專利名稱：短暫貯存制劑的制作方法
相關(guān)申請本申請要求2002年6月24日提交的美國臨時申請?zhí)?0/391,867的權(quán)益。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種可被注射至所需部位并且在短持續(xù)時間內(nèi)能夠提供有益試劑的控制釋放的貯存凝膠組合物。本發(fā)明還涉及制備和給藥該組合物的方法。
相關(guān)技術(shù)描述可生物降解的聚合物在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中應(yīng)用已有多年。由可生物降解的聚合物組成的裝置實例包括縫線、外科鉗、鉤環(huán)、植入物、以及藥物傳送系統(tǒng)。這些可生物降解的聚合物大部分是基于乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯以及它們的共聚物。
可生物降解的聚合物可以為熱塑性材料，即它們可以被加熱從而形成各種形狀，例如，纖維、夾子、鉤環(huán)、針、薄膜等等?；蛘?，它們可以為通過交聯(lián)反應(yīng)形成的熱凝性材料，其使高分子量材料在高溫下不被熔化或形成能夠流動的液體。盡管熱塑性和熱凝性可生物降解的聚合物具有許多有益的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，但將它們用于各種動物包括人類、動物、鳥類、魚類、以及爬行動物的機體時還是存在一些重要的缺陷。
含有摻入熱塑性或熱凝性可生物降解的聚合物的藥物的固體植入藥物傳送系統(tǒng)已經(jīng)成功的被廣泛應(yīng)用。該植入物通過切口被插入到體內(nèi)，該切口有時比醫(yī)學(xué)方面理想的大，并且有時導(dǎo)致患者不愿接受這樣的植入物和藥物傳送系統(tǒng)。據(jù)信下述專利U.S.專利號5,456,679；5,336,057；5,308,348；5,279,608；5,234,693；5,234,692；5,209,746；5,151,093；5,137,727；5,112,614；5,085,866；5,059,423；5,057,318；4,865,845；4,008,719；3,987.790；3,797,492是該藥物傳送系統(tǒng)的代表，在此處引用作為參考。這些專利公開了用于傳送有益試劑的貯存裝置、滲透傳送裝置以及搏動性傳送裝置。
注射藥物傳遞系統(tǒng)諸如小顆粒、微球或微囊可避免植入藥物傳遞系統(tǒng)所需的切口。然而，這些材料并不是總能滿足可生物降解的植入物的需要。這些材料本質(zhì)上為微粒，因此不能夠形成某些假體所需的結(jié)構(gòu)完整的連續(xù)膜或固體植入，顆粒有聚集的傾向因此它們的行為難以預(yù)測。當(dāng)插入到有一定流體流量的體腔如口腔、牙周袋、眼或陰道中時，這些小顆粒、微球或微囊由于其尺寸較小以及不連續(xù)的性質(zhì)因而難以滯留。而且，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥，在不進行擴大的外科手術(shù)干預(yù)的情況下從體內(nèi)移除微囊或小顆粒系統(tǒng)顯然比移除固體植入物更加困難。此外，由這些多聚物制備的微球或微囊的生產(chǎn)、儲存和注射性以及內(nèi)含藥物釋放入體內(nèi)也是成問題的。
為了迎接前述挑戰(zhàn)，該領(lǐng)域已經(jīng)開發(fā)了多種不同的藥物傳遞系統(tǒng)。據(jù)信下列專利U.S.專利號5990194；5780044；5733950；5620700；5599552；5556905；5278201；5242910和4938763以及PCT公開的WO 98/27962是其中的代表，并在此處引用作為參考。這些專利公開了多聚物組合物，其用于使用了溶劑和/或增塑劑的可注射的植入物中。
前面所描述的可注射植入物中的多聚物組合物已經(jīng)使用了非常或相對易溶于含水體液中的溶劑/增塑劑以促進聚合物在植入部位的快速固化以及促進藥物從植入物中的擴散。一個嚴(yán)重的問題在于當(dāng)植入物被置入體內(nèi)并暴露于含水體液中時，水通過水溶性聚合物溶劑迅速遷移入該聚合植入物中。水的快速攝取通常導(dǎo)致植入物中出現(xiàn)大小和形狀不均的孔結(jié)構(gòu)。一般而言，表面的孔呈現(xiàn)出類指孔結(jié)構(gòu)，從植入物的表面向植入物延伸三分之一毫米或更多，并且該類指孔在植入物的表面是面向所應(yīng)用的環(huán)境開放的。內(nèi)部的孔趨向更小而且使所應(yīng)用的環(huán)境中的液體更加難以進入。這種快速攝取水的特性通常導(dǎo)致有益試劑的失控釋放，即表現(xiàn)為有益試劑自多聚物組合物中的初始、迅速的釋放，相當(dāng)于有益試劑從植入物中的“突釋”。這種突釋通常導(dǎo)致絕大部分(如果不是全部)的有益試劑在非常短的時間內(nèi)如幾個小時或1-2天內(nèi)釋放。這樣的結(jié)果是不能接受的，特別是在那些需要控制傳遞釋放的情形，即在大于或等于3天至一個月的時間內(nèi)以控釋方式傳遞有益試劑，或那些治療窗窄而有益試劑的過量釋放將引起受試者副作用的藥物，或者需要模擬有益試劑諸如激素等在受試者體內(nèi)的每日自然呈現(xiàn)曲線的情況。
因此，當(dāng)該裝置被植入時，類指孔允許含水體液非常迅速的攝入植入物內(nèi)部，從而使有效量的有益試劑立即而迅速的溶解，有益試劑無阻礙的擴散到所應(yīng)用的環(huán)境中，產(chǎn)生前述的突釋作用。
此外，水的迅速攝入會導(dǎo)致未成熟多聚物的沉淀，從而產(chǎn)生硬化的植入物或者具有硬化外殼的植入物。內(nèi)部的孔以及大部分含有有益試劑的多聚物的內(nèi)部與體液的接觸被切斷并且導(dǎo)致有益試劑在一段具有意義的時間內(nèi)的釋放明顯的減少(“滯后時間”)。從有益試劑需要呈現(xiàn)控制、持續(xù)的釋放于被治療的受試者的觀點上而言不希望出現(xiàn)滯后時間。所觀察到的是有益試劑在剛植入后短時間內(nèi)的突釋，隨后出現(xiàn)滯后時間，期間沒有或僅有非常少量的有益試劑釋放出來，隨后持續(xù)傳遞有益試劑(假設(shè)爆發(fā)后仍然有有益試劑剩余)，直至有益試劑被耗盡為止。
已描述過有多種方法可用于控制突釋并且調(diào)整和穩(wěn)定有益試劑的傳遞。據(jù)信下列專利U.S.專利號6,130,200；5,990,194；5,780,044；5,733,950；5,656,297；5,654,010；4,985,404和4,853,218以及PCT公開的WO98/27962是其中的代表，并在此處引用作為參考。盡管取得了一些成功，但這些方法并不能完全滿足大量的需要通過植入進行有效傳遞有益試劑的需求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供在短時間段內(nèi)將有益試劑全身和局部地傳遞至受試者的方法以及注射用貯存凝膠組合物。特別地，本發(fā)明提供有益試劑至被治療受試者的控制釋放，該釋放在給藥后的兩個星期或少于兩個星期的時間段內(nèi)被控制，優(yōu)選大約3至大約7天的時間內(nèi)。此外，本發(fā)明提供制備該可注射貯存凝膠組合物的方法。
一方面，本發(fā)明涉及一種可注射的貯存組合物，該組合物包含低分子量的可生物蝕解、生物相容的聚合物；一種在25℃時水溶混性小于或等于7wt％的溶劑，其量可有效的使聚合物增塑并隨即形成凝膠；以及一種溶解或分散在凝膠中的有益試劑。優(yōu)選溶劑的在水中的混溶性小于7wt％，更優(yōu)選小于5wt％，以及更為優(yōu)選小于3wt％。
另一方面，本發(fā)明涉及一種可注射的貯存組合物，其包含低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物，在等于或少于兩周的時間段內(nèi)以控制釋放的方式全身傳遞有益試劑至受試者；一種在25℃時水混溶性小于或等于7wt％的溶劑，其量可有效的使聚合物增塑并隨即形成凝膠；以及一種溶解或分散在凝膠中的有益試劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種可注射的貯存組合物，其包含低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物，持續(xù)傳遞有益試劑至受試者；一種在25℃時水混溶性小于或等于7wt％的溶劑，其量可有效的使聚合物增塑并隨即形成凝膠；以及一種溶解或分散在凝膠中的有益試劑；其中有益試劑在兩個星期或少于兩個星期的時間內(nèi)以控釋的方式全身傳遞，時間優(yōu)選從大約24小時至2個星期，優(yōu)選大約10天或更短；優(yōu)選大約7天或更短，更優(yōu)選大約3天至大約7天。
另一方面，本發(fā)明涉及一種可注射的貯存組合物，其包含低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物，持續(xù)傳遞有益試劑至受試者；一種在25℃時水混溶性小于或等于7wt％的溶劑，其量可有效的使聚合物增塑并隨即形成凝膠；以及一種溶解或分散在凝膠中的有益試劑；其中有益試劑在兩個星期或少于兩個星期的時間內(nèi)以控釋的方式局部傳遞，時間優(yōu)選從大約24小時至2個星期，優(yōu)選大約10天或更短；優(yōu)選大約7天或更短，更優(yōu)選大約3天至大約7天。
另一方面，本發(fā)明涉及如上文所述的可注射的貯存組合物，其進一步還包含下述至少一種成孔劑；有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑；以及一種滲透劑；并且還任選的含有乳化劑和/或觸變劑。
另一方面，本發(fā)明涉及如上文所述的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的平均分子量的范圍從約3000至約10,000；優(yōu)選從約3000至約9,000；更優(yōu)選從約4000至約8,000；并且更優(yōu)選的，低分子量聚合物的分子量為約7000，約6000，約5000，約4000以及約3000。
另一方面，本發(fā)明涉及如上文所述的可注射的貯存組合物，其中聚合物選自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)(hylauronicacid)，以及它們的共聚物、三聚物及其混合物。在優(yōu)選的實施方案中，聚合物為基于乳酸聚合物；優(yōu)選聚合物為乳酸和乙醇酸的共聚物。
另一方面，本發(fā)明涉及如上文所述的注射用貯存組合物，其中溶劑選自具有結(jié)構(gòu)式(I)的芳香醇Ar-(L)n-OH(I)其中Ar為取代的或未取代的芳基或雜芳基，n為0或1，L為連接部分；以及選自芳香酸、芳香酮的酯類以及它們的混合物的溶劑。
在優(yōu)選的實施方案中，溶劑選自芳香醇、芳香酸的低級烷基酯和芳烷基酯；芳基、芳烷基和低級烷基酮；以及檸檬酸的低級烷基酯。優(yōu)選的，溶劑選自苯甲醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸乙酯。在優(yōu)選的實施方案中，組合物中不含有在25℃時水混溶性大于7wt％的溶劑。
另一方面，本發(fā)明涉及在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)以控釋方式給藥有益試劑至受試者的方法，其包括給藥如上文所述的可注射的貯存組合物。在某個實施方案中，有益試劑是在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)以控釋方式全身傳遞的。在另一個實施方案中，有益試劑是在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)以控釋方式局部傳遞的。在優(yōu)選的實施方案中，有益試劑在大約24個小時至約2個星期的時間內(nèi)傳遞，優(yōu)選約10天或更短；優(yōu)選約7天或更短，更優(yōu)選的約3天至約7天。
另一方面，本發(fā)明涉及給藥有益試劑至受試者的試劑盒，其包括(a)一種低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)一種在25℃時水混溶性小于或等于7wt％的適合于溶解聚合物并形成粘性凝膠的溶劑；(c)一種有益試劑；以及任選的，下述中的一種或多種(d)乳化劑；(e)成孔劑；(f)有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑，任選的與有益試劑聯(lián)合；以及(g)滲透劑；其中至少有益試劑、任選地聯(lián)合溶解調(diào)節(jié)劑在給藥有益試劑至受試者前與溶劑保持分開。
另一方面，本發(fā)明涉及可注射的貯存組合物和給藥如上文所述的該組合物的方法，其中有益試劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素物質(zhì)、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗裂劑、血管生成劑、抗精神病藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)劑、抗凝血劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼用藥物、以及這些種類的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物、片斷，以及它們的純化、分離、重組和化學(xué)合成模型。在優(yōu)選的實施方案中，有益試劑為人類生長激素、甲硫氨酸-人類生長激素；去-苯丙氨酸人類生長激素、α-、β-、或γ-干擾素、促紅細胞生成素、glugacon、降鈣素、肝素、白介素-1、白介素-2、第VIII因子、第IX因子、黃體化激素、松弛素、促濾泡激素、心房鈉尿因子、粒細胞表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白細胞介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、促紅細胞生成素(EPOs)、血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)、以及缺氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(HIFs)。優(yōu)選的，有益試劑以聚合物、溶劑和有益試劑總量的0.1至50％的重量的量存在。在優(yōu)選的實施方案中，有益試劑以分散或溶解在粘性凝膠中的顆粒的形式存在，其中有益試劑為平均粒徑為0.1至250微米的顆粒的形式。在某個優(yōu)選的實施方案中，有益試劑為顆粒的形式，其中顆粒中進一步的還含有選自穩(wěn)定劑、填充劑、絡(luò)合劑以及緩沖劑的組分。
本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員易于通過閱讀本文的公開實施本發(fā)明的這些以及其它的實施方案。


