專利名稱：利用a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及心肌顯像方法，該方法通過給予接受心肌顯像的哺乳動物一種或多種腺苷A2A腺苷受體激動劑來完成。
背景技術(shù)：
心肌灌注顯像(MPI)是一種用于檢測和表征冠心病的診斷技術(shù)。灌注顯像使用諸如放射性核素這樣的材料以便確定血液流量不足的區(qū)域。在MPI中，通過對安靜時測得的血液流量結(jié)果與在踏車運動時(心臟應(yīng)激試驗)測得的血液流量比較，認為這種用力是必要的以刺激血液流動。遺憾的是，由于諸如外周血管病、關(guān)節(jié)炎、以及類似的疾病這樣的內(nèi)科病癥而致許多患者不能進行足以提供血液流量水平的運動。
因此，用于短時期增加心臟血液流量(CBF)的藥理學試劑，尤其是不會引起末梢血管擴張的藥理學試劑將會極為有益。就該目的而言，在用放射性核素顯像前，將血管擴張劑，如潘生丁，用于患者。潘生丁(雙嘧達莫)是一種有效的血管擴張劑，但是諸如疼痛和惡心這樣的副作用限制了該化合物的治療有效性。
腺苷是一種天然存在的核苷，也可以作為有益的血管擴張劑。腺苷通過與由A1、A2A、A2B和A3等亞型表征的腺苷受體族相互作用發(fā)揮其生物效應(yīng)。Adenoscan(Fujisawa Healthcare Inc.)是天然存在的核苷劑型。Adenoscan已經(jīng)在市場上銷售，作為利用放射性鉈-201進行灌注研究的佐劑。然而，由于諸如潮紅、胸部不適、被迫深呼吸、頭痛、咽喉痛、頸痛、及頜痛這樣的副作用，使得它的使用受到限制。腺苷的這些副效果是由于除了A2A以外的其他腺苷受體亞型的激活作用所致，其介于中間調(diào)解腺苷的血管擴張效果。此外，腺苷半衰期短，在該程序期間必須進行多次治療，由此進一步限制了它的使用。Adenoscan對于許多患者來說是禁忌的，這些患者包括二度或三度阻滯、竇結(jié)病、支氣管狹窄或支氣管痙攣肺病、以及對已知藥物過敏的患者。
用于A2A腺苷受體的其他有效和有選擇性的激動劑是已知的。例如，MRE-0470(Medco)是一種腺苷A2A受體激動劑，它是一種有效的和有選擇性的腺苷衍生物。WRC-0470(Medco)是一種腺苷A2A激動劑，其在顯像時用作佐劑。一般而言，這類化合物對A2A受體具有較高的親和力，因此，在顯像中長期作用不夠理想。
因此，仍然需要提供一種快速的且使哺乳動物冠狀血管擴張最大，同時不引起相應(yīng)的末梢血管擴張的方法，其對于利用放射性核素試劑的心肌顯像是有益的。優(yōu)選的化合物將對A2A腺苷受體具有選擇性，并且具有較短的作用時間(雖然作用時間比諸如腺苷這樣的化合物長)，由此避免多倍劑量給藥的需要。

發(fā)明內(nèi)容
以下為本發(fā)明的幾個方面。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類至少10μg的至少一種A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類不超過約1000μg的A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類約10至約600μg范圍的量的A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類約300μg的A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類約400μg的A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類約500μg的A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類約600μg的A2A受體激動劑。
一種在人體產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類約700μg的A2A受體激動劑。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予，并且，其中將A2A受體激動劑以單次劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將約300μg的A2A受體激動劑以單次劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將約400μg的A2A受體激動劑以單次劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將約500μg的A2A受體激動劑以單次劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將約600μg的A2A受體激動劑以單次劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將約700μg的A2A受體激動劑以單次劑量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予，并且，其中將A2A受體激動劑通過靜脈推注方式給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約0.05μg/kg至約60μg/kg范圍的量給予，并且，其中將A2A受體激動劑通過靜脈推注方式(ivbolus)給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約0.1μg/kg至30μg/kg范圍的量給予，并且，其中將A2A受體激動劑通過靜脈推注方式給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予仰臥的患者的A2A受體激動劑不超過約20μg/kg，并將A2A受體激動劑通過靜脈推注方式給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予站立的患者的A2A受體激動劑不超過約10μg/kg，并將A2A受體激動劑通過靜脈推注方式給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予，并將A2A受體激動劑在約20秒內(nèi)給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予，并將A2A受體激動劑在小于約10秒內(nèi)給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以大于約10μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以大于約100μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以不大于600μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以不大于500μg的量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將A2A受體激動劑以約100μg至約500μg范圍的量給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，A2A受體激動劑選自由CVT-3033、CVT-3146、及其組合組成的組。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予人類放射性核素和約300μg的化合物，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146組成的組。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予人類放射性核素和約400μg的化合物，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146組成的組。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予人類放射性核素和約500μg的化合物，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146組成的組。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予人類放射性核素和約600μg的化合物，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146組成的組。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予人類放射性核素和約700μg的化合物，該化合物選自由CVT-3033、CVT-3146組成的組。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予放射性核素和A2A受體激動劑后，緊接著針對血液流量不足的區(qū)域進行心肌檢查。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予放射性核素和A2A受體激動劑后，緊接著針對血液流量不足的區(qū)域進行心肌檢查，其中，心肌檢查自A2A受體激動劑給予后約1分鐘之內(nèi)開始進行。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予A2A受體激動劑可引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增長。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予A2A受體激動劑可引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增長，其是自給予A2A受體激動劑約1分鐘之內(nèi)達到的。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將放射性核素和A2A受體激動劑分別給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，將放射性核素和A2A受體激動劑同時給予。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予A2A受體激動劑可引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增長不小于約5分鐘。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括給予放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予A2A受體激動劑可引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增長不小于約3分鐘。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括以快速靜脈推注方式給予約10μg至約600μg的CVT-3146。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括以快速靜脈推注方式給予約100μg至約500μg的CVT-3146。
一種人體心肌灌注顯像方法，包括以靜脈推注方式給予約10μg至約600μg的CVT-3146，該劑量與服用人的體重無關(guān)。
在以上所有方法中，優(yōu)選地，劑量采用單次劑量方式給予。
在以上所有方法中，給予A2A受體激動劑之前、之時、或之后，給予至少一種放射性核素，以便于心肌顯像。
在以上所有方法中，將劑量優(yōu)選地在60秒或少于60秒內(nèi)給予，優(yōu)選地在30秒或少于30秒內(nèi)給予，更優(yōu)選地在20秒或少于20秒內(nèi)給予。


圖1是在18μg腺苷冠狀動脈內(nèi)(IC)推注(上部)和30μgCVT-3146靜脈(IV)推注給藥后的冠狀動脈內(nèi)多普勒流速分布圖；圖2是顯示CVT-3146劑量與冠狀峰值流速之間的關(guān)系圖；
