專利名稱：抗病毒7－脫氮－d－核苷及其用途的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的相互參考本申請(qǐng)要求2002年7月25日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/398,424的權(quán)益，其中本文將該臨時(shí)申請(qǐng)完全引用作為參考。
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明普遍涉及傳染性疾病的治療，具體涉及用于制備抗病毒試劑的方法和化合物，及抗病毒試劑的治療用途，特別涉及抗病毒D-核苷及其衍生物，尤其特別涉及抗病毒7-脫氮-D-核苷及其衍生物。
相關(guān)領(lǐng)域的描述病毒感染，例如人乙型肝炎病毒引起的感染是肝病的主要原因，并且可發(fā)展為更嚴(yán)重的并發(fā)癥，如肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。核苷及核苷類似物已經(jīng)被作為抗病毒化合物研究了很長(zhǎng)時(shí)間。
例如，已經(jīng)研究了包括HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(如 AZT、ddI、ddC和d4T)在內(nèi)的多種D-核苷類似物，且目前已將其作為抗病毒試劑。某些核苷類似物(包括7-脫氮鳥(niǎo)嘌呤核苷和3-脫氮鳥(niǎo)嘌呤核苷及核苷酸)已經(jīng)被證明對(duì)某些DNA和RNA病毒具有抗病毒活性(參見(jiàn)，例如Revanker et.al.J.Med.Chem.271389，1984)。某些7-脫氮鳥(niǎo)嘌呤-C-核苷和9-脫氮鳥(niǎo)嘌呤-C-核苷表現(xiàn)出保護(hù)小鼠免受Semliki Forest(賽姆利基森林)病毒的致命威脅的能力(Girgis et al.，J.MED.Chem.332750，1990)。而其它核苷則已經(jīng)被作為免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行了檢驗(yàn)(參見(jiàn)，例如Weigle，W.O.，CRC Crit Rev.Immunol.7285，1987(作為回顧)；Lin et al.，J.Med.Chem.281194，1985；Reitz et al.，J.Med.Chem.273561，1994及Michael et al.，J.Med.Chem.363431，1993；Bonnet et al.，J.Med.Chem.36635，1993；美國(guó)專利第4,328,336和5,041,542號(hào))。類似地，嘌呤L-核苷類似物已經(jīng)被作為抗病毒試劑進(jìn)行了研究(參見(jiàn)，例如國(guó)際申請(qǐng)WO 98/16184)。
針對(duì)HBV感染，已經(jīng)采用了多種策略試圖治療慢性HBV感染。最常用的治療方法包括使用拉夫米定(lamivudine)(3TC)和干擾素-α，以及最近在美國(guó)采用的使用阿的福韋酯(adefovir dipivoxil)的治療方法。然而，這些現(xiàn)有的治療方法仍然會(huì)產(chǎn)生額外的副作用，而且在某些情況下其效果有限。
因此，需要確定和開(kāi)發(fā)具有提高的活性和較低毒性的(且不會(huì)造成其它不必要的副作用)對(duì)HBV有治療效果的抗病毒試劑。本發(fā)明滿足這些需求，且額外具有其它相關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要提供核苷衍生物，特別是7-脫氮-D-核苷及這些化合物的用于治療或預(yù)防例如病毒感染(諸如由乙型肝炎病毒引起的)的組合物。特別地，本發(fā)明提供具有意想不到的對(duì)HBV的高抑制活性的7-脫氮-D-核苷和其類似物及衍生物。
一方面本發(fā)明提供式(I)所示的抗病毒化合物及其藥物可接受的鹽 其中R1為氫、C1-C6烴基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3獨(dú)立地為氫、C1-C6烴基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、雜環(huán)基，或R2、R3及與它們相連的碳共同組成五元環(huán)；R4為氫、OH、C1-C6烴基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基、NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5獨(dú)立地為C1-C6烴基、C5-C6環(huán)烴基或芳基；每一R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、OH、C1-C6烴基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成環(huán)氧化物或雙鍵；每一Y和Y’獨(dú)立地為N或CH；且Z為CO、C(O)NH或SO2。在某些實(shí)施方案中，任何前述化合物中R1為NH2、R2為鹵素或C1-C4烴基、且R3和R4為氫；或R1為NH2、R2為氫或鹵素、R3為鹵素或C1-C4烴基、且R4為氫；或R1為NH2、每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素、且R4為C1-C4烴基；或R1為NH2、R2和R3及與它們相連的碳原子共同形成戊烯環(huán)、且R4為氫；或R1為氫或C1-C4烴基、R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素、且R4為氫；或R1為NH2，每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素、且R4為NHZR5。在其它實(shí)施方案中，任何前述化合物中R6、R7、R8和R9為氫；或R6、R8和R9為氫、且R7為OH；或R6和R9為氫、R7為C1-C4烴基、且R8為OH；或R6和R9為氫、R7為NHZR5、且R8為OH；或R6和R9為氫、R7為F、且R8為OH；或R6為C1-C4烴基、R7和R9為氫、且R8為OH。在另一實(shí)施方案中，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式(II) 另一方面，本發(fā)明提供含有任意前述化合物及藥物可接受的載體、賦形劑和稀釋劑的藥物組合物。在其它實(shí)施方案中，該藥物組合物還包括諸如明礬的輔料。在另一實(shí)施方案中，該組合物還包括其它抗菌試劑，例如一種或多種抗生素、抗真菌劑、抗炎劑及其它抗病毒劑。
又另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防病毒感染的方法，包括給予有需要的個(gè)體有效治療或預(yù)防病毒感染的劑量的任意前述抗病毒化合物或含有這種化合物的組合物。在某些實(shí)施方案中，所述抗病毒化合物或組合物是口服、局部或全身給藥的。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，給予該組合物來(lái)治療或預(yù)防由乙型肝炎病毒(HBV)引起的病毒感染。
再另一方面，本發(fā)明提供任意前述化合物或組合物在醫(yī)療方面的用途。在某些實(shí)施方案中，所述化合物或組合物被用于制造治療病毒感染的制劑或藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該病毒感染是由單鏈DNA病毒引起的，而在相關(guān)實(shí)施方案中，該單鏈DNA病毒是HBV。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1所示為生成中間體化合物4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3的反應(yīng)方案。
圖2所示為生成抗病毒化合物4-氨基-5-氟-7-(2’-脫氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(4-amino-5-fluoro-7-(2’-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)pyrrolo[2，3-d]pyrimidine)6的反應(yīng)方案。
