專利名稱：經(jīng)取代的氨基異噁唑啉衍生物及其作為抗抑郁藥的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)取代的氨基異噁唑啉衍生物，更確定地說，是在含伯、仲和/或叔氨基的三環(huán)部分的苯基部分經(jīng)取代的三環(huán)二氫苯并吡喃基異噁唑啉、二氫喹啉基異噁唑啉、二氫萘基異噁唑啉及二氫苯并硫吡喃基異噁唑啉衍生物，其制法、含其的醫(yī)藥組合物及其作為藥劑的用途，尤其是用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、精神分裂癥及體重障礙包括神經(jīng)性厭食癥及貪食癥。
本發(fā)明也涉及該經(jīng)取代的氨基異噁唑啉衍生物與抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑及抗帕金森氏癥藥劑的新穎組合。
從EP-361 577 B1已知四氫萘及二氫化茚衍生物顯現(xiàn)抗抑郁劑活性。這些化合物是典型的單胺再攝取阻滯劑且另外具有α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性且其顯現(xiàn)出無鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑活性。
WO 97/25317揭示三環(huán)4，5-二氫萘[1，2-c]異噁唑衍生物，其具有血清素5-HT3拮抗劑活性且可用于治療焦慮癥、精神病、惡心、嘔吐及藥物依賴，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物是在于異噁唑部分的飽和性及其取代模式。
EP 885 883 A1揭示二環(huán)稠合的雜環(huán)化合物，其具有多巴胺D4活性及血清素5-HT2拮抗劑活性且可作為中樞神經(jīng)劑使用，尤其是作為抗精神病劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)不同于本發(fā)明化合物是在于稠合的雜環(huán)的本質(zhì)及其取代模式。
與先有技術(shù)的化合物相關(guān)的問題是，這些化合物造成相當(dāng)大的副作用，例如惡心、興奮、心跳增加及性功能下降，而且，其需要長期特別是3-4周后才開始有回應(yīng)。
本發(fā)明的目的是提供新穎的化合物衍生物用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、精神分裂癥及體重障礙，尤其是不顯現(xiàn)上述缺點(diǎn)的化合物。
本發(fā)明是關(guān)于通式(I)新穎經(jīng)取代的氨基異噁唑啉衍生物
及其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中X是CH2、N-R7、S或O；R7選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷?；?、烷氧羰基及單-與二(烷基)氨基羰基；R1及R2各選自包括氫、羥基、氰基、鹵素、OSO2H、OSO2CH3、N-R10R11、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷硫基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及單-或二(烷基)氨基烷氧基；條件是一個(gè)R1及R2中至少一個(gè)是式N-R10R11，其中R10及R11彼此各獨(dú)立地選自氫、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、單-或二(烷基)氨基烷基、單-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、單-或二(Ar)氨基羰基、單-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、單-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、氨基亞氨基甲基、烷氨基亞氨基甲基、N-芐基哌嗪基亞氨基甲基、烷基磺?；癆r-磺?；换騌10及R11可一起與N形成選自下列的單價(jià)基 和
其中R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及單-或二(烷基)氨基羰基；以上各環(huán)可以含1、2或3個(gè)雙鍵且各環(huán)可以經(jīng)q個(gè)R13基取代，各R13基獨(dú)立地選自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基及烷氧羰基且q是從0至6的整數(shù)；或R1及R2可一起形成二價(jià)基-R1-R2-，其選自包括-O-CH2-NR14-、-NR14-CH2-O-、-NR15-CH2-NR14-、-NR14-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-NR14-、-NR15-CH2-CH2-NR14-，其中R14及R15彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及單-或二(烷基)氨基羰基；a及b是不對(duì)稱中心；(CH2)m是含m個(gè)碳原子的直鏈烴鏈，m是從1至4的整數(shù)；Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中的一個(gè)基 視需要經(jīng)n個(gè)R8基取代，其中R8彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素及烷基；n是從0至5的整數(shù)；R9選自氫、烷基及甲?；?