通過結(jié)合以下附圖，閱讀下述詳細描述將更容易地理解本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點圖1為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑1-2)中獲得的鹽酸布比卡因在體內(nèi)的釋放曲線。
圖2為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑3-4)中獲得的布比卡因堿在體內(nèi)的釋放曲線。
圖3為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑4)中獲得的布比卡因堿在體內(nèi)的釋放曲線。
圖4為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑5-6)中獲得的人生長激素(hGH)在體內(nèi)的釋放曲線。
圖5為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑6)中獲得的hGH在體內(nèi)的釋放曲線。
圖6為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑6-7)中獲得的hGH在體內(nèi)的釋放曲線。
圖7為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑8-9)中獲得的布比卡因在體內(nèi)的釋放曲線。
圖8為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑9-10)中獲得的布比卡因在體內(nèi)的釋放曲線。
圖9為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑10-11)中獲得的布比卡因在體內(nèi)的釋放曲線。
圖10為從本發(fā)明的貯存制劑(制劑11-12)中獲得的布比卡因在體內(nèi)的釋放曲線。
圖11為用于產(chǎn)生本發(fā)明多種制劑(制劑2、4、6、7、11和12)的含有酯末端基團的低分子量PLGA的DSC圖。
圖12為用于產(chǎn)生本發(fā)明多種制劑(制劑8、9和10)的含有羧基末端基團的低分子量PLGA的DSC圖。
圖13為含有不同末端基團的各種分子量的PLGA多聚物在體外的降解曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可注射用的貯存組合物，其用作植入的在注射入患者體內(nèi)后持續(xù)釋放有益試劑傳遞系統(tǒng)。組合物為凝膠形式，其含有一種低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；一種在25℃時水混溶性小于或等于7wt％的溶劑，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及一種溶解或分散在凝膠中的有益試劑。本發(fā)明還涉及通過在受試者體內(nèi)植入上文所述的可注射貯存組合物而全身或局部給藥有益試劑至受試者的方法。通過適當(dāng)?shù)倪x擇溶劑，水自植入系統(tǒng)的含水周邊環(huán)境的遷移受限，并且有益試劑在一段更長的時間內(nèi)向受試者釋放，由此提供控制了有益試劑突釋并隨后持續(xù)釋放有益試劑的傳遞方式。有益試劑的釋放時間和速率通過適當(dāng)?shù)倪x擇低分子量的可生物降解的聚合物來控制。組合物通過限制水從植入系統(tǒng)含水周邊環(huán)境中的遷移而提供控制的持續(xù)的釋放，這樣在短時間內(nèi)傳遞有益試劑，優(yōu)選等于或少于兩個星期的時間，優(yōu)選大約24個小時至大約2個星期，優(yōu)選大約10天或更短；優(yōu)選大約7天或更短，更優(yōu)選的大約3天至大約7天。由于組合物中的聚合物是可生物蝕解的，因此植入系統(tǒng)在有益試劑從植入物中耗盡后不必如外科手術(shù)般的移出。
一般而言，本發(fā)明的組合物為凝膠類似物并且當(dāng)它變硬的時候，通過植入物的植入而在藥物傳遞的期間形成基本上均勻的非孔結(jié)構(gòu)。更進一步的，當(dāng)遇到含水環(huán)境時聚合物凝膠植入物將會慢慢變硬，變硬的植入物將保持為橡膠狀(非剛性的)的組合物，其玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg低于37℃。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，無論本發(fā)明系統(tǒng)中是否存在有益試劑溶解調(diào)節(jié)劑，當(dāng)本發(fā)明系統(tǒng)中溶劑與水的溶混性小于7％時，就可達到適當(dāng)控制突釋和持續(xù)釋放有益試劑的效果。一般而言，本發(fā)明的植入系統(tǒng)在植入后的第一個24小時內(nèi)從植入系統(tǒng)向受試者釋放有益試劑總量的40％或更少，優(yōu)選30％或更少以及更優(yōu)選20％或更少。在某個實施方案中，在植入后的24小時內(nèi)系統(tǒng)釋放少于或等于20％的有益試劑以在傳遞時段內(nèi)傳遞，其中傳送時段為2個星期。在另一個實施方案中，在植入后的24小時內(nèi)系統(tǒng)釋放少于或等于40％的有益試劑在傳遞時段內(nèi)傳遞，其中傳遞時段為1個星期。在另一個實施方案中，在植入后的24小時內(nèi)系統(tǒng)釋放少于或等于50％的有益試劑以在傳遞時段內(nèi)傳遞，其中傳遞時段為3天。
當(dāng)組合物打算通過注射植入時，其粘度可以通過乳化劑和/或觸變劑任意的調(diào)節(jié)，以獲得粘度低至足以通過注射針頭的凝膠組合物。同樣的，成孔劑和有益試劑的溶解度調(diào)節(jié)劑也可以加入到植入系統(tǒng)中，連同不改變本發(fā)明有效方面的一般的藥用賦形劑和其它附加劑一起，以提供從植入系統(tǒng)中預(yù)期的釋放曲線。向植入系統(tǒng)中加入溶解調(diào)節(jié)劑，使得溶解度為7％或更大的溶劑得以在特定環(huán)境下在具有最低限度突釋和持續(xù)釋放的植入系統(tǒng)中應(yīng)用。不管怎樣，無論溶劑是單獨存在的還是作為溶劑混合物的一部分，目前優(yōu)選植入系統(tǒng)中采用至少一種在水中具有少于7重量％的溶劑。還發(fā)現(xiàn)當(dāng)應(yīng)用溶劑的混合物時，植入系統(tǒng)顯示出有限的水?dāng)z取和最小限度的突釋以及顯示出持續(xù)傳遞特性，該混合物中包含在水中具有7％或更少重量的溶解度以及一種或多種可溶混的溶劑，任選的具有更高的溶解度。
定義在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，下述術(shù)語將會與下面列出的定義相一致被應(yīng)用。
除文章中清楚指明的之外，單數(shù)形式“一”均包括復(fù)數(shù)的指示。也就是說，例如，提及“一種溶劑”包括單獨的溶劑也包括兩種或多種不同溶劑的混合物，提及“一種有益試劑”包括單獨的有益試劑也包括兩種或多種不同的有益試劑聯(lián)合，依此類推。
術(shù)語“有益試劑”是指單獨或與其它藥用賦形劑或惰性組分聯(lián)合給予人或動物時，可產(chǎn)生所需有益的效果的試劑，所述效果通常是指藥理學(xué)上的。
如本文所應(yīng)用的，術(shù)語“多核苷酸”指的是任意長度的核苷酸聚合體，其可為核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸，包括雙或單鏈DNA和RNA。其還包括本領(lǐng)域公知的修飾、替換和核苷酸內(nèi)修飾的公知類型。
如本文所應(yīng)用的，術(shù)語“重組多核苷酸”指的是源自基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，其由于來源或操作的效果不同于天然多核苷酸的全部或部分；與非天然與其連接的多核苷酸連接；或在自然界中不存在。
如本文所應(yīng)用的，術(shù)語“多肽”指的是氨基酸的聚合物，包括例如，肽、寡肽、以及蛋白質(zhì)和衍生物、類似物以及它們的片斷，同樣也包括本領(lǐng)域公知的其它修飾產(chǎn)物，其包括天然存在的和非天然存在的。
如本文所應(yīng)用的，當(dāng)涉及多肽或核苷酸序列時術(shù)語“純的”和“分離的”表示所指的分子中基本不存在同種類型的其它生物大分子。在此術(shù)語“純的”優(yōu)選表示占存在的同種類型生物大分子重量的至少75％，更優(yōu)選至少85％，還更優(yōu)選至少95％，最優(yōu)選至少98％。
術(shù)語“AUC”指的是在受試者的體內(nèi)分析中，從植入組合物的時間開始計算，至植入后的“t”時間內(nèi)，通過測定受試者體內(nèi)有益試劑的血漿濃度對時間的變化作圖的曲面下面積。時間t相當(dāng)于傳遞有益試劑至受試者的時間。
術(shù)語“突釋指數(shù)”，對于全身傳遞有益試劑的特定組合物而言，是指以下系數(shù)(i)在植入組合物入受試者體內(nèi)后的首個時間段計算出的AUC與首個時間段內(nèi)(t1)的小時數(shù)的比值，除以(ii)有益試劑傳遞期間的AUC與在整個傳遞階段的時間內(nèi)(t2)的小時數(shù)的比值的商。例如在24小時的突釋指數(shù)為通過(i)在植入組合物入受試者體內(nèi)后的首個24小時內(nèi)計算出的AUC與24的比值，除以(ii)有益試劑傳遞期間的AUC與在整個傳遞階段的時間內(nèi)的小時數(shù)的比值的商形成的系數(shù)。
短語“溶解或分散”旨在囊括所有凝膠組合物中的有益試劑的存在方式，包括溶出、分散、混懸等。
術(shù)語“全身”一詞，與傳送或給藥有益試劑至受試者相關(guān)，其中的有益試劑在生物學(xué)有效水平上在受試者的血漿中可以探測到。
術(shù)語“局部”一詞，與傳遞或給藥有益試劑至受試者相關(guān)，其中有益試劑傳遞至受試者體內(nèi)的局部位置且在生物學(xué)有效水平上在受試者的血漿中無法探測到。
術(shù)語“短時間”或“短暫”可交互使用，指的是從本發(fā)明貯存凝膠組合物中有益試劑的釋放的時間，其一般而言等于或少于兩個星期，優(yōu)選大約24小時至約2個星期，優(yōu)選大約10天或更短；優(yōu)選大約7天或更短，更為優(yōu)選的大約3天至大約7天。
術(shù)語“凝膠載體”指的是通過混合聚合物和溶劑形成的不含有有益試劑的組合物。
術(shù)語“初始突釋”，與本發(fā)明的特定的組合物有關(guān)，是指用(i)植入后預(yù)定的起始時段內(nèi)從組合物中釋放出的有益試劑的重量除以(ii)從植入的組合物中釋放出的有益試劑的總量而得到的。可以理解，初始突釋非常依賴于植入物的形狀和表面積。因此，與這里描述的初始突釋有關(guān)的百分比和突釋指數(shù)，可以用作由標(biāo)準(zhǔn)注射器分散的組合物的測試指標(biāo)。
術(shù)語“溶解調(diào)節(jié)劑”，涉及有益試劑，指改變有益試劑的溶解度的物質(zhì)，溶解度指無調(diào)節(jié)劑時有益試劑在聚合物溶劑或水中的溶解度。調(diào)節(jié)劑可以增加或阻滯有益試劑在溶劑或水中的溶解。然而，有益試劑呈高度水溶性的情況下，溶解調(diào)節(jié)劑通常是阻滯有益試劑在水中的溶解。有益試劑溶解調(diào)節(jié)劑的作用，是使溶解調(diào)節(jié)劑與溶劑相互作用，或者與有益試劑本身相互作用諸如形成絡(luò)合物，或者與二者均相互作用的結(jié)果。為此目的，當(dāng)“聯(lián)合”使用溶解調(diào)節(jié)劑與有益試劑時，所有這些相互作用或絡(luò)合物的形成都將出現(xiàn)。溶解調(diào)節(jié)劑可適當(dāng)?shù)卦谟幸嬖噭┡c粘性凝膠結(jié)合之前與有益試劑混合，或者在加入有益試劑之前加入到粘性凝膠中。
術(shù)語“受試者”和“患者”指的是，與給藥本發(fā)明的組合物相關(guān)，指動物或人。
鑒于在分子水平上，所有溶劑均可以非常有限量溶于水中(即，與水混溶)，所以在此術(shù)語“不混溶”指7重量％或更少，優(yōu)選5％或更少的溶劑可溶于水或與水混溶。本發(fā)明中所采用的溶劑的水溶解度值是在25℃下測定的。眾所周知，所報道的溶解度值并不一定總是在這種條件下測定的，所以在此水中混溶或溶解百分重量描述的溶解度限度，其中的部分或上限并不是絕對的。例如，對于水溶解度報道為100ml水中溶解7.17克的溶劑“甘油三乙酸酯”而言，如果其水溶解度上限在此表述為“7重量％”，并且不對其作進一步限定，則可認(rèn)為是包括在7％限度之內(nèi)。在此所用的水溶解度限度低于7重量％的溶劑，不包括甘油三乙酸酯或水中溶解度等于或大于甘油三乙酸酯的溶劑。
術(shù)語“可生物蝕解的”指的是在原位逐漸分解、溶解、水解和/或腐蝕。一般而言，本文所述“可生物蝕解的”聚合物是指在原位主要通過水解作用水解以及生物腐蝕的聚合物。
術(shù)語“觸變”常規(guī)意義上用于涉及能夠液化或者至少顯示出隨著機械力例如切力的增加表觀粘度減少的凝膠組合物。當(dāng)受到切力時，減少的幅度為凝膠剪切速率的部分函數(shù)。當(dāng)切力改變，觸變凝膠的粘度恢復(fù)到或接近遭受切力之前顯示的粘度。因此，當(dāng)從注射器中被注射時，觸變凝膠可能遭受切力，其在注射過程中粘度暫時降低。當(dāng)注射過程結(jié)束時，切力移除，凝膠恢復(fù)至非常接近之前的狀態(tài)。
本文所應(yīng)用的“觸變劑”是指增加所包含的組合物的觸變性、促進剪切稀化以及能夠使注射力降低的物質(zhì)。
術(shù)語“低分子量(LMW)聚合物”指的是具有平均分子量范圍在約3000至約10,000的可生物蝕解的聚合物；優(yōu)選從約3000至約9,000；更優(yōu)選從約4000至約8,000；以及更優(yōu)選低分子量聚合物通過凝膠滲透色譜法(GPC)測定具有約7000，約6000，約5000，約4000和約3000的分子量。
術(shù)語“高分子量(HMW)聚合物”指的是通過凝膠滲透色譜法(GPC)測定具有大于10,000的平均分子量的可生物蝕解的聚合物。
本發(fā)明的聚合物、溶劑以及其它物質(zhì)必須是“生物相容的”；也就是說它們必須在使用環(huán)境中不引起刺激、炎癥或壞死。使用環(huán)境是液體環(huán)境并可能包括皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流動)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)、或者大腦內(nèi)的部分、傷口部位、密閉關(guān)節(jié)腔隙或人或動物的機體空腔。
下述定義應(yīng)用于本文所述的分子結(jié)構(gòu)如本文所應(yīng)用的，短語“具有式”或“具有結(jié)構(gòu)”并不起限定作用，其與通常使用的術(shù)語“包含”的用法相同。