發(fā)明的詳細(xì)描述如上所述，本發(fā)明提供治療或預(yù)防感染性疾病的抗病毒核苷類似物及其衍生物的組合物，及其使用和制備方法。特別地，這些核苷類似物及其衍生物用于治療或預(yù)防諸如乙型肝炎病毒(HBV)感染的病毒感染。因此，本發(fā)明通常涉及如下意外的發(fā)現(xiàn)，即某些核苷類似物及其衍生物具有意想不到的高抗HBV活性。因此，本發(fā)明化合物可用作例如研究HBV感染的生物學(xué)機(jī)理(例如復(fù)制和傳遞)的體外分析和基于細(xì)胞的分析的研究工具，而且可用作預(yù)防或治療HBV感染和HBV相關(guān)疾病的可能的治療藥物。下面具體描述本發(fā)明中適于應(yīng)用的核苷類似物及其衍生物以及代表性的組合物和醫(yī)療用途。
在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述之前，給出下文中使用的某些術(shù)語(yǔ)的定義將有助于更好地理解本發(fā)明。
在本說(shuō)明書(shū)中除非特別聲明，任何濃度范圍、百分比范圍或整數(shù)范圍都應(yīng)理解為包括涵蓋在指定范圍內(nèi)的任意整數(shù)，適當(dāng)時(shí)候還包括其分?jǐn)?shù)(例如整數(shù)的十分之一和百分之一)。本文所用的“約”或“基本上包括”表示士15％。可選擇的對(duì)象(例如“或”)的使用應(yīng)該理解為表示可選擇的對(duì)象的任意一個(gè)、兩個(gè)或其組成成分的任意組合。此外，應(yīng)該理解由本發(fā)明所述應(yīng)用的結(jié)構(gòu)和取代基的各種組合所衍生出的單獨(dú)化合物或化合物組已經(jīng)公開(kāi)到與對(duì)每一化合物或化合物組進(jìn)行單獨(dú)描述相同的程度。因此，選擇特定的結(jié)構(gòu)或特定的取代基應(yīng)包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烴基”指通過(guò)從烷烴、烯烴或炔烴的單個(gè)碳原子上移去一個(gè)氫原子而得到的飽和或不飽和、支鏈、直鏈或環(huán)狀單價(jià)烴基。常見(jiàn)的烴基基團(tuán)包括甲基；乙基類，例如乙基、乙烯基或乙炔基；丙基類，例如正丙基、異丙基、環(huán)丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯-1-基、1-丙炔基、2-丙炔基、等等；丁基類，例如正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丁基、1-丁烯基、1-丁烯-2-基、2-甲基丙烯基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、1-環(huán)丁烯基、3-環(huán)丁烯基、1，3-環(huán)丁二烯-1-基、1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、3-丁炔-1-基等等；及其類似物。
術(shù)語(yǔ)“烴基”特別包括含1～25個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，更優(yōu)選包含5～20個(gè)碳原子，最優(yōu)選包含10～18個(gè)碳原子。所述烴基可以具有任意的飽和度或水平，即基團(tuán)僅含有碳-碳單鍵、基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵、基團(tuán)含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵以及基團(tuán)含有混合的碳-碳單鍵、雙鍵和三鍵。當(dāng)特指一定的飽和水平時(shí)，使用“烷基”、“烯基”和“炔基”表達(dá)。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烴基”指含1～8個(gè)碳原子的烴基基團(tuán)。所述烴基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。
“烷基”指飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀烴基基團(tuán)。常見(jiàn)的烷基基團(tuán)包括甲基；乙基；丙基，例如正丙基、2-丙基(異丙基)、環(huán)丙基等等；丁基，例如正丁基、2-丁基(仲丁基)、2-甲基丙基(異丁基)、2-甲基異丙基(叔丁基)、環(huán)丁基等等；及其類似物。
“烯基”指通過(guò)從母體烯烴的單個(gè)碳原子上移去一個(gè)氫原子而得到的具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈、環(huán)狀烴基基團(tuán)或其組合。該基團(tuán)可圍繞所述雙鍵形成順式或反式構(gòu)象。常見(jiàn)的烯基基團(tuán)包括乙烯基；丙烯基，例如1-丙烯基、異丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丙烯基-2-基、1-環(huán)丙烯基、2-環(huán)丙烯基；丁烯基，例如1-丁烯基、1-丁烯-2-基、2-甲基丙烯基、2-丁烯-1-基、1-甲基丙烯基、1，3-丁二烯-1-基、1，3-丁二烯-2-基、1-環(huán)丁烯基、3-環(huán)丁烯基、1，3-環(huán)丁二烯-1-基等等；及其類似物。所述烯基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。
“炔基”指通過(guò)從母體炔烴的單個(gè)碳原子上移去一個(gè)氫原子而得到的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的不飽和支鏈、直鏈、環(huán)狀烴基基團(tuán)。常見(jiàn)的炔基基團(tuán)包括乙炔基；丙炔基，例如1-丙炔基、2-丙炔基等等；丁炔基，例如1-丁炔-1-基、1-丁炔-3-基、3-丁炔-1-基等等；及其類似物。
“烴二基”指通過(guò)從母體烷烴、烯烴或炔烴的兩個(gè)不同的碳原子上各移去一個(gè)氫原子，或從同一個(gè)碳原子上移去兩個(gè)氫原子而得到的飽和或不飽和的直鏈、支鏈或環(huán)狀二價(jià)烴基。上述兩個(gè)單價(jià)的碳原子或上述二價(jià)碳原子的每根價(jià)鍵都可以與相同的或不同的原子成鍵。常見(jiàn)的烴二基基團(tuán)包括亞甲基、乙二基類，例如1，1-乙二基、1，2-乙二基、1，1-乙烯二基、1，2-乙烯二基；丙二基類，例如1，1-丙二基、1，2-丙二基、2，2-丙二基、1，3-丙二基、1，1-環(huán)丙二基、1，2-環(huán)丙二基、1-丙烯-1，1-二基、1-丙烯-1，2-二基、2-丙烯-1，2-二基、1-丙烯-1，3-二基、1-環(huán)丙烯-1，2-二基、2-環(huán)丙烯-1，2-二基、2-環(huán)丙烯-1，1-二基、1，3-丙炔二基等等；丁二基類，例如1，1-丁二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基、2，2-丁二基、2-甲基-1，1-丙二基、2-甲基-1，2-丙二基、1，1-環(huán)丁二基、1，2-環(huán)丁二基、1，3-環(huán)丁二基、1-丁烯-1，1-二基、1-丁烯-1，2-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，4-二基、2-甲基-1-丙烯-1，1-二基、2-亞甲基-1，1-丙二基、1，3-丁二烯-1，1-二基、1，3-丁二烯-1，2-二基、1，3-丁二烯-1，3-二基、1，3-丁二烯-1，4-二基、1-環(huán)丁烯-1，2-二基、1-環(huán)丁烯-1，3-二基、2-環(huán)丁烯-1，2-二基、1，3-環(huán)丁二烯-1，2-二基、1，3-環(huán)丁二烯-1，3-二基、1-丁炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1，3-丁二炔-1，4-二基等等；及其類似物。當(dāng)特指某一飽和度時(shí)，會(huì)使用名稱烷二基、烯二基、炔二基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴二基基團(tuán)是(C1-C4)烴二基。同樣優(yōu)選的是飽和脂肪族烷二基基團(tuán)，其中自由基中心在末端碳原子上，例如亞甲基(甲端二基)、1，2-乙二基(乙端二基)、1，3-丙二基(丙端二基)、1，4-丁二基(丁端二基)；及其類似物(也稱為烴端二基(alkyleno)，其定義如下)。