；R3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個(gè)原子的烴鏈，該環(huán)系統(tǒng)連接至Pir基且其可含一或多個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；烷基代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)甲基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或氨基取代；烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或氨基取代；Ar代表苯基或萘基，視需要經(jīng)一或多個(gè)選自烷基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基及氨基的基取代；Het是單環(huán)雜環(huán)基且選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啶基、間二氮雜環(huán)茂烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及三嗪基；各基視需要經(jīng)一或多個(gè)選自包括烷基、Ar、Ar-烷基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基及氨基的基取代。
較宜本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中X是O；R1及R2各選自氫、N-R10R11及烷氧基；條件是R1及R2中至少一個(gè)是N-R10R11，其中R10及R11各獨(dú)立地選自氫、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、單-或二(烷基)氨基烷基、單-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、單-或二(Ar)氨基羰基、單-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、單-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、N-芐基哌嗪基亞氨基甲基、烷基磺?；癆r-磺?；换騌10及R11可一起與N形成選自下列的單價(jià)基 和
其中R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基及Ar-烯基；以上各環(huán)可以含一個(gè)雙鍵且各環(huán)可以經(jīng)q個(gè)R13基取代，各R13基獨(dú)立地選自烷基、氧代及烷氧羰基且q是從0至2的整數(shù)；或R1及R2可一起形成二價(jià)基-O-CH2-CH2-NR14-，其中R14選自氫、烷基、烷羰基、烷氧基烷羰基及單-或二(烷基)氨基羰基；a及b是不對(duì)稱中心；(CH2)m是含m個(gè)碳原子的直鏈烴鏈，m是等于1的整數(shù)；Pir是根據(jù)式(IIa)的基R3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個(gè)原子的烴鏈，該環(huán)系統(tǒng)連接至Pir基且其可含一或多個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；烷基代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基或氨基取代；烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基取代；Ar代表苯基，視需要經(jīng)一或多個(gè)選自包括烷基、鹵素、氰基、羥基及烷氧基的基取代；Het是單環(huán)雜環(huán)基且選自包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-芐基哌嗪基、四氫呋喃基及吡啶基。
更具體地說，本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中R3是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一個(gè)基 其中
d是單鍵而Z是二價(jià)基且選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-NH-及-SH-；或Z是三價(jià)CH-部分，其與等于烷基的R4形成一個(gè)共價(jià)鍵，因而形成環(huán)烷基部分；或d是雙鍵而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三價(jià)基；或Z是三價(jià)CH-部分，其與等于烷基的R4形成一個(gè)共價(jià)鍵，因而形成環(huán)烯基部分；A是5-或6-元芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其選自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基及異噁唑基；p是從0至6的整數(shù)；R4及R5彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、聯(lián)苯基、鹵素及氰基；或R4及R5可一起形成二價(jià)基-R4-R5-且選自-CH2-、＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-O、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH2N(烷基)-、-N(烷基)CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-及-OCH2-；各R6彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、芳氧基、烷羰氧基、烷氧羰基、烷硫基、單-或二(烷基)氨基、烷羰基氨基、單-及二(烷基)氨基羰基、單-及二(烷基)氨基羰氧基、單-及二(烷基)氨基烷氧基；或兩個(gè)相鄰的R6基可一起形成二價(jià)基-R6-R6-且選自-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-O-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-C(＝O)-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R16選自氫、烷基、Ar及芳烷基。