圖3是記錄針對可變劑量的CVT-3146，冠狀流速大于或等于2.5倍基線冠狀流速的持續(xù)時間圖表，其中，“n”指患者服用劑量的次數(shù)；圖4是針對人類患者接受400μg的CVT-3146靜脈推注的平均峰值速度(APV)比率的時程圖；圖5是針對人類患者接受400μg的CVT-3146靜脈推注的心率的時程圖；圖6是針對人類患者接受400μg的CVT-3146靜脈推注的血壓的時程；圖7是不利事件表；圖8是健康男性志愿者在仰臥位置時，平均CVT-3146血漿濃度隨時間變化圖。不同的曲線與給予患者的CVT-3146量不同有關(guān)；圖9和圖10是健康男性志愿者在站立位置或仰臥位置時，在CVT-3146的不同注射劑量水平下，心率的平均變化圖；圖11是心率的最大變化與給予站立或仰臥的男性患者CVT-3146的總劑量之間的關(guān)系圖。在圖中，術(shù)語“DBS”指的是測量數(shù)據(jù)點，而“fit”指的是與測量數(shù)據(jù)點相匹配(擬和)的曲線；圖12是心率-(曲線下的區(qū)域)自基線處AUC(0-15分鐘)的變化與給予站立或仰臥的人類受驗者CVT-3146的總劑量之間的關(guān)系圖；圖13是針對仰臥位患者在CVT-3146的最大血漿濃度下自基線心率的最大變化圖；
圖14是針對仰臥位患者心率-(曲線下的區(qū)域-時間對效應(yīng))自基線的AUCE(0-15分鐘)的變化與血漿AUC(0-15分鐘)的關(guān)系圖；圖15是在20μg/kg的CVT-3146劑量下，自基線的平均心率變化與平均血漿濃度隨著時間而變化的時間分布圖；圖16是在肺動脈(PA)、四肢動脈(FA)、腦動脈脈管系統(tǒng)(BA)、和冠狀動脈左旋支(LCS)處測得的給予CVT-3146后，血液流速的平均峰值隨時間的變化圖；圖17是對于不同劑量的CVT-3146，心率(HR)和血壓(BP)的百分數(shù)變化圖；以及圖18是在給予醒著的狗增加量的ADO或CVT-3146后，LBF和RBF血液流速的變化圖。
具體實施例方式
有效的A2A激動劑，當在用顯像劑給藥之前或與顯像劑同時加入時，作為心臟顯像的佐劑是有益的。適宜的顯像劑包括201鉈或99m锝-Sestamibi、99mTcteboroxime、和99mTc(III)。
已經(jīng)確定新型且有效的A2A激動劑可以增加CBF，但是不會明顯地增加外周血液流量。A2A激動劑，尤其是CVT-3146和CVT-3033在給藥后具有快速發(fā)作和短的持續(xù)時間。這些新型化合物未曾預(yù)料且新近確定的益處在于，當它們以快速推注靜脈內(nèi)(i.v.)注射的方式少量給藥時，是非常有益的。A2A受體激動劑以少至10μg且多至600μg或以上的量給予時仍然有效，即使有副作用也微乎其微。最佳劑量可以包括少至10μg且多至約1000μg或以上的A2A受體激動劑。更為優(yōu)選的是，最佳劑量范圍在約100μg至約500μg的至少一種A2A受體激動劑。優(yōu)選的是，A2A受體激動劑以快速推注方式注射，用量選自約300μg、約400μg、約500μg、約600μg和約700μg。與腺苷相比，這些用量是出乎意料地少，通常腺苷是以約140μg/kg/分鐘的速度以靜脈推注方式連續(xù)給予。與腺苷有所不同的是，相同劑量的A2A受體激動劑，尤其是CVT-3146和CVT-3033可以不考慮患者的體重而給予患者。因此，就心肌顯像而言，以靜脈推注方式給予的單個均勻量的A2A受體激動劑要明顯地更為簡單，比起根據(jù)時間和重量來給予腺苷，其出現(xiàn)誤差趨勢更小。然而，給予人類患者的A2A受體激動劑的劑量也可以根據(jù)體重來確定。通常，以體重為基準的劑量范圍在約0.05至約60μg/kg之間，更優(yōu)選的是在約0.1至約30μg/kg之間。尤其是CVT-3146，通常當以多達10μg/kg給予站立的患者時，以20μg/kg給予仰臥的患者時，耐受性很好。
本發(fā)明的A2A激動劑可以口服給藥、靜脈給藥，通過表皮給藥或通過本領(lǐng)域已知的其他方式，用于以優(yōu)選的靜脈推注給藥方式給予治療劑。在一個實施例中，在60秒或更短的時間進行推注給藥(bolus dosing)。在另一個實施例中，在約30秒或更短的時間進行推注給藥，更優(yōu)選的是，在約20秒或更短時間或者在約10秒或更短時間進行推注給藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明的A2A激動劑以單次劑量給予。術(shù)語“單次劑量”通常是指單次快速地給予至少一種治療劑量的A2A受體激動劑。術(shù)語“單次劑量”并不包含延長期限給予的一個劑量或多個劑量，例如，連續(xù)的靜脈灌注。
可以將包括本發(fā)明化合物、和/或其衍生物的藥物組合物按用于腸胃外給藥的溶液或凍干的散劑配方制備。散劑可以在使用前通過加入適當?shù)南♂寗┗蚱渌幱幂d體重新配制。如果以液體形式使用，優(yōu)選地，將本發(fā)明的組合物引入緩沖的、等滲的、含水溶液中。適當?shù)南♂寗┑膶嵗菢藴实葷B鹽溶液、標準的5％葡萄糖水溶液和緩沖乙酸鈉或乙酸銨溶液。這些液體劑型適合于腸胃外給藥，但也可口服給藥。向藥物組合物(包括本發(fā)明化合物)中加入賦形劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥基纖維素、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉、檸檬酸鈉、或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何其他賦形劑，則可能更為理想。
對A2A腺苷受體有效的且有選擇性的激動劑，用于本發(fā)明方法的第一類化合物是2-腺苷N-吡唑化合物，其化學式為 其中R1＝CH2OH、-CONR5R6；R3獨立地選自由以下基團組成的組，即C1-15烷基、鹵素、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2、-CONR7R8、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基，其中，烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、烷基、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，并且，其中可選取代的雜芳基、芳基、和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可選地取代；R5和R6每個獨立地選自H和C1-15烷基，其中C1-15烷基可被1至2個獨立地選自以下基團的取代基可選地取代，即鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、 NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，其中，每個可選取代的雜芳基、芳基、和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20可選地取代；R7選自由以下基團組成的組，即氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基、和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團的取代基可選地取代，即鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，其中，每個可選取代的雜芳基、芳基、和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20可選地取代；R8選自由以下基團組成的組，即氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基，其中，烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2，其中，每個可選取代的雜芳基、芳基、和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺、芳基酰胺、雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN、和OR20可選地取代；R20選自由以下基團組成的組，即氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自以下基團的取代基可選地取代，即鹵素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和雜芳基；R22選自由以下基團組成的組，即C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中，烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自以下基團的取代基可選地取代，即鹵素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基酰胺或芳基酰胺或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基；并且，其中，R2和R4選自由以下基團組成的組，即氫、C1-6烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基可被以下取代基可選取代，即鹵素、CN、CF3、OR20和N(R20)2，但限制性條件是，當R2不是氫時，則R4是氫，而當R4不是氫時，則R2是氫。
在本發(fā)明相關(guān)組的化合物中，R3選自由以下基團組成的組，即C1-15烷基、鹵素、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20、CONR7R8、芳基和雜芳基；其中，烷基、芳基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、COR20、CO2R20或CON(R20)2、每個可選取代的雜芳基和芳基取代基可被鹵素、烷基、CF3、CN和OR20可選地取代；R5和R6獨立地選自以下基團，即氫和C1-15烷基，包括一個可選的芳基取代基，并且每個可選的芳基取代基被鹵素或CF3取代；R7選自由以下基團組成的組，即C1-15烷基、C2-15炔基、芳基和雜芳基，其中，烷基、炔基、芳基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20，并且每個可選的雜芳基和芳基取代基被鹵素、烷基、CF3、CN或OR20可選地取代；R8選自由以下基團組成的組，即氫和C1-15烷基；R20選自由以下基團組成的組，即氫、C1-4烷基和芳基，其中烷基和芳基取代基被一個烷基取代基可選地取代；而R22選自由以下基團組成的組，即C1-4烷基和芳基，每個都由1至3個烷基可選地取代。
在另一組相關(guān)化合物中，R1是CH2OH；R3選自由以下基團，即CO2R20、-CONR7R8和芳基，其中芳基取代基被1至2個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、C1-6烷基、CF3和OR20；R7選自由以下基團組成的組，即氫、C1-8烷基和芳基，其中，烷基和芳基取代基被選自以下基團組成的組的一個取代基可選地取代，即鹵素、芳基、CF3、CN、OR20，并且，其中，每個可選的芳基取代基被鹵素、烷基、CF3、CN和OR20可選地取代；R8選自由以下基團組成的組，即氫和C1-8烷基；以及R20選自氫和C1-4烷基。
在本發(fā)明的另一相關(guān)類化合物中，R1＝CH2OH；R3選自由以下基團組成的組，即CO2R20、-CONR7R8以及芳基，芳基被選自由以下基團組成的組的一個取代基可選地取代，即鹵素、C1-3烷基和OR20；R7選自氫和C1-3烷基；R8為氫；以及R20選自氫和C1-4烷基。在優(yōu)選具體實施例中，最優(yōu)選地，R3選自-CO2Et和-CONHEt。
在本發(fā)明的另一組相關(guān)化合物中，R1＝-CONHEt，R3選自由以下基團組成的組，即CO2R20、-CONR7R8以及芳基，芳基由1至2個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、C1-3烷基、CF3或OR20；R7選自由氫和C1-8烷基組成的組，而C1-8烷基由選自由以下基團組成的組中的一個取代基可選地取代，即鹵素、CF3、CN或OR20；R8選自由以下基團組成的組，即氫和C1-3烷基；以及R20選自由以下基團組成的組，即氫和C1-4烷基。在更優(yōu)選的實施例中，R8優(yōu)選為氫，R7優(yōu)選地選自由以下基團組成的組，即氫和C1-3，而R20優(yōu)選地選自由氫和C1-4烷基組成的組。