“烴端二基(alkyleno)”指通過(guò)從直鏈母體烷烴、烯烴或炔烴的兩個(gè)末端碳原子上各移去一個(gè)氫原子而得到的具有兩個(gè)末端單價(jià)自由基中心的直鏈烴二基。常見(jiàn)的烴端二基包括亞甲基；乙端二基類，如乙端二基、乙烯端二基、乙炔端二基；丙端二基類，如丙端二基、1-丙烯端二基、1，2-丙二烯端二基、1-丙炔端二基等等；丁端二基類，如丁端二基、1-丁烯端二基、2-丁烯端二基、1，3-丁二烯端二基、1-丁炔端二基、2-丁炔端二基、1，3-丁二炔端二基等等；及其類似物。當(dāng)特指某一飽和度時(shí)，會(huì)使用名詞烷端二基、烯端二基或炔端二基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述烴端二基是(C1-C6)或(C1-C4)烴端二基。同樣優(yōu)選的是直鏈飽和烷端二基基團(tuán)，例如亞甲基、乙端二基、丙端二基、丁端二基及其類似物。
“雜烴基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜烴二基及雜烴端二基”分別指其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(及任何相連的氫原子)分別獨(dú)立地被相同或不同的雜原子或雜原子基團(tuán)替換的烴基、烷基、烯基、炔基、烴二基及alkyleno基團(tuán)。通常這些基團(tuán)中可以包含的雜原子或雜原子基團(tuán)包括-O-、-S-、-Se-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-O-S-O-、-O-NR’-、-NR’-、-NR’-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-SH2-、-S(O)2-、-SnH2-等等及其組合(包括-NR’-S(O)2-)，其中每一R’獨(dú)立地選自氫、烴基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烴基、雜芳基和雜芳基烴基(如本文所定義的)。
“芳基”指通過(guò)從母體芳香環(huán)系的單個(gè)碳原子上移去一個(gè)氫原子而得到的單價(jià)芳烴基團(tuán)。常見(jiàn)的芳基包括源自醋蒽烯、苊烯、acephenanthrylene(醋菲烯)、蒽、甘菊環(huán)、苯、chrysene(屈)、蔻、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、as-indacene、s-indacene、茚滿、茚、萘、octacene、octaphene(辛苯)、octalene、卵苯、2，4-戊二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、二萘嵌苯(苝北)、phenalene、菲、噁、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、三萘(trinaphthalene)及其類似物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述芳基基團(tuán)是(C5-C14)芳基、更優(yōu)選(C5-C10)芳基。特別優(yōu)選的芳基是茂基、苯基和萘基。所述芳基基團(tuán)可以是取代的或未取代的。
“芳基烴基”指其與碳原子(通常是末端或SP3碳原子)連接的氫原子中的一個(gè)被芳基基團(tuán)取代的脂肪族烴基基團(tuán)。常見(jiàn)的芳基烴基包括芐基、2-苯基-1-乙基、2-苯基-1-乙烯基、萘甲基、2-萘基-1-乙基、2-萘基-1-乙烯基、萘并芐基、2-萘并苯基-1-乙基及其類似物。其中特指某種烴基部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述芳基烴基為(C6-C20)芳基烴基，例如所述芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(C1-C6)且芳基部分為(C5-C14)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述芳基烴基為(C6-C13)，例如所述芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分為(C1-C3)且芳基部分為(C5-C10)。
“雜芳基”指通過(guò)從可為單環(huán)或稠環(huán)(即共用相鄰的原子對(duì))的母體雜芳香環(huán)系的單個(gè)原子上移去一個(gè)氫原子而得到的單價(jià)雜芳香基團(tuán)。常見(jiàn)的雜芳基包括源自吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉(β-carboline)、苯并二氫吡喃(chromane)、苯并吡喃、肉啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異苯并呋喃(isobenzofuran)、異苯并吡喃(isochromene)、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌間二氮雜苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、間二氮雜萘、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧雜蒽(xanthene)及其類似物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雜芳基為5-14元的雜芳基，更優(yōu)選為5-10元的雜芳基。最優(yōu)選的雜芳基為源自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑及吡嗪的雜芳基。所述雜芳基可以是取代的或未取代的。
“雜脂環(huán)烴基”指環(huán)中含有一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選選自氮、氧和硫的原子的單環(huán)或稠環(huán)基團(tuán)。所述環(huán)中還可包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵。然而，所述環(huán)不構(gòu)成完全共軛的π-電子系統(tǒng)。所述雜脂環(huán)烴基的環(huán)可以是取代的或未取代的。當(dāng)為取代雜脂環(huán)烴基時(shí)，所述取代基優(yōu)選為獨(dú)立地選自烴基、芳基、鹵代烴基、鹵素、羥基、烷氧基、巰基、氰基、亞磺酰氨基(sulfonamidyl)、氨磺?；Ⅴ；⑺峄?、vitro和取代的氨基。
“雜芳基烴基”指與碳原子(通常是末端或SP3碳原子)連接的氫原子中的一個(gè)被雜芳基基團(tuán)替代的脂肪族烴基基團(tuán)。當(dāng)特指某一種或多種烴基部分時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)雜芳基烷基、雜芳基烯基或雜芳基炔基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雜芳基烴基為6-20元的雜芳基烴基，例如所述雜芳基烴基的烷基、烯基或炔基部分是1-6元的，而雜芳基部分是5-14元的雜芳基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雜芳基烴基是6-13元的雜芳基烴基，例如其烷基、烯基或炔基部分是1-3元的，而其雜芳基部分是5-10元的雜芳基。
“鹵素”指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、碘(I)。本文所用的-X相互獨(dú)立地指任意鹵素。
“?；被鶊F(tuán)指C(O)-R”基團(tuán)，其中R”優(yōu)選選自氫，羥基，烴基，鹵代烴基，環(huán)烴基，選擇性地被一個(gè)或多個(gè)烴基、鹵代烴基、烷氧基、鹵素和取代的氨基基團(tuán)取代的芳基，選擇性地被一個(gè)或多個(gè)烴基、鹵代烴基、烷氧基、鹵素和取代的氨基基團(tuán)取代的雜芳基(通過(guò)環(huán)上的碳原子連接)，以及選擇性地被一個(gè)或多個(gè)烴基、鹵代烴基、烷氧基、鹵素和取代的氨基基團(tuán)取代的雜脂環(huán)烴基(通過(guò)環(huán)上的碳原子連接)。酰基基團(tuán)包括醛、酮、酸、酰鹵、酯和酰胺。優(yōu)選的酰基基團(tuán)為羧基基團(tuán)，例如酸和酯。酯包括氨基酸酯衍生物。所述酰基基團(tuán)可通過(guò)其任何一端連接到化合物的鏈上，即通過(guò)其C端或R”端。當(dāng)所述?；鶊F(tuán)通過(guò)其R”端連接時(shí)，則其C端連有其它取代基，例如氫、烴基等等。