在此所應(yīng)用的術(shù)語“烷基”指的是飽和烴基基團，其一般但不是必須的含有1至30個碳原子，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、t-丁基、辛基、癸基等，同樣也包括環(huán)烷基基團例如環(huán)戊基、環(huán)己基等。一般而言，盡管不是必須的，此處的烷基基團包含1至約12個碳原子。術(shù)語“低級烷基”指的是含有1至6個碳原子的烷基基團，優(yōu)選1至4個碳原子。“取代的烷基”指的是被一個或多個取代基取代的烷基，術(shù)語“含雜原子的烷基”和“雜烷基”指的是其中至少一個碳原子被雜原子替代的烷基。如果不特別指明，術(shù)語“烷基”和“低級烷基”包括直鏈的、支鏈的、環(huán)的、未取代的、取代的、和/或含雜原子的烷基或低級烷基。
本文所應(yīng)用的術(shù)語“芳基”，如果不特別指明，指的是含有單個芳香環(huán)或融合在一起、共價接合在一起、或者連接到普通基團例如亞甲基或乙烯基部分的多個芳香環(huán)的芳香取代物。優(yōu)選的芳基基團包括一個芳香環(huán)或者兩個融合或接合在一起的芳香環(huán)，例如，苯基、萘基、聯(lián)苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等，并且最優(yōu)選的芳基為單環(huán)的?！叭〈姆蓟敝傅氖潜灰粋€或多個取代基取代的芳基部分，術(shù)語“含有雜原子的芳基”以及“雜芳基”指的是其中至少一個碳原子被雜原子替代的芳基。除非另外指明，術(shù)語“芳基”包括雜芳基、取代的芳基、以及取代的雜芳基。
術(shù)語“芳烷基”指的是被芳基取代的烷基基團，其中烷基和芳基如上文所定義的，術(shù)語“雜芳烷基”指的是被雜芳基取代的烷基基團。除非另外指明，術(shù)語“芳烷基”包括雜芳烷基和取代的芳烷基以及未取代的芳烷基。一般而言，本文的術(shù)語“芳烷基”指的是芳基取代的低級烷基基團，優(yōu)選苯基取代的低級烷基基團，例如苯甲基、苯乙基、1-苯丙基、2-苯丙基等。
“含雜原子的烴基”中的術(shù)語“含雜原子的”指的是其中的一個或多個碳原子被除碳原子外的原子替代的分子或分子碎片，例如，氮原子、氧原子、硫原子、磷原子或硅原子。類似的，術(shù)語“雜環(huán)”指的是含有雜原子的環(huán)取代物，術(shù)語“雜芳基”指的是含有雜原子的芳基取代物等等。
“取代的烷基”、“取代的芳基”等中的“取代的”，如前面所定義的一些中所提及的，是指在烷基或芳基部分，分別地，至少一個連接在碳原子上的氫原子被一個或多個不干擾的取代基替代，例如，羥基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等。
I.注射用貯存組合物如前文所述，在短時間段內(nèi)傳遞有益試劑的注射用貯存組合物在注射入受試者之前可以為粘性凝膠的形式。在有益試劑從貯存物中在一段時間內(nèi)被釋放時，粘性凝膠可支持分散的有益試劑提供適當(dāng)?shù)尼尫徘€，其中包括那些具有低限度的初始突釋的。
聚合物、溶劑以及其它物質(zhì)必須是生物相容的；也就是說它們必須在使用環(huán)境中不引起刺激或壞死。使用環(huán)境是液體環(huán)境并可能包括人或動物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流動)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)、或者大腦內(nèi)的部分、傷口部位、密閉關(guān)節(jié)腔隙或機體空腔。在某個實施方案中，可以局部給藥有益試劑以避免或使全身副作用最小化。本發(fā)明的含有有益試劑的凝膠能夠直接注射/植入或作為包衣應(yīng)用至指定部位，例如，人或動物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流動)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)、或者大腦內(nèi)的部分、傷口部位、密閉關(guān)節(jié)腔隙或機體空腔。
一般來說，粘性凝膠是從事先裝有有益試劑-即貯存的粘性凝膠組合物的標(biāo)準(zhǔn)皮下注射器、導(dǎo)管或套針中被注射。通常優(yōu)選使用最小尺寸的針(即，最小直徑)或?qū)Ч茏⑸湟詼p少人或動物的皮下、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)(高/低流動)、心肌內(nèi)、外膜、腫瘤內(nèi)、或者大腦內(nèi)的部分、傷口部位、密閉關(guān)節(jié)腔隙或機體空腔注射時受試者的不舒適。理想能夠用于注射凝膠的針或?qū)Ч転?6號以及更高的，優(yōu)選20號以及更高，更優(yōu)選22以及更高，甚至更優(yōu)選24號以及更高的。采用高粘稠的凝膠時，即，具有大約100泊或更高的粘度的凝膠，從帶有20-30號針頭的注射器中釋放凝膠的注射力是很高的，因此很難或一般不可能手動進行注射。同時，凝膠的高粘性是注射后以及配藥過程中保持貯存強度所需要的，而且其還有益于凝膠中有益試劑所需的懸浮特性。
任選的包含對由聚合物溶劑和聚合物形成的粘性凝膠賦予觸變特征的物質(zhì)的聚合物以及聚合物溶劑的組合物是具有一定的優(yōu)點的。當(dāng)遭受剪切力時，觸變凝膠顯示能夠降低粘性。當(dāng)受到切力時，降低的幅度為凝膠的剪切速率的部分函數(shù)。當(dāng)切力改變，觸變凝膠的粘度恢復(fù)到或接近當(dāng)遭受切力之前顯示的粘度。因此，觸變凝膠當(dāng)從注射器或?qū)Ч茏⑸鋾r遭受切力，其在注射過程中粘度可能暫時降低。當(dāng)注射過程結(jié)束時，切力移除，凝膠返回至非常接近之前的狀態(tài)。
可注射組合物的有效的剪切稀化性質(zhì)允許通過針或者導(dǎo)管傳遞有益試劑至身體外部和/或內(nèi)部表面的不同的位點，并將侵襲性最小化。通過針或注射導(dǎo)管的進一步的注射允許在所希望的位點以所希望的組合物的量精確的給藥，當(dāng)準(zhǔn)備從給藥部位持續(xù)的傳遞有益試劑，貯存凝膠組合物在傳遞部位有效的滯留。在某個實施方案中，注射導(dǎo)管可能包含在組合物的精確傳送中輔助的計量裝置或者附加的裝置。
A.可生物蝕解的、生物相容的聚合物本發(fā)明的方法和組合物中使用的聚合物是生物蝕解的，即，它們逐漸降解例如，酶解或水解、溶解、物理腐蝕、以及其它由患者身體中的水溶性液體引起的分解。一般而言，盡管主要生物蝕解過程一般是水解或酶解降解，但該聚合物的生物蝕解卻是水解或物理腐蝕的結(jié)果。
該聚合物包括，但不限于聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚氨酯、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、聚磷酸酯、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸和它們的共聚物、三聚物及其混合物。
通過凝膠滲透色譜法(GPC)測定，低分子量生物蝕解的聚合物平均分子量的范圍為約3000至約10,000的；優(yōu)選約3000至約9,000；更優(yōu)選從約4000至約8,000；以及更優(yōu)選的低分子量聚合物的分子量為約7000，約6000，約5000，約4000以及約3000。
目前優(yōu)選的聚合物為聚交酯，即含有乳酸的聚合物，它可單獨含有乳酸或者是含乳酸和羥基乙酸的共聚物，其中還可含有基本上不影響本發(fā)明達到的有益效果的少量其它共聚單體。如本文所述，術(shù)語“乳酸”包括異構(gòu)體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和丙交酯，術(shù)語“羥基乙酸”包括乙交酯。最優(yōu)選為聚(丙交酯-共聚-乙交酯)共聚物，即PLGA。聚合物中乳酸/羥基乙酸的單體比例為100∶0-15∶85，優(yōu)選的約60∶40-75∶25，特別有用的共聚物中乳酸/羥基乙酸的比例約為50∶50。
通過凝膠滲透色譜法(GPC)測定，含有乳酸的聚合物的平均分子量為約3000至約10,000；優(yōu)選約3000至約9,000；更優(yōu)選從約4000至約8,000；以及更優(yōu)選的低分子量聚合物的分子量為約7000，約6000，約5000，約4000以及約3000。如前述美國專利US 5,242,910中指出的，聚合物可按US 4,443,340的指導(dǎo)制備。另外，采用US 5,310,865的工藝方法，用乳酸/羥基乙酸(含或不含其它共聚單體)直接制備含有乳酸的聚合物。這些專利的內(nèi)容在此引入作為參考。適宜的含乳酸聚合物可經(jīng)市售購得。例如，50∶50的乳酸羥基乙酸共聚物，其分子量為約3000至約10,000；優(yōu)選約3000至約9,000；更優(yōu)選約4000至約8,000；以及更有選的低分子量聚合物的分子量為約7000，約6000，約5000，約4000以及約3000，并含有多種可改變聚合物鏈水解及隨后解體敏感性的端基，可從BoehringerIngelheim(Petersburg，VA)購得。
聚合物的例子包括但不限于，聚(D，L-交酯-共聚-乙交酯)50∶50ResomerRG502，代號0000366，聚(D，L-丙交酯-共聚-乙交酯)50∶50ResomerRG502H，PLGA-502H，代號260187，聚D，L交酯(ResomerR202，ResomerR203)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer Ingelheim化學(xué)藥品公司，Petersburg，VA)。
附加的例子包括但不限于，DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100DL高，MEDISORB聚合物100DL低)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515DL高，MEDISORB聚合物8515DL低)；DL-交酯/乙醇酸交酯75/25(MEDISORB聚合物7525DL高，MEDISORB聚合物7525DL低)；DL-交酯/乙醇酸交酯65/35(MEDISORB聚合物6535DL高，MEDISORB聚合物6535DL低)；DL-交酯/乙醇酸交酯54/46(MEDISORB聚合物5050DL高，MEDISORB聚合物5050DL低)；DL-交酯/乙醇酸交酯54/46(MEDISORB聚合物5050DL2A(3)，MEDISORB聚合物5050DL3A(3)，MEDISORB聚合物5050DL4A(3))(MedisorbTechnologies International L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙醇酸交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-丙交酯-共聚-己內(nèi)酯25∶75；聚DL-丙交酯-共聚-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers公司，Birmingham，AL)。
已經(jīng)驚奇的發(fā)現(xiàn)含有低分子量的聚合物的本發(fā)明的注射用貯存凝膠制劑提供有益試劑在等于或少于兩個星期的短時間段內(nèi)控制的、持續(xù)的釋放。釋放速率曲線可以通過適當(dāng)?shù)倪x擇低分子量聚合物、水不混溶的溶劑、聚合物/溶劑比例、乳化劑、觸變劑、成孔劑、有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑、滲透劑等來控制。
凝膠組合物中生物相容聚合物的含量占粘性凝膠重量的約5至90％，優(yōu)選約10至約85％，優(yōu)選約15至約80％，優(yōu)選約20％至約75％，優(yōu)選約30至約70％以及一般約35至約65％，以及通常約40至約60％，粘性凝膠含有混合量的生物相容聚合物和溶劑。向聚合物中加入下面所述量的溶劑，可形成可注射的貯存凝膠組合物。
B.溶劑和試劑本發(fā)明的可注射貯存組合物除含有可生物蝕解的聚合物和有益試劑外，還含有與水不相混溶的溶劑。在優(yōu)選的實施方案中，所述的組合物中不含有25℃下水混溶性大于7重量％的溶劑。
溶劑必須是生物相容的，應(yīng)能夠與聚合物形成粘性凝膠，并限制植入物中水的攝取。溶劑可以為單一的或具有上述性質(zhì)的溶劑混合物。除非特別指明，術(shù)語“溶劑”指的是單一溶劑或溶劑混合物。適宜的溶劑可基本限制植入物對水的攝取，并且具有與水不相混溶的特點，也就是說，其在水中的溶解度小于7％重量。優(yōu)選地，溶劑在水中的溶解度為5％或更小；更優(yōu)選3％或更??；更優(yōu)選1％或更小的溶解度。最優(yōu)選溶劑在水中的溶解度等于或小于0.5％。
水溶混性可按下述試驗測定在控制溫度約20℃下，將水(1-5克)放入配衡的潔凈容器中，稱重，滴加備選溶劑。渦動溶液，觀察分相。通過觀察分相，當(dāng)將要到達飽和點時，將溶液靜置過夜，并于次日重新進行檢查。通過觀察分相，如果溶液仍呈飽和態(tài)，則可確定加入溶劑的百分比(w/w)。否則的話就加入更多的溶劑并重復(fù)此過程。溶解度或溶混性是由加入的溶劑的總重量除以溶劑/水混合物的最終重量確定的。當(dāng)使用溶劑混合物時，例如使用20％的甘油三乙酸酯和80％苯甲酸芐酯，其在加入水之前進行預(yù)混合。
如上所述，適用于本發(fā)明的溶劑在水中的溶解一般小于7％重量。具有上述溶解度參數(shù)的溶劑可選自芳香醇，芳香酸諸如苯甲酸、鄰苯二甲酸、水楊酸的低級烷基酯和芳烷基酯，檸檬酸的低級烷基酯，如檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯等，以及芳基、芳烷基和低級烷基酮。優(yōu)選的溶劑是那些溶解度在前述范圍內(nèi)的選自下述結(jié)構(gòu)式(I)(II)(III)的化合物。芳香醇具有通式(I)，Ar-(L)n-OH(I)其中，Ar為取代的或未取代的芳基或雜芳基，n是0或1，L是連接部分。優(yōu)選地，Ar為單環(huán)芳基或雜芳基，任選地由一個或多個不相干擾的取代基取代，例如羥基、烷氧基、硫基，氨基、鹵素等。更優(yōu)選地，Ar為未取代的5元或6元芳基或雜芳基諸如苯基、環(huán)戊二烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基等。下標(biāo)“n”是0或1，指的是連接部分L可以存在也可以不存在。優(yōu)選地，n是1，L一般是低級亞烷基鍵，如亞甲基或亞乙基，其中該鍵可以含有雜原子諸如O、N或S。最為優(yōu)選地，Ar是苯基，n是1，L是亞甲基。這樣，該芳香醇即為苯甲醇。
芳香酸酯或酮可以選自芳香酸的低級烷基和芳烷基酯，以及芳基和芳烷基酮。一般而言，芳香酸酯和酮各自地具有結(jié)構(gòu)式(II)或(III)，盡管這并不是必須的。