優(yōu)選本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中R3是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一個(gè)基，其中d是雙鍵而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三價(jià)基；A是苯基；
p是0或1的整數(shù)；R4及R5彼此獨(dú)立地選自氫及烷基；且各R6是鹵素；且R16是氫。
更優(yōu)選本發(fā)明是關(guān)于根據(jù)式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中X＝O，R1及R2中一個(gè)是氫、甲氧基或乙氧基；m＝1；Pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R3是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一個(gè)雙鍵，A是苯基，R4是甲基且R5及R6各是氫。
特別有價(jià)值的化合物是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中R1是氫或甲氧基且R2是氨基NR10R11，X＝O，m＝1；Pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R3是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一個(gè)雙鍵，A是苯基，R4是甲基且R5及R6各是氫。
特別有價(jià)值的化合物是其中A是未經(jīng)取代的苯基或經(jīng)鹵原子，特別是經(jīng)F、Cl或Br取代的苯基的化合物。
在本申請(qǐng)中，烷基定義為含從1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、己基；或烷基定義為含從3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，例如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基，烷基可視需要經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或氨基取代，例如多鹵代烷基，特別是二氟甲基及三氟甲基。
在本申請(qǐng)中，鹵素是通指氟、氯、溴及碘。
在本申請(qǐng)中，烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及1，3-丁二烯基，烯基可視需要經(jīng)一或多個(gè)鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或氨基取代，例如羥基乙烯基。
藥學(xué)上可接受的鹽類定義為包括式(I)化合物可以形成的醫(yī)療活性無毒的酸加成鹽形式，該鹽類可得自將式(I)化合物的堿形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，例如無機(jī)酸例如氫鹵酸，特別是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸，有機(jī)酸例如醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸及巴莫酸。
含酸性質(zhì)子的式(I)化合物用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)及無機(jī)堿處理后，也可以轉(zhuǎn)化成其醫(yī)療活性無毒金屬或胺加成鹽類形式，適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽，特別是鋰、鈉、鉀、鎂及鈣鹽，與有機(jī)堿的鹽類，例如N，N′雙芐基-乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、羥胺鹽及與氨基酸例如精胺酸及賴氨酸的鹽類。
相反地，該鹽類形式可經(jīng)由用適當(dāng)?shù)膲A或酸處理而轉(zhuǎn)化成游離態(tài)形式。
在本申請(qǐng)中使用的名詞加成鹽也包括式(I)化合物以及其鹽類可形成的溶劑化物，此溶劑化物例如是水合物及醇鹽。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指式(I)化合物中一或多個(gè)氮原子被氧化成所謂的N-氧化物，特別是其中哌嗪基的一或多個(gè)氮經(jīng)N-氧化的N-氧化物。
