組合物及其在抗病毒藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體設(shè)及組合物31091302050629、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 單純瘤疹病毒1型Ofe巧essimplexvirus,服V-1)和單純瘤疹病毒2型Ofe^es simplexvirus,服V-2)屬于瘤疹科病毒，服V-I和服V-2不僅引起口唇或生殖粘膜瘤疹，同 時(shí)也是引起腦炎、肝炎、全身嚴(yán)重感染甚至宮內(nèi)感染的重要病原。
[0003] 呼吸道合胞病毒巧espirato巧Syn巧tialVirus,RSV)主要引起呼吸系統(tǒng)感染， 在嬰幼兒、老年W及免疫缺陷人群引起嚴(yán)重肺炎，是人類上呼吸道感染的重要病原之一。
[0004] 甲型流感病毒（InfluenzaAvirus,Flu-A)屬于正粘科病毒，在人類和其他生物 每年都有小范圍的流行，引起上呼吸系統(tǒng)感染。大流行時(shí)，可引起嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)感染，甚者 引起肺炎、腦炎甚至死亡。 陽0化]上述=種病毒的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物 中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物 最有重要價(jià)值。 W06] 本發(fā)明設(shè)及的化合物I是一個(gè)2011年發(fā)表（Fan-YuMengetal.，2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwithaUnique6/7/9-FusedSkeleton fromtheStemsofSchisandraglaucescens.OrganicLetters13(2011) 1502 - 1505) 的化合物，我們對化合物I進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物HI和化合物 IV，并用化合物III和化合物IV制備了組合物31091302050629,并對該組合物抗病毒活性 進(jìn)行了評價(jià)，其具有抗病毒活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物31091302050629,該組合物由化合物III和化合物 IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為45%和55%。
[0008]
[0009] 本發(fā)明公開的組合物可W制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0010] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗病毒作用。本發(fā)明的藥學(xué)上可接 受的鹽具有同樣的藥效。
[0011] 組合物的體外實(shí)驗(yàn)表明，組合物具有很強(qiáng)的抗服V-1、服V-2、RSV和fluA的活性， 因此本發(fā)明的組合物有望被用于制備新型抗病毒藥物。
[0012] W下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 實(shí)施例1化合物SchiglautoneA的制備
[0014] 化合物SchiglautoneA(I)的制備方法參照Fan-YuMeng等人發(fā)表的文獻(xiàn) (Fan-YuMengetal. , 2011.SchiglautoneA,aNewTricyclicTriterpenoidwitha Unique6/7/9-FusedSkeletonfromtheStemsofSchisandraglaucescens.Organic Letters13(2011) 1502 - 1505)的方法。
[0016] 實(shí)施例2SchiglautoneA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0017] 將化合物I(502mg，1.OOmmol)溶于15血苯，向溶液中加入四下基漠化錠燈BAB) (0. 08g)，1，2-二漠乙燒（7. 520g，40.OOmmol)和6血的50%氨氧化鋼溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攬拌化?；髮⒎磻?yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲燒萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗涂3次，再用無水硫酸鋼干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 0， v/v)，收集棟色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棟色粉末巧08mg，71 % )。
[0018] 咱NMR巧00MHz，DMS0-de) 5 13. 40(s, 1H)，6. 10(s, 1H)，5. 63(s, 1H)，5. 53(s, 1H)，3 .85 (d,J= 11. 2Hz, 4H)，3. 52 (d,J= 10.8Hz, 4H)，2. 96 (s,IH)，2. 20 (s,IH)，2. 16 (s, 2H)，2. 00 (s,IH)，I. 84 (d,J= 13. 9Hz, 4H)，I. 69 (s,IH)，I. 58 (dd,J= 22. 2,8.甜z, 4H)，I. 51 (s,IH )，I. 47 (s,IH)，I. 26 (dd,J= 9. 1，4. 4Hz, 4H)，I. 21 (s,IH)，I. 08 - 0. 98 (m, 4H)，0. 96-0. 94 ( m, 9H), 0. 94-0. 85 (m,6H).
[0019] "cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 211. 46 (S)，209. 14 (S)，170. 06 (S)，161. 12 (S)，143. 5 1 (S)，132.Ol(S)，127. 77 (S)，85. 96 (S)，82. 40 (S)，70. 19 (S)，69. 10 (S)，57. 14 (S)，52. 73(s )，51. 90 (S)，45. 77 (S)，40. 67 (S)，38. 57 (S)，38. 32 (S)，35. 04 (S)，33. 55 (S)，33. 27 (S)，29. 85 (S)，28. 98 (S)，26. 71 (S)，25. 50 (S)，24. 05 (S)，22. 31 (S)，21. 06 (S)，20. 56 (S)，20. 00 (S) ，18. 69 (S)，18.Il(S), 15. 07 (S).
[0020] HRMS(ES〇m/z[M-田calcdforC3化擊。06:715. 2032;found715. 2027.
[0021]
[0022]實(shí)施例3 Schiglautone A的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成 [002引將化合物II (358mg，0. 5mmol)溶于15血乙臘當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鐘 (690mg，5. Ommol),艦化鐘（168mg，1.0mmol)和[I比咯燒（2840mg，40mmol)，混合物加熱回流 6h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲燒萃取4次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗涂合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動相為：石油酸/丙酬=100:1. 5, v/v)，收集棟色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的棟色粉末（215. 8mg，62%)。
[0024]電NMR巧OOMHz, DMS0-d6) 5 13. 06 (S, 1H)，6. 10 (S, 1H)，5. 65化J = 43. OHz, 2H)，3. 61 (s, 2H), 3. 52 (s, 2H), 3. Ol (s, 1H), 2. 77 (s, 1H), 2. 67 (d, J = 14. 2Hz, 4H), 2. 51 (s, 8H), 2. 37 (S, 2H)，2. 23 (S, 1H)，1. 92 - 1. 81 (m, 5H)，1. 73 (S, 1H)，1. 68 (d, J = 3.甜z，8H)，1.61-1.53(m，4H)，1.44(d，J = 64.7Hz，2H)，1.28(dd，J = 21.0,9.0Hz，4H)，1.08-0. 98 (m, 4H), 0. 96 (d, J = 20.0 Hz, 6H), 0. 94 (d, J = 20.0 Hz, 3H), 0. 90 (d, J = 20.0 Hz, 3H)，0. 86 (d, J = 20.0 Hz, 3H). 陽0巧]口C NMR (125MHz, DMS0-d6) 5 211. 57 (S)，209. 27 (S)，170. 21 (S)，161. 23 (S)，143. 6 4 (S)，132. 16 (S)，127. 88 (S)，86. 09 (S)，82. 55 (S)，67. 09 (S)，66. 24 (S)，57. 29 (S)，54. 51 (d ，J = 17. IHz)，52. 85 (S)，52. 04 (S)，45. 90 (S)，40. 79 (S)，38. 71 (S)，38. 45 (S)，35. 16 (S)， 33. 69 (S)，29. 96 (S)，29. Il(S), 26. 86 (S)，25. 61 (S)，25. 33 (S)，24. 19 (S)，22. 44 (S)，21. 18 (S)，20. 70 (S)，20. 13 (S)，18. 81 (S)，18. 25 (S)，15. 20 (S).
[0026] HRMS(ESI) :m/z[M+