在通式(II)的酯中，R1為取代的或未取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選為取代的或未取代的芳基或雜芳基，更優(yōu)選的為單環(huán)或雙環(huán)的芳基或雜芳基，其任選地被一個或多個不相干擾的取代基諸如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等取代，更優(yōu)選為5元或6元芳基或雜芳基諸如苯基、環(huán)戊二烯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基等，最優(yōu)選為5元或6元芳基。R2為烴基或雜原子取代的烴基，一般為低級烷基或取代的或未取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，優(yōu)選低級烷基或取代的或未取代的芳烷基或雜芳烷基，更優(yōu)選低級烷基或單環(huán)或雙環(huán)芳烷基或雜芳烷基其任選地被一個或多個不相干擾的取代基諸如羥基、羧基、烷氧基、硫基、氨基、鹵素等取代，更優(yōu)選的為低級烷基或5元或6元芳烷基或雜芳烷基，最優(yōu)選的為低級烷基或5元或6元芳基，其任選地被一個或多個另外的具有-O-(CO)-R1結(jié)構(gòu)的酯基團取代。最優(yōu)選的酯為苯甲酸和鄰苯二甲酸的衍生物。
在通式(III)的酮中，R3和R4可以選自與上述定義的R1和R2中的任一種。
本領(lǐng)域所公知的，具有所需溶解度的溶劑可從苯甲酸衍生物中選擇，其可選自，但不限于1，4-環(huán)己烷二甲醇二苯甲酸酯，二乙二醇二苯甲酸酯，雙丙二醇二苯甲酸酯、聚丙二醇二苯甲酸酯、丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇苯甲酸酯和二丙二醇苯甲酸酯混合物、聚乙二醇(200)二苯甲酸酯、異癸基苯甲酸酯、新戊二醇二苯甲酸酯、甘油三苯甲酸酯、季戊四醇四苯甲酸酯，苯甲酸枯基苯基酯、三甲基戊二醇二苯甲酸酯。
本領(lǐng)域所公知的，溶劑可選自具有所需溶解度的鄰苯二甲酸衍生物，包括鄰苯二甲酸烷基芐基酯、異鄰苯二甲酸二-枯基-苯基酯、鄰苯二甲酸二丁氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、鄰苯二甲酸二異庚基酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、鄰苯二甲酸二異壬基酯、鄰苯二甲酸壬基十一烷基酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸混合醇酯、鄰苯二甲二-(2-乙基已基)酯、鄰苯二甲酸直鏈庚基、壬基酯、鄰苯二甲酸直鏈庚基、壬基、十一烷基酯、鄰苯二甲酸直鏈壬基酯，鄰苯二甲酸直鏈壬基十一烷基酯、鄰苯二甲酸直鏈二壬基二癸基酯(鄰苯二甲酸二異癸基酯)、鄰苯二甲酸二-十一烷基酯、鄰苯二甲酸二-十三烷基酯，鄰苯二甲酸十一烷基十二烷基酯、鄰苯二甲酸癸基十三烷基酯、鄰苯二甲酸二辛基和鄰苯二甲酸二癸酯混合物(50/50)，鄰苯二甲酸丁基芐基酯、以及鄰苯二甲酸二環(huán)已基酯。
本發(fā)明采用的許多溶劑是通過市售可購得的(AldrichChemicals，Sigma Chemicals)或通過各自使用鹵化酸和任選的酯化催化劑的芳鏈烷酸的常規(guī)酯化作用獲得，例如美國專利US5,556,905所述，一并引入本文作為參考，至于酮的制備，則可采用各自的仲醇前體通過氧化作用制備。
優(yōu)選的溶劑包括上述的芳香醇，芳香酸的低級烷基和芳烷基酯。具有代表性的酸是苯甲酸和鄰苯二甲酸類，例如鄰苯二甲酸、間苯二甲酸、和對苯二酸。最優(yōu)選的溶劑為苯甲醇以及苯甲酸的衍生物，其包括但不限于，苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸正丙酯、苯甲酸異丙酯、苯甲酸丁酯、苯甲酸異丁酯、苯甲酸仲丁酯、苯甲酸叔丁酯、苯甲酸異戊基酯以及苯甲酸芐酯，特別最優(yōu)選苯甲酸芐酯。
除了與水不混溶的溶劑外，組合物中還可以包含一種或多種附加的水混溶性溶劑(“混合溶劑”)，這些附加的溶劑與低級烷醇不同。與主溶劑相容和可混溶的混合溶劑可以與水有更高的混溶性，得到的混合物仍顯示出明顯限制攝取水進入植入物的特性。這種混合物稱作“混合溶劑混合物”。適用的混合溶劑混合物可顯示出較主溶劑本身更大的水溶解度，一般為0.1重量％至包含50重量％，優(yōu)選至包含30重量％，和最優(yōu)選至包含10重量％，而對本發(fā)明植入物的限制水?dāng)z取的效果并無損害性影響。
適用于混合溶劑混合物的混合溶劑為那些與主溶劑或溶劑混合物能夠混溶的溶劑，其包括但不限于，甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、檸檬酸三乙基酯、檸檬酸三丁基酯、乙酰檸檬酸三乙基酯、乙酰檸檬酸三丁基酯、三乙基甘油酯、磷酸三乙基酯、鄰苯二甲酸二乙基酯、酒石酸二乙基酯、液狀石蠟、聚丁烯、硅酮液、甘油、乙二醇、聚乙二醇、辛醇、乳酸乙酯、丙二醇、碳酸丙烯、碳酸乙二醇酯、丁內(nèi)酯、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、N-甲基-2吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸甲基亞砜、油酸、和1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮、以及它們的混合物。
優(yōu)選的溶劑混合物為，其中主溶劑為苯甲酸芐酯，與苯甲酸芐酯形成混合物的為甘油三乙酸酯、檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯或N-甲基-2-吡咯烷酮中的任一種。優(yōu)選苯甲酸芐酯在溶劑總量的重量比例是50％或更多的混合物，更優(yōu)選60％或更多，最優(yōu)選80％或更多。在特別優(yōu)選的混合物中，苯甲酸芐酯/甘油三乙酸酯和苯甲酸芐酯/N-甲基-2-吡咯烷酮的重量比例是80/20。在另一個實施方案中，優(yōu)選的溶劑為苯甲醇，而與苯甲醇形成混合物的則為苯甲酸芐酯或苯甲酸乙酯。優(yōu)選混合物中苯甲醇/苯甲酸芐酯和苯甲醇/苯甲酸乙酯的重量比為1/99；重量比為20/80；重量比為30/70；重量比為50/50；重量比為70/30；重量比為80/20；重量比為99/1。在特別優(yōu)選的混合物中，苯甲醇/苯甲酸芐酯和苯甲醇/苯甲酸乙酯的重量比為25/75和75/25。
在特別優(yōu)選的實施方案中，主溶劑選自芳香醇和苯甲酸的低級烷基酯和芳烷基酯，聚合物為乳酸基聚合物，最優(yōu)選PLGA，平均分子量為約3000-約10000；優(yōu)選約3000-約9000；更優(yōu)選約4000-約8000；更優(yōu)選低分子量聚合物具有約7000、約6000、約5000、約4000和約3000的分子量。目前，最優(yōu)選的溶劑為苯甲醇、苯甲酸芐酯和苯甲酸的低級烷基酯，如苯甲酸乙酯。主溶劑可單獨使用，如芳香醇和苯甲酸酯，也可在混合物中與其他如上述的混溶溶劑諸如甘油三乙酯共用。
溶劑或溶劑混合物能夠溶解聚合物形成粘性凝膠，其可使溶解或分散的以及在釋放前與所應(yīng)用環(huán)境隔離的有益試劑保持顆粒狀態(tài)。本發(fā)明的組合物提供可用于全身和局部給藥的有益試劑的植入物，該植入物具有較低的突釋指數(shù)。通過使用溶劑或混合溶劑組合物來控制水的攝取，其能夠溶解或增塑聚合物但實質(zhì)上其限制水?dāng)z取進入植入物。此外，優(yōu)選的組合物中含有具有低于37℃玻璃化溫度的粘性凝膠，該凝膠可以在植入后24小時或更長時間內(nèi)保持非剛性狀態(tài)。
結(jié)合圖1-10顯示的各種組合物在活體內(nèi)釋放率的時間函數(shù)，可以更好的理解限制水?dāng)z取以及選擇適當(dāng)?shù)牡头肿恿烤酆衔锖退换烊苄匀軇τ诙唐诳煽?、持續(xù)傳遞的重要性。
溶劑或溶劑混合物的量在粘性凝膠，也就是聚合物和溶劑的組合物中的比例一般是約95％-約10重量％，優(yōu)選約80％-約20重量％，優(yōu)選約75％-約15重量％，優(yōu)選約70％-約20重量％，優(yōu)選約65％-約20重量％，優(yōu)選約65％-約30重量％，通常為約60％-約40重量％。聚合物與溶劑的重量比比例范圍是約30∶70到90∶10；優(yōu)選重量比為約40∶60到約80∶20；優(yōu)選重量比為約50∶50到約75∶25；以及更優(yōu)選的重量比為約55∶45到約65∶35。
除了通過選擇溶劑來控制水?dāng)z取和相關(guān)的初始突釋外，也可將調(diào)節(jié)有益試劑溶解度的試劑與優(yōu)選溶劑結(jié)合使用，以控制有益試劑自植入物中的突釋。通過與有益試劑配合使用溶解調(diào)節(jié)劑，可使突釋指數(shù)和植入后第一個24小時內(nèi)有益試劑釋放的百分比減少三分之一到三分之二或更多。所述調(diào)節(jié)劑一般使用那些與有益試劑形成復(fù)合物或以其他方式聯(lián)合，或穩(wěn)定有益試劑的涂層和物質(zhì)，例如金屬離子、其他穩(wěn)定劑、蜂蠟、類脂、油、非極性乳劑等。使用這些溶解調(diào)節(jié)劑可允許使用水溶解度更高的溶劑或溶劑混合物并可在全身或局部應(yīng)用時獲得8或更小的突釋指數(shù)，植入后首個24小時內(nèi)釋放的有益試劑不超過所給藥的有益試劑的40％。優(yōu)選釋放不超過30％或更優(yōu)選不超過20％。
本發(fā)明組合物的限制水?dāng)z取的特性使得有可能制備不含溶解調(diào)節(jié)劑的組合物，而在制備其他組合物時該調(diào)節(jié)劑是必要的。
在對溶劑和聚合物的選擇導(dǎo)致組合物本身嚴(yán)格限制水?dāng)z取的情況下，可以加入滲透劑或其他輔料和水引誘劑以便于水?dāng)z取達到所需水平。此類物質(zhì)可以是，例如糖等，這是本領(lǐng)域公知的。
本發(fā)明的溶劑-聚合物組合物應(yīng)用前面的技術(shù)形成植入物組合物而在植入物表面不形成指狀孔以限制水的攝取。一般而言，本發(fā)明的組合物基本上呈均勻的海綿樣凝膠，具有在植入物內(nèi)部的小孔，它們與植入物表面的小孔相同。與現(xiàn)有技術(shù)比較，本發(fā)明組合物可在更長時間內(nèi)保持凝膠樣稠度，并且以控釋的方式給藥有益試劑，與之前的技術(shù)相比其在短時間段內(nèi)具有恒定的速率。這可通過對低分子量聚合物和水不混溶性溶劑的恰當(dāng)?shù)倪x擇來實現(xiàn)，以及更進一步的本發(fā)明的可注射的貯存組合物的玻璃化溫度Tg一般低于受試者的體溫如人類的體溫37℃。由于在本發(fā)明中與水一起使用水不混溶的溶劑，因此植入物對水的攝取受限，孔傾向于呈現(xiàn)類似于關(guān)閉的細胞結(jié)構(gòu)，而不是大量較大的孔或者從表面伸向植入物內(nèi)部的開放于植入物表面的孔。進一步地，表面孔給體液的水在植入后立即進入植入物提供了機會，并由此控制突釋現(xiàn)象。由于植入前組合物常常是高粘性的，當(dāng)需要通過注射植入組合物時，粘度可任選地通過使用降低粘度的混溶性溶劑或乳化劑，或者通過加熱來調(diào)節(jié)，從而得到具有足夠低的粘度或剪切阻力的組合物以使凝膠組合物可以通過針頭。
對所期望或需要的首個24小時內(nèi)釋放的有益試劑的量的限定還依賴于一些情況，例如總傳遞時段、有益試劑的治療窗、用藥過量所引起的潛在副作用、有益試劑的消耗、以及所需的作用類型如全身或局部。優(yōu)選40％或更少的有益試劑在植入后的首個24小時內(nèi)釋放，該百分比是基于傳遞時段所傳遞有益試劑的總量。一般而言，如果藥物釋放時間相對短，如等于或少于2周，優(yōu)選10天或更短，優(yōu)選7天或更短，更優(yōu)選3天到7天，或者有益試劑的治療安全范圍寬而幾乎沒有副作用，或者有益試劑是局部給藥時，在第一個24小時內(nèi)釋放的更高百分比是可以耐受的。在一個實施方案中，植入系統(tǒng)24小時內(nèi)釋放少于或等于20％重量的有益試劑，以使藥物可在一定傳遞時段內(nèi)持續(xù)釋放，其中傳遞時段為2周。在另一個實施方案中，植入系統(tǒng)24小時內(nèi)釋放少于或等于40％的重量的有益試劑，以使藥物可以在一定傳遞時段內(nèi)持續(xù)釋放，其中傳遞時段為1周。在另一個實施方案中，植入系統(tǒng)24小時內(nèi)釋放少于或等于50％重量的有益試劑，以使藥物可以在一定傳遞時段內(nèi)持續(xù)釋放，其中傳遞時段是3天。
根據(jù)選擇的特定的溶劑或溶劑混合物、聚合物和有益試劑，以及任選的有益試劑溶解調(diào)節(jié)劑，用于全身釋放的本發(fā)明組合物可提供突釋指數(shù)為8或更少的凝膠組合物，優(yōu)選6或更少、更優(yōu)選4或更少，最優(yōu)選2或更少。PLGA組合物的平均分子量范圍是約3000到約10000；優(yōu)選約3000到約9000；更優(yōu)選約4000到約8000；更優(yōu)選低分子量聚合物的分子量為約7000，約6000，約5000，約4000和約3000，PLGA與水混溶性小于7重量％的溶劑的組合物，任選地聯(lián)合其他溶劑，對于提供用于全身釋放有益試劑的具有突釋指數(shù)10或更少，優(yōu)選7或更少，更優(yōu)選5或更少和最優(yōu)選3或更少的植入物是特別有利的。這里所述的溶劑混合物的使用，對于提供充分的聚合物增塑作用從而形成粘性凝膠并且同時滿足期望的突釋指數(shù)和達到本發(fā)明組合物釋放百分比目標(biāo)是特別有益的。
用于局部釋放有益試劑的組合物按照與那些用于全身使用的組合物相同的方法制備。然而，由于有益試劑對受試者是局部釋放的，所以無法測得有益試劑的血漿水平，所述系統(tǒng)不得不以在預(yù)定起始時間內(nèi)有益試劑的釋放百分比來表征，而不是文中所定義的突釋指數(shù)。最典型地，時間定為植入后第一個24小時，百分比為一定時間(如24小時)內(nèi)釋放的有益試劑中的量除以傳遞時段內(nèi)將要釋放的有益試劑的重量；再乘以100。對多數(shù)應(yīng)用而言，本發(fā)明組合物的初始突釋為40％或更少，優(yōu)選30％或更少，最優(yōu)選20％或更少。
多數(shù)情況下，期望減少有益試劑在局部給藥過程中的初始突釋以避免副作用。例如，本發(fā)明的含有化學(xué)治療劑的植入物適于直接注射到腫瘤中。然而，許多化學(xué)治療劑在全身給藥時卻顯示出毒副作用。于是，對腫瘤的局部給藥可能成為優(yōu)選的治療方法。但是，如果化學(xué)治療劑有可能進入血管和淋巴系統(tǒng)從而表現(xiàn)出副作用，則避免化學(xué)治療劑的大量突釋給藥是必要的。因此，在這種情況下，本發(fā)明的可植入系統(tǒng)所具有的有限突釋作用是有益的。
聚合物和溶劑混合形成的凝膠所顯示的粘度一般為約100-約50000泊，優(yōu)選約500-約30000泊，更優(yōu)選約500-10000泊，粘度測定是在混合后完成后約1-2天，使用Haake Rheometer在25℃以每秒1.0切速進行的。聚合物和溶劑的混合，可使用常規(guī)低切力設(shè)備如Ross雙行星混合器混合約10分鐘-約1小時完成，當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)所制備組合物的特有物理性狀而選擇較短或較長時間。由于常常希望植入物以注射組合物的形式給藥，當(dāng)制備植入物時，需要同時考慮聚合物/溶劑/有益試劑組合物粘性凝膠具有足夠低的粘度，以使凝膠能夠被推注通過小直徑如18-20號針頭。如果必要，可以使用本發(fā)明所述的乳化劑或觸變劑完成注射凝膠粘度的調(diào)整。但是，此種組合物應(yīng)當(dāng)具有足夠的尺寸穩(wěn)定性，使其可停留在局部并在必要時能夠被移走。本發(fā)明的特定凝膠或凝膠樣組合物滿足這樣的需求。