“取代的”指基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)氫原子獨(dú)立地被相同或不同的取代基所替代。常見(jiàn)的取代基包括-X、-R13、-O-、＝O、-OR、-SR13、-S-、＝S、-NR13R13、＝NR13、CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R13、-OS(O2)O-、-OS(O)2OH、-OS(O)2R13、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)(O-)、-OP(O)2(O-)、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(O)O-、-C(S)OR13及-C(NR13)NR13R13，其中每一X獨(dú)立地為鹵素；每一R13獨(dú)立地為氫、鹵素、烴基、芳基、芳基烴基、芳基芳基、芳基雜烴基、雜芳基、雜芳基烴基、NR14R14、-C(O)R14及-S(O)2R14；且每一R14獨(dú)立地為氫、烴基、烷基、炔基、芳基、芳基烴基、芳基雜烴基、芳基芳基、雜芳基或雜芳基烴基。
本文的“前藥”指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體化合物的化合物。因?yàn)槟承┣闆r下前藥比其母體化合物更易給藥，所以很有用。例如，前藥通過(guò)口服給藥時(shí)是生物可利用的，而其母體化合物不行。前藥還可能在藥物組合物中比其母體化合物具有更好的溶解性。前藥的實(shí)施例可以是本發(fā)明實(shí)施方案中的化合物，其以例如酯(“前藥”)的形式給藥從而有利于傳輸穿過(guò)細(xì)胞膜(此時(shí)水溶性對(duì)其移動(dòng)力是有害的)，但一旦進(jìn)入細(xì)胞中，其便通過(guò)代謝水解為活性物質(zhì)(此時(shí)水溶性是有利的)。這種化合物在轉(zhuǎn)化為活性形式之前通常是非活性的(或活性較低的)。
“藥物可接受的鹽”指藥物可接受的且具有所需的藥理學(xué)(如抗病毒)活性的本發(fā)明化合物的鹽。這種鹽包括下列形式(1)酸加合鹽，與諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等無(wú)機(jī)酸形成的酸加合鹽；或與諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基芐甲?；?苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2，2，2]-2-辛烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等等有機(jī)酸形成的酸加合鹽；或(2)母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)取代，或與諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等等的有機(jī)堿配合形成的鹽。
7-脫氮-D-核苷抗病毒化合物及其衍生物如上所述，本發(fā)明提供D-核苷類似物及其衍生物、其藥物可接受的鹽及其用途。特別地，所述D-核苷類似物是7-脫氮-D-核苷類似物及其衍生物。作為背景技術(shù)，有多種策略被應(yīng)用于治療慢性HBV感染，其中治療包括大致實(shí)現(xiàn)三個(gè)目的(1)消除HBV對(duì)其他個(gè)體的傳染性和傳染，(2)阻止肝病的發(fā)展及改善臨床診斷，或(3)預(yù)防肝硬化和HCC的發(fā)展。迄今為止，治療或預(yù)防HBV感染及任何相關(guān)疾病的特效治療劑仍然缺乏。本發(fā)明提供某種具有意想不到的高抗病毒活性，特別是對(duì)HBV的高抗病毒活性的7-脫氮-D-核苷類似物及其衍生物。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物及其藥物可接受的鹽
其中R1為氫、C1-C6烴基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3獨(dú)立地為氫、C1-C6烴基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、雜環(huán)基，或R2、R3及與它們相連的碳原子共同形成五元環(huán)；R4為氫、OH、C1-C6烴基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基，或NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5獨(dú)立地為C1-C6烴基、C5-C6環(huán)烴基或芳基；每一R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、OH、C1-C6烴基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成環(huán)氧化物或雙鍵；每一Y和Y’獨(dú)立地為N或CH；及Z為CO、C(O)NH或SO2。
本文中，當(dāng)提及R6、R7、R8和R9形成環(huán)氧化物時(shí)，其含義是R6與R9通過(guò)氧橋接形成環(huán)氧化物，或R7與R8通過(guò)氧橋接形成環(huán)氧化物。即通常不形成R6與R8環(huán)氧化物或R7與R9環(huán)氧化物。本文中當(dāng)提及R6、R7、R8和R9形成雙鍵時(shí)，其含義是例如與R6及R7連接的碳和與R8及R9連接的碳之間存在雙鍵，這樣R6與R7之間只有一個(gè)能保留，同時(shí)R8與R9之間只有一個(gè)能保留，而另一取代基不存在。可能同時(shí)存在取代基的組合是R6與R8、或R6與R9、或R7與R8、或R7與R9，此時(shí)其它取代基不存在。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗病毒試劑包括式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中每一R5獨(dú)立地為C1-C6烴基、C5-C6環(huán)烴基或芳基；每一R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、OH、C1-C6烴基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成環(huán)氧化物或雙鍵；每一Y和Y’獨(dú)立地為N或CH；Z為CO、C(O)NH或SO2；及(a)R1為NH2；R2為鹵素或C1-C4烴基；且R3和R4為氫；或(b)R1為NH2；R2為氫或鹵素；R3為鹵素或C1-C4烴基；且R4為氫；或(c)R1為NH2；每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素；且R4為C1-C4烴基；或(d)R1為NH2；R2和R3及與它們相連的碳原子共同形成戊烯環(huán)；且R4為氫；或(e)R1為氫或C1-C4烴基；每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素；且R4為氫；或(f)R1為NH2；每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素；且R4為NHZR5。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，其中R1為氫、C1-C6烴基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3相互獨(dú)立地為氫、C1-C6烴基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、雜環(huán)基，或R2、R3及與它們相連的碳原子共同形成五元環(huán)；R4為氫、OH、C1-C6烴基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基，或NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5獨(dú)立地為C1-C6烴基、C5-C6環(huán)烴基或芳基；每一Y和Y’獨(dú)立地為N或CH；Z為CO、C(O)NH或SO2；及(a)R6、R7、R8和R9為氫；或