特別有用的化合物從以下選取1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸酯、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-氯苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-甲氧基苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[4-(4-甲基苯基)吡唑基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酸、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N，N-二甲基羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-乙基羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-羧酰胺、1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-(環(huán)戊基甲基)羧酰胺、(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-[(4-氯苯基)甲基]羧酰胺、乙基2-[(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)羰基氨基]乙酸酯、以及它們的混合物。
對A2A腺苷受體有效且有選擇性的激動劑，用于本發(fā)明方法的第二類化合物是2-腺苷C-吡唑化合物，其化學式為
其中R1為-CH2OH、和-C(＝O)NR5R6；R2選自由以下基團組成的組，即氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基、和雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OC(O)N(R20)2，并且，其中每個可選取代的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可選地取代；R3、R4分別選自由以下基團組成的組，即氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基、鹵素、NO2、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OC(O)N(R20)2，其中烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OCON(R20)2可選地取代，其中每個可選取代的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可選地取代；R5和R6每個分別是氫、C1-15烷基，其中C1-15烷基具有1至2個取代基，該取代基獨立地選自由以下基團組成的組，即鹵素、NO2、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、CF3、CN、OR20、SR20、N(R20)2、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、SO2NR20COR22、SO2NR20CO2R22、SO2NR20CON(R20)2、N(R20)2NR20COR22、NR20CO2R22、NR20CON(R20)2、NR20C(NR20)NHR23、COR20、CO2R20、CON(R20)2、CONR20SO2R22、NR20SO2R22、SO2NR20CO2R22、OCONR20SO2R22、OC(O)R20、C(O)OCH2OC(O)R20、以及OC(O)N(R20)2，其中每個可選取代的雜芳基、芳基和雜環(huán)基取代基可被鹵素、NO2、烷基、CF3、氨基、一或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、NCOR22、NR20SO2R22、COR20、CO2R20、CON(R20)2、NR20CON(R20)2、OC(O)R20、OC(O)N(R20)2、SR20、S(O)R22、SO2R22、SO2N(R20)2、CN或OR20可選地取代；R20選自由以下基團組成的組，即氫、C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自以下基團的取代基可選地取代，即鹵素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基、和雜芳基；以及R22選自由以下基團組成的組，即C1-15烷基、C2-15鏈烯基、C2-15炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基，其中烷基、鏈烯基、炔基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基取代基可被1至3個獨立地選自以下基團的取代基可選地取代，即鹵素、烷基、一烷基氨基或二烷基氨基、烷基或芳基或雜芳基酰胺、CN、O-C1-6烷基、CF3、芳基和雜芳基；其中，R1＝CH2OH，R3是氫，R4是氫，吡唑環(huán)通過C4連接，且R2不是氫。
當選擇的化合物具有以下之一的化學式時 則優(yōu)選的是R1為-CH2OH；R2選自由以下基團組成的組，即氫、C1-8烷基，其中烷基可被1個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即芳基、CF3、CN，其中每個可選取代的芳基取代基可被以下基團取代，即鹵素、烷基、CF3或CN；而R3和R4每個獨立地選自由以下基團組成的組，即氫、甲基，更優(yōu)選的是，R3和R4各為氫。
當本發(fā)明的化合物具有以下化學式時 則優(yōu)選的是R1為-CH2OH；R2選自以下基團，即氫和被苯基可選取代的C1-6烷基。更優(yōu)選的是，R2選自芐基和戊基；R3選自由以下基團組成的組，即氫、C1-6烷基、芳基，其中烷基和芳基取代基可被1至2個獨立地選自由以下基團組成的組的取代基可選地取代，即鹵素、芳基、CF3、CN；其中每個可選取代的芳基取代基可被以下基團取代，即鹵素、烷基、CF3或CN；而R4選自由以下基團組成的組，即氫和C1-6烷基，而更優(yōu)選地，R4選自氫和甲基。
更為特殊類的化合物選自由以下基團組成的組(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-芐基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-(1-戊基吡唑-4-基)嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-[6-氨基-2-(1-甲基吡唑-4-基)嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(甲基乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(3-苯丙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(4-叔丁基芐基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-吡唑-4-基嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-戊-4-烯基吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(癸基吡唑-4-基)嘌呤-9-基]-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(環(huán)己基甲基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(2-苯乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(3-環(huán)己基丙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、(4S，2R，3R，5R)-2-{6-氨基-2-[1-(2-環(huán)己基乙基)吡唑-4-基]嘌呤-9-基}-5-(羥甲基)草脲胺-3，4-二醇、及其它們的混合物。
對A2A腺苷受體非常有用、有效且有選擇性的激動劑是CVT-3146或(1-{9-[(4S，2R，3R，5R)-3，4-二羥基-5-(羥甲基)草脲胺-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基)-N-甲基羧酰胺，其具有以下化學式 作為選擇性的A2A腺苷受體激動劑，可持續(xù)較短作用時間的另一個優(yōu)選化合物是有益的，它具有以下化學式
CVT-3033作為心肌顯像的佐劑特別有益。
對于以上所確定的第一類和第二類化合物更為詳細地披露于美國專利第6,403,567號和第6,214,807號中，將其各自的說明書均結(jié)合于此作為參考。
以下定義適合在此用到的術(shù)語。
術(shù)語“鹵”或“鹵素”單獨或結(jié)合在一起是指所有的鹵素，即，氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、碘(I)。
“羥基”是指基團-OH。
“硫羥”或“巰基”是指基團-SH。
“烷基”單獨或結(jié)合在一起是指含有1至20個，優(yōu)選的是1至15個碳原子(除非另有特殊定義)的烷烴衍生的自由基。它是直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。優(yōu)選地，含有1-15個，更優(yōu)選的是1-8個，更為優(yōu)選的是1-6個，再優(yōu)選的是1-4個，最優(yōu)選的是1-2個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。在此所用術(shù)語“低級烷基”用于說明以上所述的直鏈烷基。優(yōu)選地，環(huán)烷基是指每個環(huán)上的環(huán)數(shù)是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，如3-8個，更優(yōu)選的是3-6個，例如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基(adamantyl)等。烷基也包括含有或被環(huán)烷基部分間斷的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈烷基被連接在任意可取的點上以生成穩(wěn)定的化合物。這些實例包括但不限于4-(異丙基)-環(huán)己基乙基或2-甲基-環(huán)丙基戊基。取代的烷基是上述定義的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基，由1至3個基團獨立地取代，或由以下取代基取代，即鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基，由烷基、芳基或雜芳基經(jīng)單基取代或雙取代的氨基、脒基、被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選取代的尿素(脲)，被烷基、芳基或雜芳基經(jīng)N-單基取代-或N，N-雙取代的氨基磺?；榛酋；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、烷基羰氨基、芳基羰氨基、雜芳基羰氨基、或類似的基團。