如果聚合物組合物以注射凝膠形式給藥，聚合物溶解量需要平衡所形成的凝膠粘度，以保證粘性凝膠可以在適當(dāng)推力下通過針頭配出，以及潛在的突釋效應(yīng)。高粘性凝膠能夠使有益試劑釋放而不表現(xiàn)出明顯的突釋作用，但是會使凝膠通過針頭的配出變得困難。此種情況，可以任選地向組合物中加入乳化劑。由于粘度通常隨著組合物溫度增加而降低，因此在特定應(yīng)用中通過加熱降低凝膠粘度而制備更便利的可注射的組合物是有益的。本發(fā)明貯存凝膠組合物的剪切稀化特性，允許使用標(biāo)準(zhǔn)型號針頭直接給動物包括人注射凝膠組合物而不需要過度的配出壓力。
當(dāng)使用常規(guī)的靜力或機械混合裝置如孔流混合器將乳化劑與由聚合物和溶劑形成的粘性凝膠進行混合時，乳化劑形成由分散的細微小滴組成的單獨相，小滴的一般平均直徑小于約100微米。連續(xù)相由聚合物和溶劑形成。有益試劑微粒可溶解或分散于連續(xù)相或者小滴相，在形成的觸變性組合物，乳化劑小滴在切力方向伸延，大大降低了由聚合物和溶劑形成的粘性凝膠的粘度。例如，25℃下每秒1.0測定的粘度為5000-50000泊的粘性凝膠，用10％乙醇/水溶液進行乳化，使用Haake Rheometer測得在25℃粘度降至低于100泊。
當(dāng)使用時，乳化劑一般的用量為基于可注射的貯存凝膠組合物重量的約5-約80％，優(yōu)選約20-約60％，經(jīng)常使用的是30-50％，貯存凝膠組合物的重量是聚合物、溶劑、乳化劑和有益試劑重量之和。乳化劑包括，例如，不與聚合物溶劑或溶劑混合物完全混溶的溶劑。乳化劑的例子有水、醇、多元醇、酯、羧酸、酮、醛及其混合物。優(yōu)選的乳化劑是醇、丙二醇、乙二醇、甘油、水及其溶液和混合物。特別優(yōu)選的是水、乙醇、和異丙醇及其溶液和混合物。乳化劑的類型影響分散小滴的大小。例如，乙醇提供的小滴的平均直徑大約為21℃0.9重量％氯化鈉等滲溶液得到的小滴直徑的10倍。
觸變劑，即把觸變性質(zhì)傳遞到聚合物凝膠上的試劑，選自低級鏈烷醇類。低級鏈烷醇是指具有2-6個碳原子直鏈或支鏈的醇。這些醇可以是乙醇、異丙醇等。重要的是，這些觸變劑不是聚合物溶劑。(見如Development of anin situ forming bidegradablepoly-lactide-co-glycolide system for controlled release ofproteins，，Lambert，W.J.和Peck，K.D.，Journal of ControlledRelease，33(1995)，第189-195頁)。當(dāng)使用時，觸變劑的重量占溶劑和觸變劑總重量的比例是0.01-15重量％，優(yōu)選0.1-5重量％，經(jīng)常使用的是0.5-5重量％。
可以理解，乳化劑和/或觸變劑并不是僅僅通過單純地降低組合物組分的濃度而降低粘度的稀釋劑或聚合物-溶劑。應(yīng)用常規(guī)的稀釋劑可以降低粘度，但注射稀釋后的組合物又引起前面提到的突釋作用。相反，本發(fā)明通過選擇合適的低分子量聚合物、溶劑和乳化劑可以制備避免突釋作用的可注射的貯存組合物，以使一旦被注射入體內(nèi)，乳化劑極少影響原始系統(tǒng)的釋放特性。
既然本發(fā)明可注射貯存凝膠組合物優(yōu)選制成粘性凝膠，那么可注射貯存凝膠組合物的給藥方式就不局限于注射，盡管這種給藥方式常常是優(yōu)選的。當(dāng)可注射貯存凝膠組合物作為滯留產(chǎn)品而被給藥時，形成的植入物填在外科手術(shù)之后留在機體內(nèi)的空腔中，或者它以流動性凝膠形式使用，將凝膠刷涂或墊襯到殘余的組織或骨骼上。這種應(yīng)用允許凝膠負載有益試劑的濃度高于一般的可注射的組合物中的濃度。
有益試劑有益試劑可以是任何的生理或藥理活性物質(zhì)，任選的與藥學(xué)可接受載體及與基本上不會對本發(fā)明取得的有益效果帶來負面影響的其他組分，如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強劑等結(jié)合。有益試劑可以是已知的可釋入人或動物體的任何物質(zhì)，優(yōu)選的是溶于水而不是溶于聚合物溶解性溶劑中。這些物質(zhì)包括藥劑、藥物、維生素、營養(yǎng)素等。滿足所述條件的物質(zhì)所包括的類型是低分子量化合物、蛋白質(zhì)、多肽、遺傳物質(zhì)、營養(yǎng)劑、維生素、食物添加劑、性不育劑、抑制生育劑和促進生育劑。
可按本發(fā)明釋放的藥物包括作用于外周神經(jīng)、腎上腺受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血管循環(huán)系統(tǒng)、突觸位點、神經(jīng)效應(yīng)器結(jié)合點、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、內(nèi)分泌素系統(tǒng)、飲食和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。適宜的物質(zhì)可選自例如蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛劑、局麻藥、抗生素、化療藥、免疫抑制劑、抗炎劑包括抗炎皮質(zhì)激素、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗緊張劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)藥物、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼用藥物，和代謝產(chǎn)物、類似物(包括合成的和取代的類似物)、衍生物(包括本領(lǐng)域已知的聚集軛合物/與其它大分子融合和與不相關(guān)化學(xué)部分形成的共價軛合物)片斷、和這類物質(zhì)的純化物、分離物、重組物和化學(xué)合成物。
本發(fā)明的組合物可以傳遞的藥物的例子包括，但不限于，普魯卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、可卡因、鹽酸可卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丙美卡因，鹽酸丙美卡因、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、?？煽ㄒ?、鹽酸?？煽ㄒ颉⒓{依卡因、鹽酸納依卡因、苯甲酰喹(benzoxinate)、鹽酸苯甲酰喹(benzoxinate)、環(huán)甲卡因、鹽酸環(huán)甲卡因、硫酸環(huán)甲卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、布比卡因、鹽酸布比卡因、甲哌卡因、鹽酸甲哌卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、二丁卡因和鹽酸二丁卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、達克羅寧、丙嗎卡因、奧布卡因、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亞鐵、氨基已酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸benzamphetamine、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸匹羅卡品、硫酸阿托品、溴化東茛菪堿、碘化異丙酰胺、氯化三乙己苯銨、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸甲哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、乙酰水楊酸鋁、氨甲蝶呤、乙?；前樊悋f唑、紅霉素、氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物如倍他米松、曲安西龍、甲基睪丸酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇3-甲醚、潑尼松龍、17α-羥孕酮乙酸酯、19-去甲黃體酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、norethiederone、黃體酮、諾孕酮、異炔諾酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西米替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥苯基丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、地西泮、酚芐明、地爾硫卓、米力農(nóng)、頭孢孟多甲酸酯鈉、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非羅地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、伊那普利、伊那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮卓、地西泮、阿米替林和丙咪嗪。進一步的例子是蛋白質(zhì)和多肽，包括但不限于骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)、胰島素、秋水仙堿、高血糖素、促甲狀腺激素、甲狀旁腺素和垂體激素、降鈣素、腎素、催乳激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、卵泡刺激素、絨毛膜促性腺激素、促性腺激素釋放激素、牛生長激素、豬生長激素、催產(chǎn)素、加壓素、GRF、生長抑素、賴氨酸加壓素、促胰酶素、促黃體生成激素、LHRH、LHRH激動劑和拮抗劑、亮丙瑞林、干擾素如干擾素α-2α、干擾素α-2β和保守干擾素、白介素、生長因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生的生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、紅細胞生長素(EPO)、類胰島素生長因子-I(IGF-I)、類胰島素生長因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、細胞壞死因子-α(TNF-α)、細胞壞死因子-β(TNF-β)、干擾素-α(INF-α)、干擾素-β(INF-β)、干擾素-γ(INF-γ)、干擾素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CGF)、血管細胞生長因子(VEGF)、促血小板生成素(TPO)、基質(zhì)細胞衍生因子(SDF)、胎盤生長因子(PIGF)、肝細胞生長因子(HGF)、粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子(GM-CSF)、神經(jīng)膠質(zhì)衍生物親神經(jīng)因子(GDNF)、粒細胞菌落刺激因子(G-CSF)、睫狀親神經(jīng)因子(CNTF)、骨形態(tài)形成蛋白(BMP)、凝血因子、人胰島素釋放因子、這些物質(zhì)的類似物和衍生物，和藥學(xué)可接受的鹽，及其類似物和衍生物。
本發(fā)明的組合物的其他藥物的例子包括，但不限于，抗增殖/抗有絲分裂劑包括自然產(chǎn)物例如長春花屬生物堿(如，長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、紫杉醇、鬼臼毒素(如依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素、放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)；蒽環(huán)類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素(光輝霉素)和絲裂霉素、酶(L-門冬酰胺酶，其可代謝全身的天冬酰胺和自身沒有合成天冬酰胺等能力的細胞)；抗血小板劑如G(GP)IIbIIIa抑制劑和玻璃體粘附蛋白受體拮抗劑；抗增殖/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(雙氯乙基雙胺、環(huán)磷酰胺和類似物、美發(fā)侖、苯丁酸氮芥)、乙撐亞胺和安乃近(六甲密胺和塞提哌)、磺酸烷基白消安、亞硝基脲(卡斯莫汀(BCNU)和類似物，鏈唑霉素)、trazene-氮烯咪胺(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝劑如葉酸類似物(氨甲蝶呤)、嘧啶類似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關(guān)抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯脫氧腺苷(克拉屈濱))；鉑配位絡(luò)合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、安魯米特；荷爾蒙(即雌激素)；抗緊張劑(如抗精神病藥、精神抑制藥、安定劑和與多巴胺、組胺、毒蕈堿膽堿、腎上腺素和5-羥色胺受體結(jié)合的抗緊張劑，包括但不限于酚噻嗪系、硫雜蒽、丁酰苯、二苯氧氮苯類、二苯并二氮卓和二苯丁基哌啶)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)劑；抗凝血劑(肝素、合成肝素鹽和其他的凝血酶抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織纖維蛋白溶酶原激活劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔單抗；抗遷徙劑；抗分泌劑(breveldin)；抗炎劑如腎上腺皮質(zhì)類固醇(氫化可的松、腎上腺皮質(zhì)激素、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍，6α-甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松、和地塞米松)，非類固醇劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林，對氨基酚衍生物即對乙酰氨基酚)；吲哚和茚乙酸(吲哚美辛、舒林酸、和依托度酸)、雜原子醋酸(托美丁、雙氯芬酸和痛力克)、芳丙酸(布洛芬及其衍生物)、維生素L(甲芬那酸和甲旅芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉)；免疫抑制劑(環(huán)孢霉素A、他可莫司(FK-506)、西洛莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酯)；血管生成劑；血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)；血管緊張素受體阻滯劑；氧化亞氮共體；反義寡核苷酸和它們的結(jié)合物；細胞周期抑制劑、mTOR抑制劑、和生長因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶抑制劑、它們的類似物和衍生物，和這些化合物的藥物可接受的鹽，及其類似物或衍生物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，有益試劑包括趨向生長因子、增殖生長因子、刺激生長因子，和轉(zhuǎn)化肽生長因子包括基因、前體、后翻譯變體、代謝產(chǎn)物、結(jié)合蛋白、受體、以下生長因子族的受體激動劑和拮抗劑表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生的生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)，集落刺激因子(CSFs，MCFs，GCSFs，GMCSFs)、干擾素(IFNs)，內(nèi)皮生長因子(VEGF，EGFs)，促紅細胞生長素(EPOs)、血管生長素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)、和低氧誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄子調(diào)節(jié)器(HIFs)。
