滲透劑以0％-約25％重量的總劑型的量存在。
4.權(quán)利要求1的劑型，其中所述滲透劑以15％-約25％重量的總劑型的量存在。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中所述低劑量的羥考酮以約5％-15％重量的總劑型的量存在。
6.權(quán)利要求1的劑型，其中所述藥物片芯還包含聚環(huán)氧烷聚合物。
7.權(quán)利要求1的劑型，它還包含不含羥考酮的可膨脹層。
8.一種在患者中治療對給予羥考酮有反應(yīng)的疾病的方法，它包括口服給予所述患者權(quán)利要求1的劑型。
9.一種一天一次給予羥考酮的控釋口服劑型，它包含(a)藥物片芯，它包含(i)高劑量的羥考酮，或者一種或者更多種它的藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)不包含滲透劑，(b)至少部分圍繞藥物片芯的半滲透膜，和(c)通過半滲透膜的出口小孔，其與藥物片芯相通以使羥考酮釋放到環(huán)境中，其中在環(huán)境中水合的所述藥物片芯顯示約50cps-100cps的粘度。
10.一種在患者中治療對給予羥考酮有反應(yīng)的疾病的方法，它包括口服給予所述患者權(quán)利要求9的劑型。
11.權(quán)利要求9的劑型，其中所述高劑量的羥考酮以約15％-40％重量的總劑型的量存在。
12.權(quán)利要求9的劑型，其中所述高劑量的羥考酮以約17.7％-36.8％重量的總劑型的量存在。
13.權(quán)利要求9的劑型，它還包含滲透劑。
14.一種一天一次給予羥考酮的控釋口服劑型，它包含(a)藥物片芯，它包含(i)滲透劑，和(ii)低劑量的羥考酮，或者一種或者更多種它的藥學(xué)上可接受的鹽，(b)至少部分圍繞藥物片芯的半滲透膜，和(c)通過半滲透膜的出口小孔，其與藥物片芯相通以使羥考酮釋放到環(huán)境中，其中所述釋放指數(shù)為約20％-100％。
15.一種一天一次給予羥考酮的控釋口服劑型，它包含(a)藥物片芯，它包含(i)高劑量的羥考酮，或者一種或者更多種它的藥學(xué)上可接受的鹽，和(ii)不包含滲透劑，(b)至少部分圍繞藥物片芯的半滲透膜，和(c)通過半滲透膜的出口小孔，其與藥物片芯相通以使羥考酮釋放到環(huán)境中，其中所述釋放指數(shù)為約20％-100％。
16.一種滲透藥物組合物，它包含高劑量的羥考酮和聚合物載體，且不包含滲透劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于在延長的時間期間內(nèi)控制釋放羥考酮的劑型、組合物和方法。本發(fā)明公開了使用僅有羥考酮、聚合物載體和變化量的鹽的藥物組合物用于傳遞變化劑量的羥考酮，以提供具體粘度的用于以所需的釋放速率傳遞藥物的水合藥物片芯的新方法。本發(fā)明通過在操作中加入或減少藥物組合物中的鹽，借助調(diào)節(jié)水合藥物層的粘度起作用。這個系統(tǒng)不依賴于溶解度增強劑或pH調(diào)節(jié)劑。當(dāng)每天給藥一次時，持續(xù)釋放劑型提供治療有效的平均穩(wěn)態(tài)血漿羥考酮濃度。
文檔編號A61K9/22GK1671358SQ03817766
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日
發(fā)明者T·A·芬克, A·D·艾爾, D·J·約翰遜, P·施瓦南德 申請人:阿爾扎公司