“鏈烯基”單獨或結(jié)合在一起是指含有2至20個，優(yōu)選的是2至17個，更優(yōu)選的是2-10個，甚至2-8個，最優(yōu)選的是2-4個碳原子，并且至少含有一個，優(yōu)選的是1至3個，更優(yōu)選的是1-2個，最優(yōu)選的是1個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。在環(huán)烷基的情況下，一個以上的碳碳雙鍵的共軛作用并非是將芳香性給予環(huán)。碳碳雙鍵可以包含在環(huán)烷基部分中，環(huán)丙基除外，或者包含在直鏈或支鏈部分中。鏈烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己烯基烷基等等。取代鏈烯基是上述定義的直鏈鏈烯基、支鏈鏈烯基或環(huán)鏈烯基，由1至3個基團獨立地取代，或由以下取代基取代，即鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；ⅤＱ趸?、芳氧基、雜芳氧基，由烷基、芳基或雜芳基可選地經(jīng)單基取代或雙取代的氨基、脒基、被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選取代的尿素，由烷基、芳基或雜芳基可選地經(jīng)N-單基取代-或N，N-雙取代的氨基磺酰基，烷基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺酰基氨基、烷基羰氨基、芳基羰氨基、雜芳基羰氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基，或被連接在任意可取的點上以生成穩(wěn)定的化合物的類似基團。
“炔基”單獨或結(jié)合在一起是指含有2至20個，優(yōu)選的是2至17個，更優(yōu)選的是2-10個，甚至2-8個，最優(yōu)選的是2-4個碳原子，并且至少含有一個，優(yōu)選的是1個碳碳三鍵。炔基的實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。取代炔基是上述定義的直鏈炔基或支鏈炔基，由1至3個基團獨立取代，或由以下取代基取代，即鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基，由烷基、芳基或雜芳基可選地經(jīng)單基取代或雙取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選取代的尿素，由烷基、芳基或雜芳基可選地經(jīng)N-單基取代-或N，N-雙取代的氨基磺?；榛酋；被⒎蓟酋；被㈦s芳基磺?；被?、烷基羰氨基、芳基羰氨基、雜芳基羰氨基、或被連接在任意可取的點上以生成穩(wěn)定的化合物的類似基團。
“烷基鏈烯基”是指基團-R-CR’＝CRR””，其中R為低級烷基，或取代的低級烷基，R’、R、R””可以獨立地是氫、鹵素、低級烷基、取代低級烷基、?；⒎蓟?、取代芳基、雜芳基、或如下定義的取代雜芳(hetaryl)基。
“烷基炔基”是指基團-R-C□CR’，其中R為低級烷基或取代低級烷基，R’為氫、低級烷基、取代的低級烷基、?；?、芳基、取代的芳基、雜芳基、或如下定義的取代的雜芳基。
“烷氧基”指基團-OR，其中R為低級烷基、取代低級烷基、酰基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、雜烷基、雜芳基烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、或如下定義的取代環(huán)雜烷基。
“烷硫基(Alkylthio)”是指基團-SR、-S(O)n＝I-2-R，其中，R為低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或如在此定義的取代的芳烷基。
“?；笔侵富鶊F-C(O)R，其中，R為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、以及在此定義的取代的芳基等。
“芳氧基”是指基團-OAr，其中，Ar為芳基、取代的芳基、雜芳基、或如在此定義的取代的雜芳基。
“氨基”是指基團NRR’，其中，R和R’獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基或如在此定義的取代的芳烷基或?；?。
“酰氨基”是指基團-C(O)NRR’，其中，R和R’獨立地為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或如在此定義的取代的雜芳基。
“羧基”是指基團-C(O)OR，其中，R為氫、低級烷基、取代的低級烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或如在此定義的取代的雜芳基。
“芳基”單獨或結(jié)合在一起是指苯基或萘基，可選地碳環(huán)稠合環(huán)烷基，優(yōu)選的是5-7個，更優(yōu)選的是5-6個環(huán)中原子數(shù)，和/或由1至3個基團可選地取代，或由以下取代基取代，即鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基，由烷基、芳基或雜芳基經(jīng)單基取代或雙取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選取代的尿素，由烷基、芳基或雜芳基經(jīng)N-單基取代-或N，N-雙取代的氨基磺?；榛酋；被⒎蓟酋；被?、雜芳基磺?；被?、烷基羰氨基、芳基羰氨基、雜芳基羰氨基、或類似的基團。
“取代的芳基”是指被一個或多個官能團，例如，鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等可選取代的芳基。
“雜環(huán)”是指飽和、不飽和或芳香族碳環(huán)基團，具有單環(huán)(例如，嗎啉基、吡啶基或呋喃基)或多稠環(huán)(例如，萘吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基)，并且在環(huán)內(nèi)至少有一個雜原子，如N、O或S，其可以被以下取代基可選地非取代或取代，如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、雜芳基、取代雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等等。
“雜芳基”單獨或結(jié)合在一起是指含有5或6個環(huán)原子的單環(huán)芳環(huán)結(jié)構(gòu)，或8至10個原子的雙環(huán)芳基，包括一個或多個，優(yōu)選的是1至4個，更優(yōu)選的是1-3個，甚至1-2個雜原子，獨立地選自以下基團，即O、S和N，并且由1至3個基團可選地取代，或由以下取代基取代，即鹵素、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、酰氧基、芳氧基、雜芳氧基，可選地由烷基、芳基或雜芳基經(jīng)單基取代或雙取代的氨基、脒基、由烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基可選取代的尿素，由烷基、芳基或雜芳基經(jīng)N-單基取代或N，N-雙取代的氨基磺?；?，烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、雜芳基磺?；被?、烷基羰氨基、芳基羰氨基、雜芳基羰氨基、或類似的基團。雜芳基也可以包括氧化S或N，例如，叔環(huán)氮上的亞磺?；?、磺?；脱趸?。碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點，從而保持穩(wěn)定的芳環(huán)。雜芳基的實例為吡啶基、噠嗪基、喹唑啉基、嘌啉基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、異噁唑基、氧硫雜二唑基、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基等。取代的雜芳基包含一個取代基，連接在碳或氮上以生成穩(wěn)定的化合物。
“雜環(huán)基”單獨或結(jié)合在一起是指含有5或6個環(huán)原子的非芳烴環(huán)烷基，其中環(huán)上的1至3個碳原子被O、S或N雜原子取代，結(jié)合苯并或結(jié)合5-6個環(huán)數(shù)的雜芳基，和/或被可選地取代，如環(huán)烷基。雜環(huán)基也可以包括氧化S或N，例如，叔環(huán)氮上的亞磺?；?、磺?；偷趸?。連接點在碳原子或氮原子上。雜環(huán)基的實例為四氫呋喃、二羥基吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、二羥基苯并呋喃基、二羥基吲哚基等。取代的雜環(huán)基包含一個取代基，連接在碳或氮上以生成穩(wěn)定的化合物。
“取代的雜芳基”是指由一個或多個官能團，例如，鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等，可選地單基取代或多取代的雜環(huán)基。
“芳烷基”是指基團-R-Ar，其中Ar為芳基，R為低級烷基或取代的低級烷基。芳基可以被以下取代基可選地非取代或取代，如鹵素、低級烷基、烷氧基、烷硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基(sulfamido)等。
“雜烷基”是指基團-R-Het，其中Het為雜環(huán)基，而R為低級烷基。雜烷基可以被以下取代基可選地非取代或取代，如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷基硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等。
“雜芳基烷基”是指基團-R-HetAr，其中HetAr為雜芳基，而R為低級烷基或取代低級烷基。雜芳基烷基可以被以下取代基可選地非取代或取代，如鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷基硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等。
“環(huán)烷基”是指含有3至15個碳原子的二價環(huán)烷基或多環(huán)烷基。
“取代的環(huán)烷基”是指包括以下一個或多個取代基的環(huán)烷基，即鹵素、低級烷基、取代的低級烷基、烷氧基、烷基硫基、乙炔基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等。
“環(huán)雜烷基”是指環(huán)烷基，其中一個或多個環(huán)碳原子被雜原子取代(例如，N、O、S或P)。
“取代的環(huán)雜烷基”是指在此定義的環(huán)雜烷基，含有一個或多個取代基，如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷基硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等。
“烷基環(huán)烷基”是指基團-R-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基為環(huán)烷基，R為低級烷基或取代的低級烷基。環(huán)烷基可以被以下取代基可選地非取代或取代，如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷基硫基、乙炔基、氨基、酰氨基、羧基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等。
“烷基環(huán)雜烷基”是指基團-R-環(huán)雜烷基，其中R為低級烷基或取代的低級烷基。環(huán)雜烷基可以被以下取代基可選地非取代或取代，如鹵素、低級烷基、低級烷氧基、烷基硫基、氨基、酰氨基、羧基、乙炔基、羥基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、雜芳基、取代的雜芳基、硝基、氰基、硫羥、磺酰胺基等。
以上確定的第一類化合物可以按圖1-4所示制備。
具有通式IV的化合物可以按圖解1所示制備。
圖解1.