在本文中使用的名詞“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”是定義式(I)化合物可具有的全部可能的異構(gòu)物形式。除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)命名代表全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)物形式的混合物，該混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的全部非對(duì)映異構(gòu)物及對(duì)映異構(gòu)物，更確定地說，立體中心可有R-或S-構(gòu)型，在二價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基上的取代基可以是順-或反-構(gòu)型，含雙鍵的化合物在該雙鍵可有E或Z-立體化學(xué)，式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式明顯地是包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
根據(jù)CAS命名法規(guī)，當(dāng)已知絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)立體中心存在于一個(gè)分子中時(shí)，R或S記述指定(根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog順序原則)至最低編號(hào)的手性中心即參考中心，第二個(gè)立體中心的構(gòu)型是使用相對(duì)記述〔R*，R*〕或〔R*，S*〕描述，其中R*永遠(yuǎn)是特指參考中心且〔R*，R*〕是表示相對(duì)手性的中心且〔R*，S*〕是表示不同手性的中心，例如，如果分子中最低編號(hào)的對(duì)映中心具有S構(gòu)型且第二個(gè)中心是R，立體記述是指定為S-〔R*，S*〕，如果使用“α”及“β”在最低環(huán)編號(hào)的環(huán)系統(tǒng)中的不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，隨意地永遠(yuǎn)是在環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的“α”位置，相對(duì)于在參考原子上的最高優(yōu)先取代基的位置，在環(huán)系統(tǒng)中的其他不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基(式(I)化合物中的氫原子)的位置，如果其是在環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的相同側(cè)則是指定為“α”，如果其是在環(huán)系統(tǒng)決定的平均平面的另一側(cè)則是指定為“β”。
式(I)化合物及部分中間物在其結(jié)構(gòu)中含至少兩個(gè)立體中心，在式(I)中分別稱為a及b，因?yàn)楦鶕?jù)用于合成三環(huán)系統(tǒng)的合成途徑，預(yù)先決定這兩個(gè)不對(duì)稱中心a及b的構(gòu)型，使得中心a的相對(duì)構(gòu)型是S*且中心b是R*。
本發(fā)明也包括本發(fā)明的藥理活性化合物的衍生化合物(通常稱為“前藥”)，其可在活體內(nèi)分解而產(chǎn)生本發(fā)明的化合物，前藥在標(biāo)的受體的功效通常(但不是永遠(yuǎn))不如其分解的化合物，當(dāng)所要的化合物的物理或化學(xué)性質(zhì)使其用藥困難或無效時(shí)，前藥特別有用，例如，所要的化合物可能只是不良的溶解性，其可能不良地輸送通過粘膜上皮，或其可能有不欲的短血漿半衰期，前藥的其它討論可見于Stella，V.J.et al.，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176及Drugs，1985，29，pp.455-473。
本發(fā)明的藥理活性化合物的前藥形式通常是含酸性基的式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式經(jīng)酯化或酰胺化，這種酯化酸基包括式-COORx基，其中Rx是C1-6烷基、苯基、芐基或一個(gè)下式基 酰胺化的基包括式-CONRyRz基，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或芐基且Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或芐基。
含氨基的本發(fā)明的化合物可用酮或醛例如甲醛衍生成曼尼希堿，此堿在水溶液中可用一級(jí)動(dòng)力學(xué)水解。
在下述方法中制備的式(I)化合物可以在對(duì)映異構(gòu)物的外消旋混合物形式合成，可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)中已知的拆分方法將其彼此分離，式(I)的外消旋化合物可經(jīng)由與合適的手性酸反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)物鹽形式，隨后將該非對(duì)映異構(gòu)物鹽形式分離，例如經(jīng)由選擇性或分級(jí)結(jié)晶并經(jīng)由堿釋出對(duì)映異構(gòu)物，分離式(I)化合物對(duì)映異構(gòu)物形式的替代方法包括使用手性固定相的液體層析法。該純的立體化學(xué)異構(gòu)物形式也可衍生自適當(dāng)起始物質(zhì)的對(duì)應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)物形式，條件是反應(yīng)是立體有擇性進(jìn)行，優(yōu)選如果需要特定立體異構(gòu)物時(shí)，該化合物可經(jīng)由立體有擇性的制備方法合成，這些方法適宜使用對(duì)映異構(gòu)純的起始物質(zhì)。