(b)R6、R8和R9為氫；且R7為OH；或(c)R6和R9為氫；R7為C1-C4烴基；且R8為OH；或(d)R6和R9為氫；R7為NHZR5；且R8為OH；或(e)R6和R9為氫；R7為F；且R8為OH；或(f)R6為C1-C4烴基；R7和R9為氫；且R8為OH。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括式(II)化合物 在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明包括本文描述的那些化合物，其中所述呋喃糖環(huán)是開(kāi)鏈的(而非閉環(huán)的)，且其中所述氧與1’碳之間的鍵不存在，所述1’碳為亞甲基，而4’碳是被取代的，優(yōu)選被羥基取代。
“結(jié)構(gòu)純”指化合物的組合物，其中構(gòu)成該組合物的，相當(dāng)百分比的(例如約95％-100％，優(yōu)選約95％、96％、97％、98％、99％或更高比例的)個(gè)體分子每個(gè)具有相同數(shù)量和類型的原子，且這些原子間以相同的順序和鍵結(jié)合。本文所用的“結(jié)構(gòu)純”不是為了區(qū)分不同的幾何異構(gòu)體或不同的光學(xué)異構(gòu)體。例如，本文所用的順-2，3-丁烯和反-2，3-丁烯混合物因?yàn)槭峭庀旌衔镆虼吮徽J(rèn)為是結(jié)構(gòu)純的。當(dāng)特指包含相當(dāng)百分比的單一幾何異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的組合物時(shí)，分別使用術(shù)語(yǔ)“幾何純”和“光學(xué)或?qū)τ臣儭薄?br> 所述術(shù)語(yǔ)“結(jié)構(gòu)純”也不是為了區(qū)分分子的不同互變異構(gòu)形式或電離狀態(tài)，或其它由平衡現(xiàn)象或其它可逆互變產(chǎn)生的分子形式。因此，一種組合物，例如有機(jī)酸，即使當(dāng)其部分羧基基團(tuán)處于質(zhì)子化狀態(tài)(COOH)而其它羧基基團(tuán)處于脫質(zhì)子化狀態(tài)(COO-)時(shí)，也是結(jié)構(gòu)純的。類似地，除非特別聲明，包含酮和烯醇式互變異構(gòu)體混合物的組合物被認(rèn)為是結(jié)構(gòu)純的。
合成方法本發(fā)明化合物可以使用市售原料或由常規(guī)合成或生物合成方法制備的原料，通過(guò)多種合成路線進(jìn)行合成。本發(fā)明示例化合物的通用合成方法如圖1和圖2所示。
下列示例性的反應(yīng)只是為說(shuō)明目的提供的，且本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)該理解可使用不同的反應(yīng)物得到本發(fā)明化合物。簡(jiǎn)而言之，可用6-氯-7-脫氮嘌呤1作為原料化合物，其首先在二氯甲烷中用N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)溴化得到4-氯-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶2(參見(jiàn)Townsend，J.Med.Chem.312086，1988)。隨后使用例如正丁基鋰進(jìn)行鹵素金屬交換，再用N-氟苯磺酰亞胺(NFSI)驟冷得到4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3。在此過(guò)程中可使用其它諸如1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)[2，2，2]辛烷雙(四氟硼酸酯)(F-TEDA-BF-4)、三氟甲磺酸N-氟吡啶鹽、三氟甲磺酸N-氟奎寧環(huán)鹽等等的親電氟化試劑。4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3鹽(通過(guò)加入例如溶于乙腈中的氫化鈉獲得)與2’-脫氧-3’，5’-二-O-對(duì)-甲苯酰-α-D-赤型-戊呋喃糖基氯4(參見(jiàn)，例如Hoffer，M.Chem.Ber.932777，1960)間的偶聯(lián)反應(yīng)會(huì)得到4-氯-5-氟-7-(2’-脫氧-3’，5’-二-O-對(duì)-甲苯酰-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶5。用甲醇胺對(duì)化合物5進(jìn)行處理，使氯轉(zhuǎn)化為胺并隨后脫去甲苯?；鶊F(tuán)得到本發(fā)明化合物，4-氨基-5-氟-7-(2’-脫氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶6。
治療劑型及使用方法如本文所述，本發(fā)明化合物具有令人驚奇的和意想不到的對(duì)病毒(特別是HBV)復(fù)制的強(qiáng)力抑制效果。本發(fā)明化合物包括式(II)化合物表現(xiàn)出對(duì)HBV的抗病毒活性。在HBV的以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析中某些化合物表現(xiàn)出EC50低于2μM的對(duì)HBV的抗病毒活性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供在臨床相關(guān)濃度時(shí)具有抑制病毒(優(yōu)選HBV)復(fù)制功能的化合物。
用于評(píng)價(jià)對(duì)HBV的抗病毒活性的HBV以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析是本領(lǐng)域公知的(參見(jiàn)，例如Korba et al.，Antiviral Res.15217，1991；和Korba etal.，Antiviral Res.1955，1992)。此外，本發(fā)明化合物可用作體外和基于細(xì)胞的分析的研究工具，用于研究病毒(優(yōu)選HBV)感染、生長(zhǎng)和復(fù)制的生物學(xué)機(jī)理。作為背景技術(shù)且不希望被理論所束縛，HBV復(fù)制的特殊之處在于這種病毒具有部分單鏈環(huán)狀DNA(全部的負(fù)DNA鏈和部分的正鏈)，但經(jīng)由RNA中間體進(jìn)行復(fù)制(通常單鏈病毒DNA被轉(zhuǎn)化為作為病毒復(fù)制模板的雙鏈DNA)。即，當(dāng)所述病毒進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，其負(fù)鏈DNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，然后從該DNA轉(zhuǎn)錄得到正鏈RNA，該RNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)中，然后逆轉(zhuǎn)錄酶從該用于包裝的RNA合成病毒DNA。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種鑒別抗病毒化合物的方法，包括將被病毒感染的宿主細(xì)胞與候選的本發(fā)明7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物接觸一段足夠抑制病毒復(fù)制的時(shí)間，并鑒別抑制病毒復(fù)制的候選化合物。在另一實(shí)施方案中，提供鑒定懷疑是病毒感染的細(xì)胞的方法，包括將懷疑被病毒感染的宿主細(xì)胞與候選的本發(fā)明7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物接觸足夠抑制病毒復(fù)制的時(shí)間，并鑒定被病毒感染的細(xì)胞。優(yōu)選地，所述病毒感染是由HBV引起的或與HBV相關(guān)。