化合物I可以通過化合物1與適當取代的1，3-二羰基在AcOH與MeOH的混合物中于80℃反應(yīng)制得(Holzer et al.，J.Heterocycl.Chem.(1993)30，865)?；衔颕與2，2-二甲氧基丙烷在酸的存在下反應(yīng)制得化合物II，基于結(jié)構(gòu)上相似的化合物，利用高錳酸或氯鉻酸吡啶鎓可以將化合物II氧化成羧酸III(M.Hudlicky，(1990)Oxidations in Organic Chemistry，ACS Monographs，AmericanChemical Society，Washington D.C.)。利用DCC(M.Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶聯(lián)條件使具有化學式為HNR6R7的伯胺或仲胺與化合物III反應(yīng)得到化合物IV。
圖解2.
化合物V可以按圖解2所示制得?；衔?經(jīng)在DMF中用TBDMSCI和咪唑處理得到三-TBDMS衍生物4，接著用NaOH進行乙基酯的水解。利用DCC(M.Fujino et al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinez et al.，J.Med.Chem.(1988)28，1874)或PyBrop(J.Caste et al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶聯(lián)條件使具有化學式為HNR6R7的伯胺或仲胺與化合物4反應(yīng)得到化合物V。
圖解3.
圖解3說明了化合物11的特定合成方法。將工業(yè)可獲得的鳥苷5轉(zhuǎn)化成三乙酸酯6，如前所述(M.J.Robins and B.Uznans ki，Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607)。按照Cerster等(J.F.Cerster，A.F.Lewis，和R.K.Robins，Org.Synthesis，242-243)的文獻步驟制備的化合物7通過兩步轉(zhuǎn)化成化合物9，如前所述(V.Nair et al.，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)。通過水合肼與化合物9在乙醇中于80℃反應(yīng)制得化合物1?；衔?與乙氧羰基丙二酰二醛在AcOH和MeOH中于80℃縮合制得化合物10。在過量的甲胺存在下，加熱化合物10得到化合物11。
圖解4.
圖解4說明了1，3-二醛VII的合成。3，3-二乙氧基丙酸酯或3，3-二乙氧基丙腈或1，1-二乙氧基-2-硝基乙烷VI(R3＝CO2R，CN或NO2)與甲酸乙酯或甲酸甲酯在NaH存在下反應(yīng)制得二醛VII(Y.Yamamoto et al.，J.Org.Chem.(1989)54，4734)。
以上所述的第二類化合物可以按圖解1-5所示進行制備。
圖解1.

通過化合物1與化學式VIII(圖解4)所表示的鹵代吡唑在銅鹽存在或無銅鹽存在的情況下，進行鈀間接偶聯(lián)(coupling)制得化學式II的化合物(K.Kato et.al.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841；Palladium Reagents and Catalysts-Innovations in Organic Synthesis，Tsuji，John Wiley and Sons，1995)，接著用TBAF或NH4F(Markiewicz et.al Tetrahedron Lett.(1988)，29，1561)去保護?；衔?的制備在前面已經(jīng)描述(K.Kato et.al.J.Org.Chem.1997，62，6833-6841)，如圖解5所示。
具有通式VI的化合物，其制備如圖解2所示?；衔颕I與2，2-二甲氧基丙烷在酸的存在下反應(yīng)制得化合物III，圖解2.

基于結(jié)構(gòu)上相似的化合物，可以利用高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎓等(Jones et.al.，J.Am.Chem.Soc.(1949)，71，3994.；Hudlicky，Oxidationsin organic chemistry，American Chemical Society，Washington D.C.，1990)使化合物III氧化成羧酸IV，從而得到化合物IV。利用DCC(Fujino et.al.，Chem.Pharm.Bull.(1974)，22，1857)，PyBOP(J.Martinezet.al.，J.Med.Chem.(1988)28，1967)或PyBrop(J.Caste et.al.Tetrahedron，(1991)，32，1967)偶聯(lián)條件使具有化學式為HNR5R6的伯胺或仲胺與化合物IV反應(yīng)得到化合物V。化合物V的去保護可通過與80％的含水乙酸(T.W.Green and P.GM.Wuts，(1991)，Protective Groups inOrganic Synthesis，A，Wiley-Interscience publication)或與無水HCl(4N)加熱來完成，從而得到通式VI的化合物。
可供選擇地，通式II的化合物也可以通過Suzuki型偶聯(lián)來制備，如圖解3所示。
圖解3.
按照文獻步驟(M.J.Robins et.al.Can.J.Chem.(1981)，59，2601-2607；J.F.Cerster et.al.Org.Synthesis，242-243；V.Nair at al.，J.Org.Chem.，(1988)，53，3051-3057)，2-碘代腺苷6可以由鳥苷2分成四步而制得。用適當取代的吡唑硼酸XVII在堿存在下進行6的鈀間接Suzuki偶聯(lián)得到通式為II的最終化合物(A.Suzuki，Acc.Chem.Res)(1982)，15，178)。如果必要的話，在Suzuki偶聯(lián)之前，可以將6上的2’、3’、5’羥基作為TBDMS醚進行保護。
具有通式VIII的化合物可以工業(yè)上可獲得的，或者按照圖解4所示的步驟制備。
圖解4.
化學式IX的1，3-二酮化合物與肼在適當?shù)娜軇┲锌s合得到通式X的吡唑(R.H.Wiley et.al.Org.Synthesis，Coll.Vol IV(1963)，351)。這些吡唑可以用各種烷基鹵化物進行N-烷基化，從而得到化學式XI的化合物，經(jīng)碘化作用得到通式VIII的4-碘衍生物(R.Huttel et.al.Justus Liebigs Ann.Chem.(1955)，593，200)。
具有通式XV的5-碘代吡唑可以按照圖解5所示的步驟制備。
圖解5.

化學式XII的1，3-二酮化合物與肼在適當?shù)娜軇┲锌s合得到通式XIII的吡唑。這些吡唑可以用各種烷基鹵化物進行N-烷基化，從而得到化學式XIV的化合物，用強堿提取5-H，接著用碘驟冷可以得到通式XV的5-碘代衍生物(F.Effenberger et.al.J.Org.Chem.(1984)，49，4687)。
可將4-或5-碘代吡唑轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的硼酸，如圖解6所示。
圖解6.