本發(fā)明的化合物，尤其是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，訝異地顯現(xiàn)具有選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑活性并結(jié)合額外的α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性且顯現(xiàn)無鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)烈的抗抑郁劑和/或抗焦慮劑活性和/或抗精神病劑和/或體重控制活性，而且鑒于其選擇性血清素(5-HT)再攝取抑制劑以及α2-腎上腺素能受體拮抗劑活性，根據(jù)本發(fā)明的化合物也合適用于治療和/或預(yù)防其中單獨(dú)一種活性或該活性的組合具有醫(yī)療用途的疾病，具體地說，本發(fā)明的化合物合適用于治療和/或預(yù)防下列疾病·中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括·情緒障礙，包括特別主要的抑郁性障礙、有或無精神病特征、緊張型精神分裂癥特征、抑郁質(zhì)特征、產(chǎn)后開始的非典型特征及在復(fù)發(fā)性發(fā)作情形有或無季節(jié)模式的抑郁癥、心情沮喪障礙、雙相性I情感障礙、雙相性II情感障礙、循環(huán)情感性精神障礙、復(fù)發(fā)性短暫抑郁障礙、混合的情感障礙、無特別指定的雙相性情感障礙、由于一般健康情形的情緒障礙、物質(zhì)引發(fā)的情緒障礙、無特別指定的情緒障礙、季節(jié)性情感障礙及經(jīng)前煩躁不安的障礙。
·焦慮癥障礙，包括恐慌發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、無廣場(chǎng)恐怖癥的恐慌障礙、無恐慌障礙歷史的廣場(chǎng)恐怖癥、特定的恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫觀念與強(qiáng)迫行為的障礙、創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、一般化的焦慮癥、由于一般健康情形的焦慮癥、物質(zhì)引發(fā)的焦慮癥及無特別指定的焦慮癥。
·與抑郁和/或焦慮癥有關(guān)的應(yīng)激相關(guān)障礙，包括急性應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)整障礙(短暫抑郁性反應(yīng)、長期抑郁性反應(yīng)、混合的焦慮及抑郁性反應(yīng)、顯著干擾其它情緒的適應(yīng)失調(diào)、顯著干擾行為的適應(yīng)失調(diào)、混合干擾情緒及行為的適應(yīng)失調(diào)、有其他特定顯著癥狀的適應(yīng)失調(diào))及使應(yīng)激嚴(yán)重的其他反應(yīng)。
·癡呆癥、健忘癥及無特別指定的辨識(shí)障礙，尤其是退化性障礙、損傷、創(chuàng)傷、感染、血管障礙、毒素、缺氧、維他命缺乏或內(nèi)分泌障礙引起的癡呆癥、或酒精或硫胺缺乏、單純性皰疹腦炎及其它邊緣腦炎造成的兩則葉傷害、缺氧/低血糖/嚴(yán)重警厥及手術(shù)后的神經(jīng)元損失、退化障礙、血管障礙或室III周圍的病理的其他原因造成的癡呆癥。
·因?yàn)槠渌】登樾我鸬谋孀R(shí)受損的辨識(shí)障礙。
·人格障礙，包括偏執(zhí)妄想的人格障礙、精神分裂的人格障礙、精神分裂型人格障礙、孤僻的人格障礙、邊緣型人格障礙、表演型人格障礙、自戀型人格障礙、回避性人格障礙、依賴性人格障礙、強(qiáng)迫觀念與強(qiáng)迫行為的人格障礙及無特別指定的人格障礙。
·不同原因引起的分裂情感性精神障礙，包括狂躁型、抑郁型、混合型、偏執(zhí)妄想、錯(cuò)亂、緊張、未分化及殘留型精神分裂癥的分裂情感性精神障礙，精神分裂癥樣的障礙、分裂情感性精神障礙、妄想性精神障礙、短暫的精神病障礙、感應(yīng)性精神病障礙、物質(zhì)引發(fā)的精神病障礙及無特別指定的精神病障礙。
·不能運(yùn)動(dòng)、不能運(yùn)動(dòng)-僵硬征候群、運(yùn)動(dòng)困難及藥物引發(fā)的帕金森氏癥、Gilles de la Tourette征候群及其癥狀、震顫、舞蹈病、肌陣攣、抽搐及組織張力障礙。
·注意力缺乏/活動(dòng)過度障礙(ADHD)。
·帕金森氏癥、藥物引發(fā)的帕金森氏癥、腦炎后的帕金森氏癥、進(jìn)行性核上麻痹、多重系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底變性、帕金森氏癥-ALS癡呆并發(fā)癥及基底神經(jīng)節(jié)鈣化。
·早期或末期開始且有抑郁情緒的阿爾茲海默氏癥型癡呆。
·在癡呆及心智遲滯的行為干擾及行為障礙，包括不寧及精神活動(dòng)。
·錐體外運(yùn)動(dòng)障礙。
·唐氏征候群。
·不能靜坐。
·飲食障礙，包括神經(jīng)性厭食、非典型的神經(jīng)性厭食、神經(jīng)性暴食癥、非典型的神經(jīng)性暴食癥、與其他心理干擾相關(guān)的過度飲食、與其他心理干擾相關(guān)的嘔吐及沒有指定的飲食障礙。
·AIDS-相關(guān)的癡呆癥。
·慢性痛情形，包括神經(jīng)病性痛、發(fā)炎性痛、癌癥痛及手術(shù)包括牙齒手術(shù)后的手術(shù)后痛，這些適應(yīng)癥也包括急性痛、骨骼肌肉痛、下背痛、上肢體痛、纖維肌痛急面肌痛征候群、口面痛、腹痛、假性痛、抽搐痛及非典型面痛、神經(jīng)根受傷及蛛網(wǎng)膜炎、老人病痛、中樞神經(jīng)痛及發(fā)炎痛。
·神經(jīng)變性疾病，包括阿爾茲海默氏癥、漢丁頓氏舞蹈病、Creutzfeld-Jacob癥、Pick氏癥、脫髓鞘障礙例如多發(fā)性硬化及ALS、其他神經(jīng)變性病及神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、中風(fēng)及頭創(chuàng)傷。