此外，用于評(píng)價(jià)化合物對(duì)HBV的抗病毒活性的諸如woodchucks和Peking duck的體內(nèi)模型是本領(lǐng)域公知的(參見(jiàn)，例如Tennant et al.，ILARJournal 4289，2001；Zuckerman，J.Virology Methods，17；119，1987；Aguesse-Germon et.al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42369，1998)。另外，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這些體外和體內(nèi)分析可用于確定候選化合物的治療效果及對(duì)需要治療病毒感染的個(gè)體進(jìn)行治療時(shí)最有效的劑量參數(shù)，其中所述個(gè)體優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選為人類。
本發(fā)明還涉及含有一種或多種用于治療或預(yù)防病毒感染(例如HBV)的化合物的藥物組合物。如本文所述，本發(fā)明還涉及通過(guò)給予個(gè)體治療或預(yù)防病毒感染的有效劑量的本發(fā)明7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物或這種化合物的混合物，從而治療或預(yù)防病毒感染的方法。當(dāng)應(yīng)用在本發(fā)明所述方法中時(shí)，所述7-脫氮-D-核苷化合物及其衍生物，或這種化合物的雞尾酒劑優(yōu)選作為藥物組合物的一部分。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本文所述的7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物用于治療或預(yù)防個(gè)體的病毒感染，其中所述個(gè)體優(yōu)選為哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選為人類。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述病毒感染是由HBV或其它單鏈DNA病毒引起的。本發(fā)明包括式(II)化合物在內(nèi)的某些化合物具有良好的整體生物藥學(xué)特性，且是口服有效的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括含有本文所述的7-脫氮-D-核苷抗病毒化合物(或其藥物活性衍生物)及藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。優(yōu)選地，所述藥物組合物含有式(II)的抗病毒化合物。術(shù)語(yǔ)“藥物活性衍生物”指通過(guò)對(duì)需要治療(預(yù)防)的個(gè)體進(jìn)行給藥可直接或間接(例如前藥)提供本發(fā)明化合物的任意化合物。
如上所述，用于對(duì)需要治療(預(yù)防)的個(gè)體給藥的藥物可接受的載體或稀釋劑中可含有治療或預(yù)防HBV感染有效量的所述活性化合物。對(duì)所有上述病癥，所述活性化合物的優(yōu)選劑量在每天約0.01mg/kg到約300mg/kg的范圍，更優(yōu)選每天約0.1mg/kg到約100mg/kg，特別優(yōu)選為每天約0.5mg/kg到約25mg/kg受者體重。常規(guī)的在適當(dāng)載體中的局部劑量范圍為約0.01-3％wt/wt。所述藥物可接受的衍生物的有效劑量范圍可以待傳輸?shù)哪阁w化合物的重量為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。如果該衍生物本身具有活性，則其有效劑量可如上所述用該衍生物的重量進(jìn)行估算，或者通過(guò)其它本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行估算。
本發(fā)明的方法包括對(duì)患有各種形式的癌癥、關(guān)節(jié)炎及與血管生成相關(guān)疾病的哺乳動(dòng)物(優(yōu)選為人)進(jìn)行給藥，其中在上述與血管生成相關(guān)的疾病中ADAM-10(“去整合蛋白(disintegrin)及金屬蛋白酶(metalloproteinase)”-10的首字母縮寫)起關(guān)鍵作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了足夠改善目標(biāo)疾病狀態(tài)的劑量的本發(fā)明藥物組合物。該化合物可方便地以任何適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问浇o藥，包括每單位劑量含約1mg至約3000mg活性成分的劑量形式，優(yōu)選每單位劑量含約5mg至約500mg活性成分。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，以約1mg至約500mg，優(yōu)選約10mg至約250mg，更優(yōu)選約25mg至約250mg的口服劑量對(duì)個(gè)體進(jìn)行給藥，以治療或預(yù)防病毒感染。
所給藥的活性成分應(yīng)達(dá)到所述活性化合物的血漿濃度峰值為約0.001μM至約30μM，優(yōu)選為約0.01μM至約10μM。這可以通過(guò)例如靜脈注射本發(fā)明的7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物的組合物或制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)，可選擇在鹽水或其它含水媒質(zhì)中。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物或組合物是以大丸劑的形式給藥。
本發(fā)明藥物組合物中的活性化合物的濃度取決于所述藥物的吸附、分配、失活及排泄比率，以及其它本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員所公知的因素。應(yīng)該理解，劑量值還會(huì)隨著待改善的疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度而改變。還應(yīng)該理解，針對(duì)具體的個(gè)體，應(yīng)該根據(jù)個(gè)體的需要，及使用或指導(dǎo)使用所述化合物給藥的人員的專業(yè)判斷，隨時(shí)間推移對(duì)特定的劑量方案進(jìn)行調(diào)整，同時(shí)本文所述的濃度范圍只是示例性的，而并非用于限制所保護(hù)化合物的范圍或應(yīng)用。所述活性成分可以一次給藥，也可以各種時(shí)間間隔進(jìn)行多次小劑量的給藥。
口服組合物通常包含惰性稀釋劑或可食用的載體。其可被包裹在明膠膠囊中或壓制成片劑。為了口服治療給藥的目的，所述活性化合物可與賦形劑混合，并以片劑、錠劑或膠囊的形式使用。藥物相容性的結(jié)合劑及/或輔助材料可作為所述組合物的一部分。所述片劑、丸劑、膠囊、錠劑等等可包含任意下列成分或具有類似特性的化合物諸如微晶纖維素、黃芪膠或明膠的粘合劑；諸如淀粉或乳糖的賦形劑；諸如藻酸、Primogel或玉米淀粉的分散劑；諸如硬脂酸鎂或Sterores的潤(rùn)滑劑；諸如二氧化硅膠體的gildant；諸如蔗糖或糖精的甜味劑；諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙調(diào)味料的調(diào)味劑。當(dāng)所述單位劑量形式為膠囊時(shí)，除上述類型的材料外其可包含諸如脂肪酸的液體載體。此外，單位劑量形式可以包含各種可改變所述劑量單位的物理形式的其它材料，例如糖、蟲(chóng)膠或腸溶劑的包衣。通?？蓞⒁?jiàn)“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”MackPublishing Co.，Easton，PA。
所述活性化合物或其藥物可接受的鹽或衍生物可作為酏劑、懸浮劑、糖漿劑、薄片劑、口香糖劑等等的組分進(jìn)行給藥。除所述活性化合物外，糖漿劑還可包含作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染劑和著色劑及香料。