本發(fā)明還可用于化療藥物局部應(yīng)用以避免或減少全身副作用。本發(fā)明含化療藥物凝膠可直接注射到腫瘤組織使化療藥物在一定時間內(nèi)持續(xù)釋放。在一些情況下，特別是腫瘤切除術(shù)之后，凝膠直接植入手術(shù)造成的空腔或作為包衣用于殘留組織。對于術(shù)后植入凝膠的情況，使用較高粘度的凝膠是可能的，因為凝膠不需要通過細直徑針頭。根據(jù)本發(fā)明的實踐，可被釋放的代表性的化療藥物包括，例如卡鉑、順鉑、紫杉醇、BCNU、長春新堿、喜樹堿、依托泊苷、細胞因子、核酶、干擾素、寡核苷酸和抑制腫瘤基因翻譯或轉(zhuǎn)錄的寡核苷酸序列、前述物質(zhì)的功能性衍生物、和通常已知的化療藥如在美國專利US5,651,986中描述的那些化療藥物。本發(fā)明特別適用于溶于水的化療藥持續(xù)釋放的應(yīng)用，例如順鉑和卡鉑和紫杉醇溶于水的衍生物。在給藥任何水溶性有益試劑時，本發(fā)明減少突釋作用的特性是特別有益的，特別是那些臨床療效好但具有副作用的化合物。
也可使用上述未提到的在美國專利US5,242,910作過描述的有益試劑。特別適用于本發(fā)明的物質(zhì)是，例如蛋白質(zhì)如溶菌酶，和cDNA及與病毒性載體或非病毒性載體整合的DNA，這些物質(zhì)難以制成微膠囊或微球，可摻入本發(fā)明組合物中，且沒有使用其他技術(shù)時被暴露于高溫和使用變形溶劑造成的降解水平。
有益試劑優(yōu)選以顆粒形式摻入由聚合物和溶劑形成的粘性凝膠中，所述顆粒一般的是平均粒子大小為約0.1到約250微米，優(yōu)選約1到約200微米，經(jīng)常是20-125微米。例如，通過將含50％蔗糖和50％雞溶菌酶(以干重計)的含水混合物和10-20％hGH和15-30mM乙酸鋅的混合物噴霧干燥或冷凍干燥，制備平均粒子大小約5微米的顆粒。在附圖中描述的一些實施方案中使用了這種顆粒。使用合適的冷凍-干燥循環(huán)，常用的冷凍干燥過程也可用于制備各種大小的有益試劑顆粒。
為使有益試劑的顆粒懸浮或分散于由聚合物和溶劑形成的粘性凝膠中，可以在環(huán)境條件下使用任何常用的低剪切裝置如Ross雙行星混和器。采用這種方式，可取得有益試劑的有效分布而基本不出現(xiàn)有益試劑降解。
有益試劑一般溶解或分散于組合物中，其用量為占聚合物、溶劑和有益試劑總量的約0.1％-約50％，優(yōu)選用量約1％-約40％，更優(yōu)選用量約2％-約30和經(jīng)常用量2-20％。根據(jù)組合物中有益試劑的不同含量可以得到不同的釋放曲線和突釋指數(shù)。特別是，對于特定的聚合物和溶劑，通過調(diào)整這些組分的用量和有益試劑的用量，可以得到與有益試劑自組合物的擴散相比更依賴于聚合物降解的釋放特性，或者相反。在這方面，有益試劑負載率低，通常得到釋放速率隨著時間而增加的反應(yīng)聚合物降解的釋放特性。有益試劑負載率高，通常得到隨時間而釋放速率遞減的有益試劑擴散的釋放特性。有益試劑中等負載率時，則可得到所期望的兼顧性釋放特性，可獲得基本上恒定的釋放速率。為了減少突釋，優(yōu)選有益試劑負載量占凝膠組合物即聚合物、溶劑和有益試劑總重量的30％或更少，更優(yōu)選20％或更少。
調(diào)整釋放速率和有益試劑負載量以提供在預(yù)期的持續(xù)釋放期間內(nèi)治療有效量的有益試劑的釋放。優(yōu)選地，聚合物凝膠中有益試劑的濃度高于有益試劑在水中的飽和濃度以提供藥物貯存，有益試劑從所述藥物儲庫中分散。雖然有益試劑釋放速率依賴于特定環(huán)境，例如所給藥的有益試劑，可獲得約0.1到約100μg/天，優(yōu)選約1到約10μg/天的釋放速率，和約3天-約2周的釋放期間。如果釋放發(fā)生在更短期間，則釋放量更大。通常，如果可以耐受更大的突釋，則更高的釋放速率是可能的。對于手術(shù)植入的凝膠組合物或手術(shù)治療疾病時用作“滯留”儲庫或其他同時處理的情形，提供高于正常注射植入方式給藥劑量是可能的。進一步地，有益試劑的量可通過調(diào)整植入的凝膠體積或注射性凝膠體積來控制有益試劑的劑量。
圖1-9表示的是本發(fā)明的優(yōu)選組合物在大鼠的體內(nèi)不同有益試劑的具有代表性的釋放曲線。在圖中顯示，本發(fā)明的包含低分子量聚合物可注射的貯存凝膠制劑提供一種有益試劑在經(jīng)歷等于或少于兩周的短期內(nèi)的可控的、持續(xù)的釋放。
任選的其他組分在可注射的貯存凝膠組合物中還可以包括其他組分，以使組合物達到所需目的或提供有用的性質(zhì)，如聚乙二醇、吸濕劑、穩(wěn)定劑、成孔劑等。當(dāng)組合物中包含溶于水或在含水環(huán)境中不穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)時，含有溶解調(diào)節(jié)劑是十分理想的，可以為，例如，組合物中的穩(wěn)定劑。美國專利US5,654,010和5,656,297描述的各種調(diào)節(jié)劑在此引入作為參考。例如，對于hGH，優(yōu)選包含一定量的二價金屬鹽，特別是鋅。這些調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑的例子包括金屬陽離子，優(yōu)選二價，組合物中含有碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、醋酸鎂、硫酸鎂、醋酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、其他抗酸劑等，所述調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑可能與有益試劑形成絡(luò)合物或者提供穩(wěn)定作用或釋放調(diào)節(jié)作用有關(guān)。這些輔劑的用量將取決于所形成的絡(luò)合物的性質(zhì)，如果形成的話，或者取決于有益試劑與調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑結(jié)合的性質(zhì)。一般使用溶解調(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑與有益試劑的摩爾比約100∶1-1∶1，優(yōu)選10∶1-1∶1。成孔劑包括與體液接觸即溶解、分散或降解而在聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生孔或通道的生物相容性材料。一般而言，水溶性的有機或無機材料如糖(例如蔗糖、葡萄糖)、水溶性鹽(如氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀和碳酸鈉)、水溶性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等)均可作為成孔劑。這些材料的含量占聚合物重量的約0.1％到約100％不等，一般低于聚合物重量的50％，以及更一般的低于10-20％。
使用與給藥貯存凝膠組合物的給藥方式就不局限于注射，盡管這種給藥方式常常是優(yōu)選的。當(dāng)貯存凝膠組合物作為滯留產(chǎn)品而被給藥時，形成的植入物填在外科手術(shù)之后留在機體內(nèi)的空腔中，或者它以流動性凝膠形式使用，將凝膠刷涂或墊襯到殘余的組織或骨骼上。這種應(yīng)用允許凝膠負載有益試劑的濃度高于一般的可注射的組合物中的濃度。
不含有益試劑的本發(fā)明的組合物有益于傷口的愈合、骨的修復(fù)和其它結(jié)構(gòu)支撐的用途。
為進一步理解本發(fā)明的各方面，根據(jù)下述的實施例得到前述圖中所顯示的結(jié)果。
實施例1制備貯存凝膠按下述方法制備用于組合物可注射的貯存制劑的凝膠載體。于Mettler PJ3000頂裝式天平上配衡一玻璃容器。稱取聚(D，L-交酯-共聚-乙醇酸交酯)(PLGA)50∶50固有粘度為0.15的DLPLG(PLGA-BPI，Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)和50∶50ResomerRG502(PLGA RG 502)置于玻璃容器中。配衡含有多聚物的玻璃容器并加入相應(yīng)的溶劑。各種多聚物/溶劑組合物的百分重量見下表1。多聚物/溶劑混合物以250±50rpm攪拌(IKA電子攪拌器IKH-WerkeGmbH and Co.，Stanfen，德國)大約5-10分鐘，得到含有多聚物顆粒的粘性糊狀物質(zhì)。密封含有多聚物/溶劑混合物的容器并根據(jù)溶劑和多聚物的類型及它們之間的比例放入恒溫37℃的恒溫箱中1至4天，期間間歇攪拌。當(dāng)多聚物/溶劑混合物變?yōu)橥该麋晟鶆蛉芤簳r，將其從恒溫箱中取出。然后，將混合物放入烘箱(60oC)30分鐘，注意在從烘箱移出前PLGA已溶解于混合物中。
其它的貯存凝膠載體的制備使用如下的溶劑或溶劑混合物苯甲酸芐酯(“BB”)、苯甲醇(“BA”)、苯甲酸乙酯(“EB”)、BB/BA、BB/乙醇、BB/EB，以及下列多聚物聚(D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)50∶50ResomerRG502，代號0000366，聚(D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)50∶50ResomerRG502H，PLGA-502H，代號260187，聚D，L丙交酯(ResomerR202，ResomerR203)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer Ingelheim Chemicals公司.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙醇酸交酯100∶0(MEDISORBPolymer100 DL High，MEDISORBPolymer 100 DL Low)；DL-丙交酯/乙醇酸交酯85/15(MEDISORBPolymer 8515 DL High，MEDISORBPolymer8515DL Low)；DL-丙交酯/乙醇酸交酯75/25(MEDISORBPolymer 7525DL High，MEDISORBPolymer 7525 DL Low)；DL-丙交酯/乙醇酸交酯65/35(MEDISORBPolymer 6535 DL High，MEDISORBPolymer 6535DL Low)；DL-丙交酯/乙醇酸交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DLHigh，MEDISORBPolymer 5050 DL Low)以及DL-丙交酯/乙醇酸交酯54/46(MEDISORBPolymer 5050 DL 2A(3)，MEDISORBPolymer5050 DL 3A(3)，MEDISORBPolymer 5050 DL 4A(3))(MedisorbTechnologies International L.P.，Cincinatti，OH)；和聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯50∶50；聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯65∶35；聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯75∶25；聚D，L-丙交酯-共聚-乙醇酸交酯85∶15；聚DL-丙交酯；聚L-丙交酯；聚乙醇酸交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-丙交酯-共聚-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-丙交酯-共聚-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers公司.，Birmingham，AL)。
實施例2制備hGH顆粒如下制備人生長激素(hGH)顆粒(任選含有醋酸鋅)采用濃縮/透析滲濾裝置將hGH的水溶液(5mg/ml)(BresaGen公司，Adelaide，澳大利亞)濃縮成10mg/ml。用5倍體積的tris或磷酸鹽緩沖液(pH7.6)洗滌經(jīng)滲濾的hGH。采用常規(guī)技術(shù)經(jīng)噴霧干燥或凍干形成hGH顆粒。采用參數(shù)如下設(shè)置的Yamato微型噴霧干燥器，噴霧干燥含有hGH(5mg/ml)磷酸鹽緩沖液(5或50mM)(當(dāng)制備Zn絡(luò)合顆粒時，任選含不同濃度的醋酸鋅(0-30mM))

所得hGH顆粒的粒徑為2-100微米。
采用DurastopμP凍干機按下述冷凍和干燥循環(huán)，從含有hGH(5mg/mL)的Tris緩沖液(5或50mMpH7.6)制備凍干顆粒。

所得hGH顆粒的粒徑為2-100微米。
實施例3制備hGH-硬脂酸顆粒如下制備人生長激素(hGH)顆?；旌蟽龈傻膆GH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，Stockholm，瑞典)和硬脂酸(3.22克，純度95％，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)并研磨。用10000磅的力壓5分鐘，將磨碎材料壓縮成13mm的圓模。壓縮的片劑作為基礎(chǔ)并且其通過70目篩后被400目篩截留，獲得的微粒粒徑在38-212微米之間。
實施例4制備布比卡因堿將鹽酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)以40mg/ml的濃度(飽和)溶解在去離子(DI)水中。加入適當(dāng)?shù)臍溲趸c(1N溶液)到溶液中，調(diào)節(jié)最終混合物的pH值為10以沉淀BP堿。過濾沉淀產(chǎn)物，進一步用DI水洗滌至少三次。將沉淀產(chǎn)物在約40℃在真空中干燥24小時。