·上癮障礙，包括·有或無生理依賴的物質(zhì)依賴或?yàn)E用，特別是其中物質(zhì)是酒精、安非他命、類似安非他命的物質(zhì)、咖啡因、大麻、古柯堿、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、類似苯環(huán)己哌啶的化合物、鎮(zhèn)靜劑-催眠藥、苯并二氮雜類和/或其他物質(zhì)，特別是用于處理戒除上述物質(zhì)及酒精戒除妄想。
·特別是經(jīng)由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯堿、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮劑及其他物質(zhì)引起的情緒障礙。
·特別是經(jīng)由酒精、安非他命、咖啡因、大麻、古柯堿、迷幻藥、吸入劑、尼古丁、鴉片、苯環(huán)己哌啶、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、抗焦慮劑及其它物質(zhì)引起的焦慮癥及有焦慮癥的適應(yīng)障礙。
·戒煙。
·體重控制，包括肥胖癥。
·睡眠障礙及干擾，包括·睡眠異常和/或異常睡眠行為的主要睡眠障礙、與其他心智障礙相關(guān)的睡眠障礙、因?yàn)橐话憬】登樾蔚乃哒系K及物質(zhì)引發(fā)的睡眠障礙。
·晝夜節(jié)律障礙。
·改進(jìn)睡眠品質(zhì)。
·性功能障礙，包括性欲障礙、性勃起障礙、性高潮障礙、性疼痛障礙、因?yàn)橐话憬】登樾蔚男怨δ苷系K、物質(zhì)引發(fā)的性功能障礙及無特別指定的性功能障礙。
因此，本發(fā)明也涉及式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N-氧化物形式以及其前藥作為藥劑使用，尤其是用于治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、帕金森氏癥及體重障礙。
本發(fā)明也涉及一種醫(yī)藥組合物，其含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量的本發(fā)明的化合物，特別是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其N-氧化物形式或上述定義的前藥。
本發(fā)明的化合物，特別是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式及前藥，或其任何亞群，可調(diào)制成多種醫(yī)藥形式供用藥目的?？梢粤信e的合適組合物通常是全身性用藥的藥劑。制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物時(shí)，是將作為活性成分的有效量特定化合物，(視需要使用其加成鹽形式)，與藥學(xué)上可接受的載體密切混合，決定所要用藥的制劑形式，該載體可有多種不同的形式。這些醫(yī)藥組合物適宜是單元給藥的形式，特別是合適供口服、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)靜脈內(nèi)注射或經(jīng)吸入用藥。例如在制備口服給藥形式的組合物時(shí)，在口服液體制劑例如懸浮液、漿劑、酏劑、乳液及溶液的情形下，可以使用任何常用的醫(yī)藥介質(zhì)例如水、二元醇類、油類、醇類等，或在粉劑、丸劑、膠囊劑及片劑的情形下，可以使用固體載體例如淀粉類、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘著劑、崩解劑等。因?yàn)橛盟幏奖?，片劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下顯然是使用固體醫(yī)藥載體。對(duì)于靜脈注射的組合物，載體通常包括無菌水，至少是大部分，雖然可使用其它成分例如包括助溶。制備注射溶液的載體可包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物，也可制備注射的懸浮液，在此情形下可以使用適合的液體載體、懸浮劑等，也包括固體形式的制劑，其是在使用前將其轉(zhuǎn)化成液體形式的制劑，在合適供經(jīng)皮用藥的組合物中，載體視需要含強(qiáng)化穿透劑和/或合適的濕化劑，視需要混合少量任何本質(zhì)的適當(dāng)添加劑，此添加劑在皮膚上不會(huì)引起明顯的惡化效應(yīng)，該添加劑可促進(jìn)用藥至皮膚和/或有助于制備所要的組合物，這些組合物可在多種方式下用藥，例如經(jīng)皮貼布、點(diǎn)劑、軟膏。
特別有利于將上述醫(yī)藥組合物調(diào)制成單元給藥形式，便于供藥及劑量的一致性。在本文使用的單元給藥形式是指單元?jiǎng)┝康男误w上分離的單元，各單元含預(yù)先決定量的活性成分，其經(jīng)計(jì)算使得與所需的醫(yī)藥載體結(jié)合后產(chǎn)生所要的醫(yī)療效應(yīng)，此單元給藥形式的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液或懸浮液等，及其分離的多重物。
本發(fā)明的化合物也適合結(jié)合目前已供應(yīng)或研發(fā)中或近期將可供應(yīng)的選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗帕金森氏癥藥劑的任何組合的化合物作為添加治療和/或預(yù)防上列疾病，以改進(jìn)功效和/或作用的開始。這在嚙齒動(dòng)物模式抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗帕金森氏癥藥劑評(píng)估中顯現(xiàn)有活性，例如經(jīng)評(píng)估化合物結(jié)合抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗帕金森氏癥藥劑用于減輕高熱引發(fā)的應(yīng)激。