用正丁基鋰(n-buLi)進行金屬轉(zhuǎn)移，接著用三甲基硼酸鹽處理即可得到通式XVI的化合物，經(jīng)水解即可得到通式XVII的硼酸(F.C.Fischer et.al.RECUEIL(1965)，84，439)。
2-甲錫烷基腺苷1可按照文獻步驟(K.Kato et.al.，J.Org.Chem.(1997)，62，6833-6841)由工業(yè)可獲得的6-氯嘌呤核苷分三步制得。用TBDMSCI和咪唑在DMF中處理得到三(Tri)TBDMS衍生物。用LTMP鋰化，接著用三-正丁基錫氯化物驟冷得到專有的2-甲錫烷基衍生物10。在2-丙醇中氨解得到2-甲錫烷基腺苷1。用1-芐基-4-碘代吡唑在Pd(PPh3)4和CuI的存在下，Stille偶聯(lián)即可得到11(K.Kato et.al.，J.Org.Chem.(1997)，62，6833-6841)。用0.5M氟化胺的甲醇溶液使2’、3’和5’羥基上的甲硅烷基去保護，得到高收率的12(圖解7)。
圖解7.
制備本發(fā)明化合物所用的方法并不限于以上所述。其他方法也可從以下出處得到，并且將其結(jié)合于此作為參考(J.March，AdvancedOrganic Chemistry；Reaction Mechanisms and Studies(1992)，A WileyInterscience Publications；and J.Tsuji，Palladium reagents and catalysts-Innovations in organic synthesis，John Wilery and Sons，1995)。
如果本發(fā)明的最終化合物包含堿性基，則可以制備酸加成鹽。用標準方法在合適的溶劑中由母體化合物和過量的酸制備化合物的酸加成鹽，比如，酸為鹽酸、溴氫酸、硫酸、磷酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、或甲磺酸。鹽酸鹽是尤為有益的。如果最終的化合物包含酸性團，則可以制備陽離子鹽。通常，母體化合物用過量的堿性試劑，如含有合適陽離子的氫氧化物、碳酸鹽、或醇鹽等處理。諸如Na+、K+、Ca+和NH4+這樣的陽離子是藥用鹽中存在離子的實例。某些化合物形成內(nèi)鹽或兩性離子，其也是可以利用的。
實施例1背景CVT-3146(CVT)，初始半衰期3分鐘，具有快速開始和補償作用，在增加醒著的狗的冠狀血液流速(CBFv)方面，其功效是腺苷(Ado)的100倍以上。該開放標記研究的目的是確定CVT-3146(10-500μg)對人體CBFv的影響大小和持續(xù)時間。
方法對于冠狀動脈不到70％狹窄，研究導管不到50％狹窄，且接受臨床顯示的冠狀導管插入的患者，用多普勒流量金屬線測定CBFv。經(jīng)過18μg的Ado冠狀動脈內(nèi)(IC)注射后，在測量基線和峰值CBFv后將研究對象進行選擇。將23名患者確定為滿足研究標準，即相應(yīng)于腺苷，峰值與基線的CBFv比率≥2.5，讓這些患者接受CVT-3146的快速(≤10秒)靜脈(IV)推注(大劑量注射)；多普勒信號穩(wěn)定，并且對17位患者CBFv的增加時程(time-course)給予解釋。
結(jié)果CVT-3146引起CBFv的快速增加，以推注30至40秒的后發(fā)作向峰值接近。劑量在100μg(n＝3)，300μg(n＝4)和500μg(n＝2)的CVT-3146，誘導峰值和基線的比率為3.2±0.6(均值±標準偏差(SD))，類似于IC Ad得到的數(shù)據(jù)(3.2±0.5)。CBFv增加的持續(xù)時間(CBFv≥2倍的增加)取決于劑量，300μg時，持續(xù)時間為4.0±4.9分鐘，500μg時，持續(xù)時間為6.9±7.6分鐘。在500μg(n＝3)時，心率(HR)的最大增加量為18.7±4.0，收縮期的血壓(BP)的最大減少量為8.7±7.6。不利事件(AEs)發(fā)生不頻繁，包括惡心、潮紅和頭痛；這些情況是輕微的且可自我限制。對于接受500μg劑量的3位患者中沒有記錄AEs。
結(jié)論對于人類而言，使用CVT-3146(IV blous，靜脈推注)后的峰值CBFv能夠與使用IC Ado后的CBFv相當，HR或BP沒有大的變化。因此該試劑的效力大小和持續(xù)時間，不利事件的分布以及推注給藥使得CVT-3146成為心肌灌注顯像有用的藥理學應(yīng)激反應(yīng)試劑。
實施例2本實施例所進行的研究用于測定選擇性A2A受體激動劑的劑量范圍，將CVT-3146可以作為有效的冠狀血管擴張劑給予。
本研究包括，對于冠狀動脈不到70％狹窄，研究導管不到50％狹窄，且接受臨床顯示冠狀導管插入的患者，用多普勒流量金屬線測定CBFv。經(jīng)過18μg的Ado冠狀動脈內(nèi)(IC)注射后，測量基線和峰值的CBFv，從而將研究對象進行選擇。將36名受驗者確定為滿足研究標準，即相應(yīng)于腺苷，峰值與基線的CBFv比率≥2.5。
通過靜脈推注在不足10秒鐘內(nèi)給予這些研究對象10μg至500μg范圍的量的CVT-3146。
通過監(jiān)測冠狀流速測定兩種化合物的有效性。所監(jiān)測的其他冠狀參數(shù)包括心率和血壓。測定這些參數(shù)，其目的是評價達到峰值劑量響應(yīng)的時間，劑量響應(yīng)的大小和劑量響應(yīng)的持續(xù)時間。同時也監(jiān)測不利事件。在冠狀動脈左前降支(LAD)處或冠狀動脈左旋支(LCx)處測定冠狀血液流速。通過標準心臟導管插入技術(shù)，將0.014英寸Doppler-tipped Flowire插入LAD或LCx導管，然后監(jiān)測血液流速，從而測得流速。此外，連續(xù)記錄血液動力學和心電圖的測量結(jié)果。
一般而言，將36位受驗人(n＝36)進行評估。這36位受驗人中，18位是女性，18位是男性。他們的平均年齡為53.4歲，年齡范圍在24至72歲之間。所評估的36位受驗者(subjects)中，對其中的31位受驗者的LAD導管進行監(jiān)測，對其中的5位受驗者的LCx導管進行監(jiān)測。以快速靜脈推注方式，按以下劑量(μg)給測試對象給予CVT-314610(n＝4)；30(n＝6)；100(n＝4)；300(n＝7)；400(n＝9)；500(n＝6)。
圖1-6記錄了研究結(jié)果。圖1的曲線示出了在低達10μg劑量時，CVT-3146增加峰值流速，并且在給予不到約100μg的CVT-3146時，達到穩(wěn)定峰值流速。其他試驗結(jié)果和結(jié)論包括●針對所有劑量，在約30秒時，達到峰值流速；●在約100μg劑量時，峰值效應(yīng)相當于IC給予18μg腺苷；●CVT-3146通常有較好的耐受性，其不利事件記錄在圖7所附的表中；在400μg時○冠狀血液流速在基線之上≥2.5倍，可維持2.8分鐘。
○心率的最大增加值(18±8bpm)發(fā)生在給藥后約1分鐘。
○收縮期的BP的最大減少值(20±8mmHg)發(fā)生在給藥后約1分鐘。
○舒張期的BP的最大減少值(10±5mmHg)發(fā)生在給藥后約1分鐘。
實施例3本實施例所進行的研究用于評價健康志愿者以快速靜脈推注給藥后(1)CVT-3146的最大允許劑量以及(2)CVT-3146的藥物動力學分布。
方法該研究利用36位年齡在18至59歲之間且體重在理想體重的15％以內(nèi)的健康、非吸煙男性受驗者進行。
研究設(shè)計研究在階段1進行，單中樞(single center)、雙盲法、隨機化、安慰劑對照、交叉、升高劑量的研究。隨機化是以仰臥位和站立位兩種方式，針對CVT-3146或安慰劑進行。
CVT-3146以靜脈推注(20秒)，按漸增劑量0.1、0.3、1.3、10、20、和30μg/kg給予。
受驗者在第一天仰臥接受CVT-3146或安慰劑，然后在第二天仰臥交叉治療。第三天，受驗者站立接受CVT-3146或安慰劑，然后在第四天站立交叉治療。
評估通過ECG、實驗室評估、以及收集重要的體征和不利事件來監(jiān)測患者的安全性。
藥物動力學在仰臥階段(第一天和第二天)，分別在給藥后0、1、2、3、4、5、7、10、15、20、30、45分鐘以及給藥后1、1.5、2、4、6、8，12、和24小時抽取血漿樣本。針對CVT-3146排泄物收集24小時的尿。
藥效學研究評估了在仰臥和站立位置時，心率變化與劑量的關(guān)系，以及仰臥位置時血漿的濃度。一些研究結(jié)果記錄在圖8-14。