實施例5制備布比卡因顆粒采用鹽酸布比卡因(Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)或?qū)嵤├?中所制備的布比卡因堿和鹽酸鹽按下述方法制備布比卡因藥物顆粒。磨碎布比卡因然后用3”不銹鋼篩篩選出合適大小的。一般的大小范圍包括25μm到38μm、38μm到63μm、以及63μm到125μm。
實施例6制備布比卡因-硬脂酸顆粒按下述方法制備布比卡因顆粒研磨鹽酸布比卡因(100g，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)并且通過63-125微米篩篩選?；旌喜⒀心ゲ急瓤ㄒ蝾w粒和硬脂酸(100g，95％純度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)。用5000磅的力壓5分鐘，將磨碎的材料壓制成為13mm的圓模。磨碎壓縮的片劑，并且篩選出通過120目篩而后被230目篩截留的顆粒，其粒徑為63-125微米。
實施例7藥物負載上述所制備的含有或不含硬脂酸的包含有益試劑的顆粒以10-30％重量加入到凝膠載體中，并手工混合至干燥粉末完全變濕。然后，采用帶有方形尖金屬軟膏刀的Caframo機械攪拌器，以常規(guī)混合方法將乳狀淡黃色顆粒/凝膠混合物混合完全。產(chǎn)生的制劑顯示于下表1、2和3中。
表1

a＝PLGA RG 502，MW＝16000b＝低分子量(LMW，MW＝8000)含有酯末端基團的PLGA
c＝10％鹽酸布比卡因負載d＝10％布比卡因堿負載表2

a＝PLGA RG 502，MW＝16000e＝低分子量(LMW，MW-7000)含有酯末端基團的PLGAf＝5％hGH負載表3

g＝低分子量(LMW，MW＝8000)含有酯末端基團的PLGAh＝低分子量(LMW，MW＝10000)含有羧基末端基團的PLGAi＝10％鹽酸布比卡因負載j＝10％鹽酸布比卡因負載和10％SA負載用前述方法制備具有代表性的數(shù)量的可植入貯存凝膠組合物，并測試有益試劑的體外釋放量制作其相對時間的函數(shù)，并進行大鼠的體內(nèi)研究，通過測定血漿中有益試劑的濃度以確定有益試劑的釋放相對時間的函數(shù)。
實施例8布比卡因的體內(nèi)研究在大鼠(每組4或5只)中進行體內(nèi)研究，以公知的方法測定通過本發(fā)明植入系統(tǒng)全身給藥布比卡因時的布比卡因的血漿水平。布比卡因貯存凝膠制劑裝入特定的0.5cc的一次性注射器中。注射器上安裝一次性18號針頭并且用循環(huán)浴加熱到37℃。將布比卡因貯存凝膠制劑注射到大鼠中，在特定時間間隔取血(1小時，4小時和在第1、2、5、7、9、14、21和28天)，并且用LC/MS分析布比卡因。
圖1、2和3顯示了各種貯存制劑在大鼠中的具有代表性的鹽酸布比卡因和布比卡因堿體內(nèi)的釋放曲線，其中也包括本發(fā)明的制劑。相對于對照制劑(含高分子量PLGA)而言，含低分子量PLGA的貯存劑型的體內(nèi)釋放曲線(圖1、2和3中劑型2和4)表現(xiàn)為大約為7天的短的釋放持續(xù)時間。因此，本發(fā)明的含有低分子量多聚物的可注射貯存凝膠劑型在等于或小于兩周時間的短期內(nèi)，提供控制的、持續(xù)的有益試劑的釋放。
實施例9hGH體內(nèi)研究在大鼠體內(nèi)進行hGH體內(nèi)研究，以公知方法測定用本發(fā)明的可注射貯存凝膠組合物全身性給藥hGH時的hGH血清水平。hGH貯存凝膠制劑裝入特定的0.5cc的一次性注射器中。注射器上安裝一次性16號針頭并且用循環(huán)浴加熱到37℃。將hGH貯存凝膠制劑注射到免疫抑制的大鼠中，并在特定時間間隔取血。分析前所有的血清樣品在4℃保藏。使用放射性免疫分析法(RIA)分析樣品中完整的hGH含量。
圖4、5和6顯示了各種貯存劑型在大鼠中的典型人生長激素(hGH)體內(nèi)釋放曲線，其中包括本發(fā)明的劑型。相對于對照劑型(含高分子量PLGA)而言，含低分子量PLGA的貯存劑型的體內(nèi)釋放曲線圖(圖4、5和6中劑型6和7)表現(xiàn)為大約為7-14天的短的釋放持續(xù)時間。因此，本發(fā)明的含有低分子量多聚物的可注射貯存凝膠劑型在等于或小于兩周時間的短期內(nèi)，提供控制的、持續(xù)的有益試劑釋放。
實施例10布比卡因貯存制劑的體內(nèi)研究如表3所示，多種貯存制劑能夠從含有酯末端基團或羧基末端基團的低分子量PLGA制備得到，其采用不同的溶劑如苯甲酸芐酯(BB)、苯甲醇(BA)、苯甲基乙酯(EB)、BB/乙醇混合物、BB/BA、BB/EB等和不同的多聚物/溶劑比例。藥物顆粒的制備可使用也可不使用疏水賦形劑如硬脂酸(SA)。
圖7顯示由低分子量PLGA在BB或BA中制得的貯存制劑在大鼠中的具有代表性的布比卡因體內(nèi)釋放曲線。圖8顯示由多種多聚物/溶劑比例的低分子量PLGA在BA中制得的貯存制劑在大鼠中的具有代表性的布比卡因體內(nèi)釋放曲線。圖9顯示由含不同末端基團的低分子量PLGA在BA中制得的貯存制劑在大鼠中的具有代表性的布比卡因體內(nèi)釋放曲線。圖10顯示由低分子量PLGA在BA中與含有或不含SA的藥物顆粒制得的貯存制劑在大鼠中的具有代表性的布比卡因體內(nèi)釋放曲線。
如本實施例中所示，通過使用末端為酯或羧基基團的低分子量PLGA，可以實現(xiàn)活性試劑從貯存部位中的短期釋放。制劑可以采用多種溶劑或多種多聚物/溶劑比例的溶劑混合物制備得到?；钚栽噭馁A存部位的釋放曲線也相應(yīng)的有所不同。
實施例11PLGA多聚物的差示掃描熱計(DSC)測量采用差示掃描熱計(DSC)(Perkin Elmer Pyris 1，Shelton，CT)測定用于本發(fā)明的多種低分子量PLGA多聚物的玻璃化溫度。于Mettler PJ3000頂裝式天平上配衡DSC樣品盤。放入盤中至少20mg的多聚物樣品。記錄樣品的重量。在盤上放置DSC盤蓋并用加壓器密封該盤。溫度從-50℃到90℃以10℃的增幅被掃描。
圖11和12顯示用于本發(fā)明制劑的低分子量PLGA多聚物末端采用酯基團或羧基末端在DSC圖上表現(xiàn)的差異。這些數(shù)據(jù)表明用于本發(fā)明的低分子量PLGA多聚物的玻璃化溫度(“Tg”)超過30℃。
實施例12PLGA多聚物的體外降解在體外37℃PBS緩沖液中測定PLGA聚合物的質(zhì)量損失速率相對時間作函數(shù)，獲得用于本發(fā)明的低分子量PLGA多聚物的降解曲線。每個共聚物含有一個樣品組。使用13mm不銹鋼模壓制大約25片(每片100±5mg)。樣品通過使用Carver Press以10噸的力壓制約10分鐘制得。片劑放入玻璃管儲存于室溫和25mm Hg的真空恒溫箱中直至準(zhǔn)備用于降解浴。測試每種多聚物時均重復(fù)該過程。制備含有疊氮化鈉(0.1N)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液(50mM，pH 7.4)。在配衡管中稱量一樣品片機記錄為初始重量(Minitial)。吸取PBS(10mL)到每個管中。將管安全蓋好放入37℃搖動水浴。一周改變緩沖液兩次，每次改變前記錄溶液的pH值。在預(yù)先決定的時間點上，將樣品從緩沖液中移出，用去離子Milli-Q水漂洗，表面干燥，稱重。樣品重量記錄為濕重(Mwet)。樣品放入10mL凍干管中并且在凍干前放入冰箱(-20℃)。凍干后，樣品再次稱重并記錄為干重(Mlyophilized)。質(zhì)量損失的比例定義為{(Mlyophilized-Minitial)/Minitial}×100％。
圖13顯示三種用于上述制劑的PLGAs的質(zhì)量損失曲線。從中能夠看到所用三種多聚物中的每一種都有明顯不同的降解率。含有酯末端基團或羧基末端基團的低分子量PLGA比更高分子量的PLGA有明顯更快的降解率。這對于短期貯存更加有利，一旦有益試劑從貯存處釋放多聚物立即降解。根據(jù)本發(fā)明的不同方面，可以獲得一種或多種明顯的優(yōu)勢。更加特殊的，使用簡單的處理步驟，獲得的貯存凝膠組分能夠不通過進行手術(shù)而使用標(biāo)準(zhǔn)針頭以低分配力注射到動物的體內(nèi)。一旦到達適當(dāng)?shù)奈恢?，組分將快速的回復(fù)原始的粘性，快速硬化以完全避免突釋效應(yīng)，并提供需要的有益試劑釋放曲線。此外，一旦有益試劑完全給予了，由于該組合物可完全生物降解所以無需進行移除。作為另一個優(yōu)點，本發(fā)明避免了使用微?；蛭⒛z囊技術(shù)，其會降解特定的有益試劑如基于肽和核酸的藥物，而且微粒和微膠囊可能難以從所用的環(huán)境中清除。由于粘性凝膠的組成不需要水、溫度極限、或其它溶劑，懸浮的有益試劑顆粒仍然是干燥的并且為其原始構(gòu)型，這有利于其穩(wěn)定性。進一步的，由于形成了凝集的塊狀，所以如果需要的話該可注射貯存凝膠組合物可以從所施用的環(huán)境中回收。
上述具有代表性的實施方案旨在說明本發(fā)明的各個方面，而不是限制性的。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員由本發(fā)明描述可以得出許多不同的具體實施變化方案。所有這些不同和改進被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種可注射的貯存組合物，其包含(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的多聚物；(b)在25℃時的水混溶性小于或等于7％的溶劑，其含量足以使多聚物增塑并且與其形成凝膠，其中所述溶劑為芳香醇；以及(c)有益試劑。
2.一種可注射的貯存組合物，其包含(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的多聚物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其含量足以使多聚物增塑并且與其形成凝膠；以及(c)有益試劑。
3.如權(quán)利要求1或2的可注射的貯存組合物，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH其中Ar為芳基或雜芳基，n為0或1，L為連接部分。
4.如權(quán)利要求3的可注射的貯存組合物，其中Ar為單環(huán)芳基或雜芳基，n為1，并且L為低級亞烷基，任選的含有至少一個雜原子。
5.如權(quán)利要求4的可注射的貯存組合物，其中Ar為單環(huán)芳基，且L為低級亞烷基。
6.如權(quán)利要求5的可注射的貯存組合物，其中Ar為苯基，且L為亞甲基。
7.如前述權(quán)利要求2-6的任一項的可注射的貯存組合物，其中溶劑為芳香醇和芳香酸酯的混合物。
8.如權(quán)利要求7的可注射的貯存組合物，其中芳香醇為苯甲醇，芳香酸酯為苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
9.如權(quán)利要求8的可注射的貯存組合物，其中芳香酸酯為苯甲酸芐酯，芳香酸的低級烷基酯為苯基乙酯。
10.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中低分子量多聚物的分子量范圍為約3000至約10000。
11.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中聚合物選自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸以及它們的共聚物、三聚物以及混合物。
12.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中聚合物為基于乳酸聚合物。
13.如權(quán)利要求12的可注射的貯存組合物，其中聚合物為乳酸和乙醇酸的共聚物。
14.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其包含大約5重量％至大約90重量％的可生物降解的、生物相容的基于乳酸聚合物。
15.一種可注射的貯存組合物，其含有(a)大約5wt％至大約90wt％的低分子量的可生物降解的、生物相容的基于乳酸聚合物，其分子量范圍為大約3,000至大約10,000；(b)在25℃時的水混溶性小于或等于7％的芳香醇，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)Ar-(L)n-OH(I)其中Ar為取代的或未取代的芳基或雜芳基，n為0或1，L為連接部分；以及(c)有益試劑。
16.一種可注射的貯存組合物，其包含(a)大約5wt％至大約90wt％的低分子量的可生物降解的、生物相容的基于乳酸聚合物，其分子量范圍在大約3,000至大約10,000；(b)選自芳香醇、芳香酸酯，以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠，其中芳香醇具有結(jié)構(gòu)式(I)，Ar-(L)n-OH(I)其中Ar為取代的或未取代的芳基或雜芳基，n為0或1，L為連接部分；以及(c)有益試劑。
17.如權(quán)利要求15或16的可注射的貯存組合物，其中聚合物為基于乳酸聚合物。
18.如權(quán)利要求17的可注射的貯存組合物，其中聚合物為乳酸和乙醇酸的共聚物。
19.如權(quán)利要求15-18的任一項的可注射的貯存組合物，其中Ar為單環(huán)的芳基或雜芳基，n為1，L為低級亞烷基，任選的含有至少一個雜原子。
20.如權(quán)利要求19的可注射的貯存組合物，其中Ar為單環(huán)芳基，L為低級亞烷基。
21.如權(quán)利要求20的可注射的貯存組合物，其中Ar為苯基，L為亞甲基。
22.如權(quán)利要求15-21的任一項的可注射的貯存組合物，其中芳香醇為苯甲醇。
23.如權(quán)利要求16-22的任一項的可注射的貯存組合物，其中溶劑為芳香醇和芳香酸酯的混合物。
24.如權(quán)利要求23的可注射的貯存組合物，其中芳香醇為苯甲醇，芳香酸酯為苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
25.如權(quán)利要求24的可注射的貯存組合物，其中芳香酸酯為苯甲酸芐酯，芳香酸的低級烷基酯為苯甲酸乙酯。
26.如權(quán)利要求24或25的可注射的貯存組合物，其中芳香醇和芳香酸酯的重量比范圍為大約1％至約99％。
27.如權(quán)利要求26的可注射的貯存組合物，其中芳香醇和芳香酸酯的重量比范圍為大約20％至約80％。
28.一種可注射的貯存組合物，其含有(a)大約5wt％至大約90wt％的低分子量的聚(丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)(PLGA)共聚物，其分子量范圍在大約3,000至大約10,000；(b)大約5wt％至大約90wt％的芳香醇溶劑，其在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其含量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑。
29.如權(quán)利要求28的可注射的貯存組合物，其中芳香醇為苯甲醇。