除一種或多種本發(fā)明的7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物外，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包括至少一種藥物可接受的媒介物、載體、稀釋劑或賦形劑，可選擇包含其它組分。本發(fā)明的組合物可含有多種活性成分，例如7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物、或兩種或更多種7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物的雞尾酒混合物、或一種或多種7-脫氮-D-核苷化合物或其衍生物的雞尾酒混合物及一種或多種抗生素、抗真菌劑、抗炎劑或其它抗病毒化合物。適合與組合物一起應(yīng)用的藥物可接受的載體可包括，例如增稠劑、緩沖劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑、絡(luò)合劑、輔助劑等等，及其組合。用于醫(yī)療用途的藥物可接受的載體是藥學(xué)領(lǐng)域公知的，及如本文所述的，以及在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(A.R.Gennaro，ed.，18thEdition，1990)和CRC Handbook ofFood，Drug，and Cosmetic Excipients，CRC Press LLC(S.C.Smolinski，ed.，1992)中所述。
用于腸胃外、真皮內(nèi)、皮下或局部應(yīng)用的溶液劑或懸浮劑可包括下列組分諸如注射用水的無(wú)菌稀釋劑、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；諸如苯甲醇或甲基對(duì)羥基苯甲酸酯類的抗菌劑；諸如抗壞血酸或重亞硫酸鈉的抗氧化劑；諸如乙二胺四乙酸的絡(luò)合劑；諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽的緩沖劑及諸如氯化鈉或葡萄糖的用于調(diào)整張力的試劑。所述母體制劑可被裝入玻璃或塑料制造的安瓿、一次性注射器或多個(gè)劑量瓶中。如果采用靜脈內(nèi)給藥，優(yōu)選的載體是生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)或輔助劑。輔助劑的例子是明礬(氫氧化鋁，REHYDRAGEL)，磷酸鋁，病毒體，含有或不含Lipid A的脂質(zhì)體，Detox(Ribi/Corixa)，MF59，或其它油和水乳液型輔助劑，例如納米乳液(參見(jiàn)，例如美國(guó)專利第5,716,637號(hào))和亞微米乳液(參見(jiàn)，例如美國(guó)專利第5,961,970號(hào))及弗氏完全佐劑和不完全佐劑(Freund’s complete andincomplete)。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物是無(wú)菌的。
在某些實(shí)施方案中，所述活性化合物是與可保護(hù)該化合物不被迅速排除出體外的載體一起形成制劑的，例如包括植入物和微囊化傳遞體系的緩釋制劑?？墒褂弥T如乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酐類、聚乙二醇酸、膠原、聚原酸酯及聚孔酸的生物可降解的、生物相容的聚合物。制備這種制劑的方法是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的。例如，如本領(lǐng)域公知的，這些材料中的一部分可以通過(guò)商業(yè)渠道從Alza Corporation(CA)和Gliford Pharmaceuticals(Baltimore，Md.)獲得。
脂質(zhì)體懸浮液也可作為藥物可接受的載體。其可根據(jù)本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的方法(如美國(guó)專利第4,522,811號(hào)中所述的方法)制備。例如，脂質(zhì)體制劑可以通過(guò)下列步驟來(lái)制備，將適當(dāng)?shù)闹|(zhì)(例如硬脂酰磷脂?；掖及?、硬脂酰卵磷脂、arachadoyl卵磷脂及膽固醇)溶解在無(wú)機(jī)溶劑中，然后蒸發(fā)，在容器表面遺留下干燥脂質(zhì)薄膜。然后將所述活性化合物或其單磷酸鹽、雙磷酸鹽和/或三磷酸鹽衍生物的水溶液加入所述容器中。隨后在該容器中用手?jǐn)噭?dòng)使脂質(zhì)材料從容器壁上脫離并分散，從而形成所述脂質(zhì)體懸浮液。
本文將本說(shuō)明書(shū)涉及的或/和申請(qǐng)資料表中羅列的所有美國(guó)專利、美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)、美國(guó)專利申請(qǐng)、外國(guó)專利、外國(guó)專利申請(qǐng)或非專利出版物整體引入作為參考。前述的發(fā)明及下列實(shí)施例只是為了說(shuō)明目的，而并非對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例在以下實(shí)施例中，下列縮寫具有如下的含義。任何未定義的縮寫具有其通常接受的含義。除非特別聲明，所有溫度都表示為攝氏度。
DMSO＝二甲基亞砜EtOAc＝乙酸乙酯TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃MeOH＝甲醇DCC＝1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺DMAP＝4-(二甲氨基)吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DIEA＝N，N-二異丙基乙胺NaOMe＝甲醇鈉概要除非特別聲明，試劑、原料及溶劑是從供應(yīng)商(Aldrich，F(xiàn)luka，Sigma等等)購(gòu)買的，未經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用；反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行；反應(yīng)混合物用薄層色譜(二氧化硅TLC)、分析用高效液相色譜(anal.HPLC)或質(zhì)譜監(jiān)控；反應(yīng)混合物通常采用下述通用方案，用二氧化硅凝膠快速柱層析或用制備HPLC純化；將NMR樣品溶解在氘化溶劑(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，且在標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)下使用Varian Gemini 2000裝置(500MHz)獲得譜圖；且用Waters 2690 Alliance System通過(guò)電噴霧離子化方法(ES-MS)進(jìn)行質(zhì)譜鑒定。
實(shí)施例1中間體4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制備將4-氯-5-溴-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶2(0.6g，2.60mmol)溶解在30mLTHF(干燥)中，冷卻至-78℃，隨后在10分鐘內(nèi)滴加4.10mL nBuLi(1.6M溶于己烷中)。將所得混合物在-78℃攪拌20分鐘，隨后在15分鐘內(nèi)滴加3.38mmol N-氟苯磺酰亞胺(NFSI)(1.065g溶于6.5mL干燥的THF中)。將反應(yīng)混合物加熱至室溫過(guò)夜，用2mL水冷卻隨后蒸干。將所得的粗產(chǎn)物在乙酸乙酯(EtOAc)與氯化銨的飽和溶液(40mL/20mL)間進(jìn)行分配，然后水層用20mL EtOAc萃取，合并有機(jī)層并用20mL水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥、過(guò)濾并蒸出溶劑。粗產(chǎn)物在二氧化硅凝膠(沉積在MeOH中的二氧化硅凝膠)上用4％MeOH/CH2Cl2純化得到標(biāo)題化合物(0.36g，收率71％)；1H NMR(DMSO)δ 7.70(s，1H)；8.62(s，1H)；12.25(s，NH)。