結(jié)果安全性一般而言，不利事件反映了CVT-3146的藥理學效果，它與血管擴張或心率(HR)的增加相關(guān)?？傊焕录嵌唐诘?，其嚴重程度是微弱至適度的。不存在嚴重的不利事件。有三個事件被評估為嚴重。(表1)表1被標記為嚴重的不利事件

三間隔(three-compartment)開放式模型適用于利用觀察的Tmax(1-4分鐘)的數(shù)據(jù)，作為零次灌注的持續(xù)時間。獲得了1-30μg/kg劑量下可靠的參數(shù)估計值。下表(表2)是對參數(shù)的總結(jié)
表2利用三間隔開放式模型評估的平均(SD)CVT-3146藥物動力學參數(shù)

CL＝清除率(clearance)Vc＝分布的中心體積Vss＝穩(wěn)態(tài)下的分布體積K21＝從第一外周向中央間隔轉(zhuǎn)移的速率常數(shù)K31＝從第二外周向中央間隔轉(zhuǎn)移的速率常數(shù)結(jié)果●CVT-3146具有很好的耐受性，代表其主要藥物學效果的AE可用作腺苷A2A受體激動劑。
●CVT-3146的平均耐受劑量，在站立時為10μg/kg，仰臥時為20μg/kg。
●CVT-3146無需按重量調(diào)節(jié)給藥。
●在血漿濃度變化和心率變化之間無時間間隔。
●HR增加和劑量或濃度之間的關(guān)系利用S形的Emax模型進行了恰當?shù)孛枋觥?br> 實施例4CVT-3146是正在被開發(fā)的新型選擇性A2A腺苷受體激動劑，用于放射性核素心肌灌注顯像的藥理學應(yīng)激物。以前曾有研究表明，CVT-3146引起冠狀血管擴張，而對醒著的狗的總外周阻力或腎的血液流動不產(chǎn)生明顯影響。本研究的目的是確定在各種血管床區(qū)CVT-3146對血液流速的不同影響。
曾研究了CVT-3146對麻醉狗在以下方面的影響，即可比較直徑的冠狀動脈左旋支(LCX)、腦動脈脈管系統(tǒng)(BA)，前肢動脈(FA)、和肺動脈(PA)。CVT3146(1.0μg/kg)以靜脈推注給予，瞬時增強的血液流量是部位特異性的。使用血管內(nèi)多普勒換能器帶嘴導管，以平均峰值血液流速(APV)將CVT-3146的效果量化。同時也監(jiān)測到心率(HR)和全身動脈血壓(BP)。
APV分別在LCX、BA、FA和PA處增加3.1±0.2、1.4±0.1、1.2±0.1和1.1±0.01倍，其表明部位-效力排列次序為LCX＞＞BA＞FA＞PA(圖16)。CDVT-3146對血液流速的效果持續(xù)時間較短；不到30秒就達到峰值，不到10分鐘就消散。血液流速的增加與HR(16bpm)少量短暫的增加以及BP(12mmHg)的減少有關(guān)。結(jié)論是，該研究證實了CVT-3146是一種有效的、短期持續(xù)的血管擴張劑，對于冠狀脈管系統(tǒng)具有較高選擇性。
實施例5該研究用于確定CVT-3146，選擇性A2A腺苷受體激動劑是否可引起交感興奮(刺激)。
以快速靜脈(i.v.)推注方式給予醒著的大鼠CVT(0.31μg/kg-50μg/kg)，監(jiān)測心率(HR)和血壓(BP)。CVT-3146在較低劑量下引起B(yǎng)P和收縮期的壓力(SP)的增加，而在較高劑量下引起B(yǎng)P和SP的減少。CVT-3146導致HR劑量依賴性增加(圖17)。HR的增加在CVT最低劑量處比較明顯，此時BP沒有顯著的減少。ZM241385(30μg/kg，N＝5)，一種A2A受體激動劑，因CVT-3146而削弱了BP的減少(CVT-314614±3％，ZM1±1％)以及HR的增加(CVT27±3％，ZM18±3％)。用美托洛爾(MET，1mg/kg，n＝5)，一種β受體阻滯劑預(yù)處理，則削弱了HR的增加(CVT27±3％，MET15±2％)，但并沒有因CVT-3146而對低血壓產(chǎn)生影響。在六甲雙銨(HEX，10mg/kg，n＝5)，一種神經(jīng)節(jié)阻滯劑的存在下，心動過速被阻止(CVT27±3％，HEX-1±2％)，但是BP進一步降低(CVT-11±2％，HEX-49±5％)。同時CVT-3146(10mg/kg，n＝6)顯著(p＜0.05)增加血漿去甲腎上腺素(對照146±11，CVT-3146 269±22ng/ml)以及腎上腺素(對照25:f:5，CVT:100:f:20ng/ml)水平。HR和BP受劑量、時間和藥理學干涉的分離效果證明，由CVT-3146引起的心動過速不依賴于BP的減少，其暗示了CVT-3146，經(jīng)A2A受體激活會引起全身神經(jīng)系統(tǒng)的直接刺激。
實施例6利用腺苷(A)的藥理性應(yīng)力SPECT心肌灌注顯像(MPI)是一種廣為接受的技術(shù)，具有良好的診斷和預(yù)后的價值，并證明是安全的。然而，副作用是普遍的，而AV節(jié)阻滯和嚴重的潮紅不好耐受。諸如CVT-3146這樣的試劑有選擇地作用在A2A腺苷受體上，避免了其他受體亞型的刺激，從而可以阻止這種不利反應(yīng)。
為了確定CVT-3146產(chǎn)生冠狀充血的能力以及精確地檢測CAD，35位受驗者(26位男性，9位女性；67±10歲)經(jīng)歷了A和CVT-3146應(yīng)激/休息MPI共10.0±9.1天的研究。注意到在12位患者中在先的MI，許多患者接受過在先的血管形成術(shù)[CABG(n＝19)，PCI(n＝22)]。CVT-3146[400mcg(n＝18)，500mcg(n＝17)]以IV推注方式給予，緊接著用鹽沖洗，然后用Tc-99m放射性藥物[sestamibi(n＝34)，tetrofosmin(n＝1)]。將SPECT顯像進行均一處理，與對照研究(正常和只固定缺陷)混合，并被三個觀察者以盲態(tài)方式用17-段模型予以解釋。同時使用4D MSPECT進行定量分析。除了三個獨立的讀數(shù)外，還要進行一致性意見的詮釋，然后，對每個研究的5個區(qū)域進行A和CVT-3146顯像的直接、同屏幕比較，以便確定相對差異。
應(yīng)激反應(yīng)后總計分數(shù)是相似的，二者均用目測(A＝13.9±1.5，CVT-3146＝13.2±1.3；p＝n.s.(未作說明))和定量分析方法(A＝13.7±1.5，CVT-3146＝13.6±1.6；p＝n.s.)測得。與此類似的是，總計休息和總計差異分數(shù)的比較是完全相同的。直接比較也沒有顯示出缺血性檢測的差異，針對缺血的部位一致性程度和嚴重程度分別為86.3％和83.4％。注意到CVT-3146對缺血檢測沒有劑量依賴性效果。本研究的結(jié)論是，以邏輯上簡單的推注注射給藥，用SPECTMPI可提供與用A灌注所注意到的用于檢測和定量化心肌缺血相似的能力。
實施例7CVT-3146是一種選擇性A2A腺苷受體激動劑，可產(chǎn)生冠狀充血，由于受體亞型有限的刺激，并不涉及冠狀血管擴張，其潛在的負面影響較小。本研究評估了CVT-3146作為藥理學應(yīng)激試劑的有效性。
對36位受驗者(27位男性，9位女性；67±10歲)用CVT-3146[400mcg(n＝18)，500mcg(n＝18)]以靜脈推注方式給予兩個劑量，作為藥理學應(yīng)激心肌灌注顯像方案的一部分進行了研究。
負面效果(AE)發(fā)生于26pts(患者)(72％)，包括胸部不適(33％)、頭痛(25％)、腹部疼痛(11％)，與兩個劑量的發(fā)病率相似。與400-mcg組(分別為17％、17％和11％)相比，潮紅、呼吸困難以及眩暈在500-mcg組(分別為44％、44％和28％)中更為頻繁。大多數(shù)負面效果(AEs)為微弱至中等(96％)程度，在15分鐘之內(nèi)，無需治療即可消退(91％)。出現(xiàn)一種嚴重的AE，伴隨偏頭痛加重，其需要住院治療。ST和T波分別在服用CVT-3146的7和5pts(患者)中出現(xiàn)異常。注意到有二度和三度AV阻滯，沒有發(fā)生嚴重的心律不齊。峰值血液動力學效果示于表3，并且在第4分鐘記錄收縮期的血壓(BP)，第8分鐘記錄舒張期的BP，2分鐘之內(nèi)記錄心率(HR)。對BP的影響是最小的，兩種劑量下收縮期的BP都沒有降低到90mmHg以下。對于HR響應(yīng)的平均變化，500mcg劑量(44.2％)要比400mcg劑量(34.8％；p＝n.s.)高。服用CVT-3146的30分鐘后，BP變化與基線的偏差＜2％，但是HR仍然維持在基線以上8.6％。
本研究結(jié)果表明CVT-3146具有較好的耐受性以及可接受的血液動力學效果。已經(jīng)注意到400mcg和500mcg劑量之間BP和HR響應(yīng)的最小差別，但是AEs在較高劑量下更為頻繁。CVT-3146對于通過推注(bolus-mediated)藥物應(yīng)激灌注顯像而言看來似乎安全并且耐受性好。