30.一種可注射的貯存組合物，其含有(a)大約5wt％至大約90wt％的低分子量的聚(丙交酯-共聚-乙醇酸交酯)(PLGA)共聚物，其分子量在大約3,000至大約10,000的范圍；(b)大約5wt％至大約90wt％選自芳香醇、芳香酸酯以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑。
31.如權(quán)利要求30的可注射的貯存組合物，其中芳香醇為苯甲醇，芳香酸酯為苯甲酸芐酯。
32.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中低分子量的聚合物的分子量范圍在大約3000至大約8,000。
33.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約4000至大約6,000。
34.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的分子量為大約5000。
35.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中聚合物占組合物的大約10wt％至大約85wt.％。
36.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中聚合物占組合物的大約35wt％至大約65wt.％。
37.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，進一步的還含有至少一種下述物質(zhì)成孔劑；有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
38.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中有益試劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗精神病藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)劑、抗凝血劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼用藥物、以及它們的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物和片斷。
39.如權(quán)利要求38的可注射的貯存組合物，其中有益試劑選自鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、抗炎劑、抗精神病藥、抗凝血劑以及它們的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物和片斷。
40.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中有益試劑的重量占聚合物、溶劑和有益試劑總量的0.1至50％。
41.如前述任一權(quán)利要求的可注射的貯存組合物，其中有益試劑在粘性凝膠中以分散和溶解的顆粒形式存在。
42.如權(quán)利要求41的可注射的貯存組合物，其中有益試劑顆粒的平均粒徑為0.1至250微米。
43.如權(quán)利要求41或42的可注射的貯存組合物，其中有益試劑以顆粒形式存在，顆粒中還進一步的包含選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、絡(luò)合劑和緩沖劑的組分。
44.一種向受試者持續(xù)釋放有益試劑的可注射的貯存組合物，其包含(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑；其中有益試劑以控釋的方式在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)全身釋放。
45.一種向受試者持續(xù)釋放有益試劑的可注射的貯存組合物，其包含(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑；其中有益試劑以控釋的方式在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)局部釋放。
46.如權(quán)利要求44或45中的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約3000至大約10,000。
47.如前述權(quán)利要求44-46中的任一項的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約3000至大約8,000。
48.如前述權(quán)利要求44-47中的任一項的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約4000至大約6,000。
49.如前述權(quán)利要求44-48中的任一項的可注射的貯存組合物，其中低分子量聚合物的分子量為大約5000。
50.如前述權(quán)利要求44-49中任一項的可注射的貯存組合物，其中聚合物選自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸以及它們的共聚物、三聚物和混合物。
51.如前述權(quán)利要求44-50中任一項的可注射的貯存組合物，其中聚合物為基于乳酸聚合物。
52.如權(quán)利要求51的可注射的貯存組合物，其中聚合物為乳酸和乙醇酸的共聚物。
53.如前述權(quán)利要求44-52中任一項的可注射的貯存組合物，其包含大約5wt.％至大約90wt％的平均分子量約3000至約10,000的可生物降解的、生物相容的乳酸堿聚合物。
54.如前述權(quán)利要求44-53中任一項的可注射的貯存組合物，其中聚合物占組合物的10wt％至約85％wt。
55.如前述權(quán)利要求44-54中任一項的可注射的貯存組合物，其中聚合物占組合物的35wt％至約65％wt。
56.如前述權(quán)利要求44-55中任一項的可注射的貯存組合物，其中芳香醇為苯甲醇，芳香酸酯為苯甲酸的低級烷基酯或芳烷基酯。
57.如權(quán)利要求56中的可注射的貯存組合物，其中芳香酸酯為苯甲酸芐酯，芳香酸的低級烷基酯為苯甲酸乙酯。
58.如前述權(quán)利要求44-57中任一項的可注射的貯存組合物，其中溶劑為芳香醇和芳香酸酯的混合物。
59.如權(quán)利要求58中的可注射的貯存組合物，其中芳香醇和芳香酸酯的重量比范圍為大約1％至約99％。
60.如權(quán)利要求60的可注射的貯存組合物，其中芳香醇和芳香酸酯的重量比范圍為大約20％至約80％。
61.如前述權(quán)利要求44-60中任一項的可注射的貯存組合物，進一步的還含有至少一種下述物質(zhì)成孔劑；有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
62.如前述權(quán)利要求44-61中的任一項的可注射的貯存組合物，其中有益試劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗精神病藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)劑、抗凝血劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼用藥物、以及它們的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物和片斷。
63.如權(quán)利要求79的可注射的貯存組合物，其中有益試劑選自鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、抗炎劑、抗精神病藥、抗凝血劑以及它們的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物和片斷。
64.如前述權(quán)利要求44-62中任一項的可注射的貯存組合物，其中有益試劑的重量占聚合物、溶劑和有益試劑總量的0.1至50％。
65.如前述權(quán)利要求44-64中任一項的可注射的貯存組合物，其中有益試劑在粘性凝膠中以分散和溶解的顆粒形式存在。
66.如權(quán)利要求65的可注射的貯存組合物，其中有益試劑顆粒的平均粒徑為0.1至250微米。
67.如權(quán)利要求65的可注射的貯存組合物，其中有益試劑以顆粒形式存在，顆粒中還進一步的包含選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、絡(luò)合劑和緩沖劑的組分。
68.一種給藥有益試劑至受試者的方法，其在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)控制釋放，其包括給藥可注射的貯存組合物，該組合物含有(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑。
69.一種給藥有益試劑至受試者的方法，其包括給藥可注射的貯存組合物，該組合物中含有(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑；其中有益試劑以控釋的方式在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)全身釋放。
70.一種局部給藥有益試劑至受試者的方法，其在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)控制釋放，包括給藥可注射的貯存組合物，該組合物含有(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑；在植入后24小時內(nèi)系統(tǒng)釋放少于或等于20％的有益試劑在傳遞時段內(nèi)釋放的重量，其中傳遞時段為2個星期。
71.一種給藥有益試劑至受試者的方法，其包括給藥可注射的貯存組合物，該組合物中含有(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑；其中有益試劑以控釋的方式在等于或少于兩個星期的時間內(nèi)局部釋放。
72.如前述權(quán)利要求68-71中任一項的方法，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約3000至大約10,000。
73.如前述權(quán)利要求68-72中的任一項的方法，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約3000至大約8,000。
74.如前述權(quán)利要求68-73中的任一項的方法，其中低分子量聚合物的分子量范圍在大約4000至大約6,000。
75.如前述權(quán)利要求68-74中的任一項的方法，其中低分子量聚合物的分子量為大約5000。
76.如前述權(quán)利要求68-75中的任一項的方法，其中聚合物選自聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚二噁酮、聚縮醛、聚縮酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(蘋果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚羥基纖維素、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、透明質(zhì)酸以及它們的共聚物、三聚物和混合物。
77.如前述權(quán)利要求68-76中任一項的方法，其中聚合物為基于乳酸聚合物。
78.如前述權(quán)利要求68-77中任一項的方法，其中聚合物為乳酸和乙醇酸的共聚物。
79.如前述權(quán)利要求68-78中任一項的方法，其中聚合物占組合物的大約5wt％至大約90wt％。
80.如前述權(quán)利要求68-79中任一項的方法，其中聚合物占組合物的10wt％至約85％wt。
81.如前述權(quán)利要求68-80中任一項的方法，進一步的還含有至少一種下述物質(zhì)成孔劑；有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑；和滲透劑。
82.如前述權(quán)利要求68-81中的任一項的方法，其中有益試劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾族化合物、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、抗炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗精神病藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)劑、抗凝血劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼用藥物、以及它們的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物和片斷。
83.如權(quán)利要求82的方法，其中有益試劑選自鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、抗生素、抗炎劑、抗精神病藥、抗凝血劑以及它們的代謝產(chǎn)物、類似物、衍生物和片斷。
84.如前述權(quán)利要求68-83中任一項的方法，其中有益試劑的重量占聚合物、溶劑和有益試劑總量的0.1至50％。
85.如前述權(quán)利要求68-84中任一項的方法，其中有益試劑在粘性凝膠中以分散和溶解的顆粒形式存在。
86.如權(quán)利要求85的方法，其中有益試劑顆粒的平均粒徑為0.1至250微米。
87.如權(quán)利要求85或86的方法，其中有益試劑以顆粒形式存在，其中顆粒中還進一步的包含選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、絡(luò)合劑和緩沖劑的組分。
88.一種給藥有益試劑至受試者的試劑盒，其包括(a)低分子量的可生物蝕解的、生物相容的聚合物；(b)選自芳香醇、芳香酸酯、芳香酮以及它們的混合物的溶劑，所述溶劑在25℃時的水混溶性小于或等于7％，其量可有效的使聚合物增塑并與其形成凝膠；以及(c)有益試劑；以及任選的，下述中的一種或幾種(d)乳化劑；(e)成孔劑；(f)有益試劑的溶解調(diào)節(jié)劑，任選的與有益試劑合用；以及(g)滲透劑；其中直至給藥有益試劑至受試者的時候至少保持任選的與溶解調(diào)節(jié)劑合用的有益試劑與溶劑分開。
全文摘要
本發(fā)明描述了通過植入有益試劑向受試者全身或局部給藥的方法和組合物，以及包括，例如，能夠被注射到所需部位的以及能夠提供有益試劑在短持續(xù)時間內(nèi)的控制釋放的貯存凝膠組合物。所述組合物包含一種低分子量的生物相容的聚合物、一種具有低水混溶性的與聚合物形成粘性凝膠的并且能夠限制植入物水?dāng)z取的生物相容的溶劑、以及有益試劑。
文檔編號A61K47/10GK1671357SQ03817612
公開日2005年9月21日 申請日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
發(fā)明者陳國華, D·普萊比 申請人:阿爾薩公司