實(shí)施例2中間體4-氯-5-氟-7-(2’-脫氧-3’，5’-二-O-對(duì)-甲苯酰-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶的制備將95％的氫化鈉(0.032g，1.25mmol在乙腈中)加入4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶3(0.21g，1.22mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，隨后在10分鐘內(nèi)向其中加入2’-脫氧-3’，5’-二-O-對(duì)-甲苯酰-α-D-赤型-戊呋喃糖基氯4(0.5g，1.28mmol)。然后將該反應(yīng)混合物在50℃攪拌2小時(shí)，過(guò)濾并蒸出溶劑。粗產(chǎn)物在二氧化硅凝膠(沉淀在EtOAc中的二氧化硅凝膠)上用梯度的EtOAc/己烷(8-15％)純化，得到標(biāo)題化合物(0.332g，收率50％)；1H NMR(DMSO)δ 2.36(s，3H)；2.39(s，3H)；2.66-2.8(m，1H)；3.05-3.18(m，1H)；4.45-4.65(m，3H)；5.65-5.68(m，1H)；6.79(t，1H，J＝7.31Hz)；7.29(d，2H，J＝8.29Hz)；7.36(d，2H，J＝8.29Hz)；7.83(d，2H，J＝8.29Hz)；7.94(d，2H，J＝8.29Hz)；8.01(d，1H，J＝1.95Hz)；8.68(s，1H)。
實(shí)施例34-氨基-5-氟-7-(2’-脫氧-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶在密封的試管中，將4-氯-5-氟-7-(2’-脫氧-3’，5’-二-O-對(duì)-甲苯酰-β-D-赤型-戊呋喃糖基)吡咯并[2，3-d]嘧啶5(0.05g，0.095mmol)溶解在15mL干燥MeOH中。在0℃將反應(yīng)混合物用氨氣飽和，然后在126℃加熱15小時(shí)。蒸出溶劑，然后將粗產(chǎn)物在醚和水(30mL/15mL)之間進(jìn)行分配。用3N HCl將水層的pH值調(diào)至7，將水蒸出，然后在C-18柱上用水純化得到標(biāo)題化合物(0.019mg，收率74％)；1H NMR(DMSO)δ2.08-2.18(m，1H)；2.27-2.43(m，1H)；3.40-3.58(m，2H)；4.22-4.35(m，1H)；4.99(t，1H，J＝5.8Hz)；5.22(d，1H，J＝3.91Hz)；6.52(t，1H，J＝6.84Hz)；6.96(s，NH2)；7.30(d，1H，J＝1.95Hz)；8.04(s，1H)。
通過(guò)以上描述應(yīng)該理解，雖然本文為說(shuō)明目的描述了具體的實(shí)施方案，但在不脫離本發(fā)明精神和范圍的條件下可作出各種修改。因此，本發(fā)明只被所附的權(quán)利要求所限制。
權(quán)利要求
1.如結(jié)構(gòu)式(I)所示的抗病毒化合物及其藥物可接受的鹽 其中R1為氫、C1-C6烴基、Cl、OH、C1-C4烷氧基、NH2或NHZR5；每一R2和R3獨(dú)立地為氫、C1-C6烴基、甲基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、Cl、I、Br、F、雜環(huán)基，或R2、R3及與它們相連的碳原子共同形成五元環(huán)；R4為氫、OH、C1-C6烴基、C1-C6烯基、C1-C4烷氧基、NH2、NHZR5或N(R5)2；每一R5獨(dú)立地為C1-C6烴基、C5-C6環(huán)烴基或芳基；每一R6、R7、R8和R9獨(dú)立地為氫、OH、C1-C6烴基、NH2、NHZR5、F、Cl或Br，或R6、R7、R8和R9形成環(huán)氧化物或雙鍵；每一Y和Y’獨(dú)立地為N或CH；及Z為CO、C(O)NH或SO2。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為NH2；R2為鹵素或C1-C4烴基；且R3和R4為氫。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為NH2；R2為氫或鹵素；R3為鹵素或C1-C4烴基；且R4為氫。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為NH2；每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素；且R4為C1-C4烴基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為NH2；R2和R3及與它們相連的碳原子共同形成戊烯環(huán)；且R4為氫。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為氫或C1-C4烴基；每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素；且R4為氫。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為NH2；每一R2和R3獨(dú)立地為氫或鹵素；且R4為NHZR5；其中Z和R5如權(quán)利要求1中所定義的。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6、R7、R8和R9為氫。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6、R8和R9為氫；且R7為OH。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R9為氫；R7為C1-C4烴基；且R8為OH。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R9為氫；R7為NHZR5；且R8為OH；其中Z和R5如權(quán)利要求1中所定義的。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6和R9為氫；R7為F；且R8為OH。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為C1-C4烴基；R7和R9為氫；且R8為OH。
14.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
15.包括如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
16.一種治療或預(yù)防病毒感染的方法，包括給予需要治療或預(yù)防病毒感染的個(gè)體有效劑量的如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的抗病毒化合物從而治療或預(yù)防病毒感染。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述抗病毒化合物通過(guò)口服給藥。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述抗病毒化合物通過(guò)全身給藥。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述病毒感染是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的。
20.一種治療或預(yù)防病毒感染的方法，包括給予需要治療或預(yù)防病毒感染的個(gè)體有效劑量的如權(quán)利要求15所述的組合物從而治療或預(yù)防病毒感染。
21.如權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求所述的作為醫(yī)學(xué)治療用途的化合物或組合物。
22.如權(quán)利要求1-15中任一權(quán)利要求所述的化合物或組合物在制備用于治療病毒感染的制劑或藥劑中的用途。
23.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述病毒感染是由單鏈DNA病毒引起的。
24.如權(quán)利要求22所述的用途，其中所述單鏈DNA病毒是HBV。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及抗病毒化合物，特別是抗病毒7－脫氮－D－核苷及其類似物或衍生物。本發(fā)明還涉及這類化合物在乙型肝炎病毒(HBV)感染的治療或預(yù)防中的用途，以及這類化合物在HBV感染的生物學(xué)機(jī)理的檢驗(yàn)中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1671727SQ03817689
公開(kāi)日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月25日
發(fā)明者哈立德·馬庫(kù)瓦爾, 羅伯特·德齊爾 申請(qǐng)人:麥克洛基克斯生物技術(shù)有限公司