血液動力學變化(均值±S.D.)表3絕對變化 相對變化心率 +21.9±10.4每分鐘心跳次數(shù)+36.7％+21.0％收縮期的BP-5.9±10.7mmHg -4.1％±7.6％舒張期的BP-5.4±7.2mmHg-7.9％±10.5％實施例8在本研究中，對醒著的狗的不同血管床層上的CVT-3146血管擴張效果與ADO血管擴張效果的進行比較。將狗進行長期地測量，用于測量其冠狀血流量(CBF)、腸系膜血液流量(MBF)、后肢血液流量(LBF)、以及腎血液流量(RBF)，血管床和血液動力學。推注注射(iv)到CVT-3146(0.1至2.5μg/kg)和ADO(10至250μg/kg)引起CBF(35±6至205±23％和58±13至163±16％)和MBF(18±4至88±14％和36±8至84±5％)的顯著增加。
本研究結(jié)果表明，與ADO相比，CVT-3146更為有效，冠狀血管擴張持續(xù)時間更長(CBF持續(xù)時間超出基線的2倍；CVT-3146(2.5μg/kg)130±19s；ADO(250μg/kg)16±3s，p＜0.5)。如圖18(均值±SE，n＝6)所示，CVT-3146引起LBF的增加比ADO的小。ADO引起劑量依賴性腎血管收縮(RBF-46±7至-85±4％)，然而CVT-3146對RBF沒有或有很小的影響(-5±2至-11±4％，p＜0.05，與ADO相比)?？傊?，CVT-3146是比ADO更有選擇性和有效的冠狀血管擴張劑。CVT-3146對醒著的狗的腎血液流量沒有顯著的影響。CVT-3146的這些特征使其成為用于放射性核素灌注顯像的理想候選者。
現(xiàn)在已經(jīng)對發(fā)明進行了全面描述，顯然對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不偏離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以對其進行多種變更和改變。
權(quán)利要求
1.一種產(chǎn)生冠狀血管擴張而不伴隨末梢血管擴張的方法，包括給予人類至少10μg的至少一種A2A受體激動劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以劑量不超過約1000μg的量給予。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以單次劑量給予。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑通過靜脈推注給予。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以約0.05至約60μg/kg范圍的量給予，并將所述A2A受體激動劑通過靜脈推注給予。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以約0.1至約30μg/kg范圍的量給予，其中將所述A2A受體激動劑通過靜脈推注給予。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以不大于約20μg/kg的量給予仰臥的患者，其中將所述A2A受體激動劑通過靜脈推注給予。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以不大于約10μg/kg的量給予站立的患者，其中將所述A2A受體激動劑通過靜脈推注給予。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予，其中將所述A2A受體激動劑在約20秒內(nèi)給予。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以約10μg至約600μg范圍的量給予，其中將所述A2A受體激動劑在小于約10秒內(nèi)給予。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以不大于約100μg的量給予。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以不大于約600μg的量給予。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以不大于約500μg的量給予。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以約100μg至約500μg范圍的量給予。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑選自由CVT-3033、CVT-3146、及其組合組成的組。
17.一種人類心肌灌注顯像方法，包括給予所述人類放射性核素和A2A受體激動劑，其中，給予所述放射性核素和所述A2A受體激動劑后，針對血流量不足的區(qū)域進行所述心肌檢查。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述心肌檢查自給予所述A2A受體激動劑的約1分鐘內(nèi)開始進行。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑的給予引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增加。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑的給予引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增加，其是自給予所述A2A受體激動劑的約1分鐘內(nèi)達到的。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，分別給予所述放射性核素和所述A2A受體激動劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，同時給予所述放射性核素和所述A2A受體激動劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑的給予引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增加小于約5分鐘。
24.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑的給予引起冠狀動脈血流量至少2.5倍的增加小于約3分鐘。
25.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑為CVT-3146，將其通過快速靜脈推注方式以約10μg至約600μg范圍的量給予。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中，CVT-3146通過快速靜脈推注方式以約100μg至500μg范圍的量給予。
27.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述A2A受體激動劑為CVT-3146，將其以單次劑量約10μg至約600μg范圍的量給予，與服藥人的體重無關(guān)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，將所述劑量在約30秒或少于30秒內(nèi)給予。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中，將所述劑量在約20秒或少于20秒內(nèi)給予。
30.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，將所述A2A受體激動劑以單次劑量給予。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種心肌顯像方法，該方法通過給予接受心肌顯像的人類一種或多種腺苷A
文檔編號A61P7/02GK1671399SQ03817592
公開日2005年9月21日 申請日期2003年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月29日
發(fā)明者路易斯·貝拉爾迪內(nèi)利 申請人:Cv醫(yī)藥有限公司