因此，本發(fā)明也涉及一種醫(yī)藥組合物，其含有本發(fā)明的化合物，特別是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，及前藥與一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和/或抗帕金森氏癥藥劑的其他化合物。
本發(fā)明還涉及一種制備醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合本發(fā)明的化合物，特別是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，和前藥，或其任何亞群，與選自抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑和抗帕金森氏癥藥劑的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的用途，特別是式(I)的化合物，其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，和前藥，用于制備治療抑郁癥、焦慮癥、運(yùn)動(dòng)障礙、精神病、精神分裂癥和體重障礙的藥物。
試管內(nèi)受體及神經(jīng)遞質(zhì)輸送體結(jié)合及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)研究可用于評(píng)估本發(fā)明化合物的α2-腎上腺素能受體拮抗活性及血清素(5-HT)再攝取抑制劑活性，作為分別用于中斷α2-腎上腺素能受體及血清素輸送體的中樞穿透及功效的指標(biāo)，可以使用活體外的α2-腎上腺素能受體及血清素輸送體的存留時(shí)間。作為活體內(nèi)的α2-腎上腺素能受體拮抗作用的指標(biāo)，在大鼠觀察到的正位反射喪失的逆轉(zhuǎn)，可以使用在皮下注射或口服給藥化合物后在靜脈用藥美托咪定前的大鼠(美地蜜丁測(cè)試)。作為血清素(5-HT)再攝取抑制活性的指標(biāo)，在大鼠觀察到的抑制頭扭轉(zhuǎn)及興奮，可以使用在皮下注射或口服給藥化合物后皮下對(duì)-氯苯丙胺用藥前的大鼠(pCA-測(cè)試)。
本發(fā)明的化合物通?？山?jīng)由一系列的步驟制備，其各步驟為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知。
具體地說，式(I)的化合物可經(jīng)由式(V)的胺與式(IV)的中間體化合物的反應(yīng)(通常稱為親核性芳族取代反應(yīng))制備， 其中除了R1及R2以外的全部變數(shù)具有相同于式(I)中的定義，至少其中一個(gè)R1及R2是鹵素且至多其中一個(gè)R1及R2是選自氫、羥基、氰基、鹵素、OSO2H、OSO2CH3、N-R10R11、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷硫基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧基羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及單一或二(烷基)氨基烷氧基。
此反應(yīng)也可表示為
或 或 該反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如吡啶中，在合適的堿例如KF存在下，在溫度介于室溫及回流溫度間進(jìn)行。
取代基R1及R2可以經(jīng)由本技術(shù)領(lǐng)域中已知的方法改變或彼此轉(zhuǎn)化，例如去甲基化、?；Ⅴセ?、胺化及酰胺化。具體地說，可以用已知用于還原二級(jí)胺類的反應(yīng)，例如使用例如HBr及醋酸將芐基氨基還原成為對(duì)應(yīng)的氨基或經(jīng)與異氰酸鹽或?；u化物在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑例如三氯甲烷中，在合適的堿例如三乙胺存在下反應(yīng)，從一級(jí)胺合成二級(jí)胺。
起始物質(zhì)及部分中間體化合物或是商業(yè)化供應(yīng)的或是可根據(jù)本技術(shù)中一般已知的慣用反應(yīng)方法制備的化合物。
中間體化合物，尤其是式(IV)的化合物，更尤其是式(IVa)、(IVb)及(IVc)的化合物，可根據(jù)不同的方法制備。
具體地說，式(IVIIa)的化合物，也就是含式(IIa)的Pir基的式(IV)化合物，可經(jīng)由式(VI)經(jīng)取代的哌嗪與式(VII)的中間體化合物的親核性取代反應(yīng)制備。這些反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如二噁烷、甲基異丁基酮或N，N′-二甲基甲酰胺中，在合適的堿例如碳酸鉀、碳酸鈉或三乙胺存在下進(jìn)行，或甚至不使用堿，在一情形下使用過量式(VI)的試劑。方便地反應(yīng)溫度范圍是介于100℃及150℃。

在式(VII)的中間體化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
式(IVIIa)的化合物也可經(jīng)由2-前反應(yīng)式制備，其中式(VII)的中間體化合物先與式(VIII)經(jīng)取代的哌嗪反應(yīng)(步驟1)，然后將R3-基引入所得的式(IX)的中間體化合物(步驟2)，反應(yīng)條件類似于上述式(IVIIa)的中間體化合物。
(步驟1)在式(VII)的中間體化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。
式(VIII)經(jīng)取代的哌嗪的氮官能基之一個(gè)也可經(jīng)由例如叔丁氧羰基保護(hù)。
(步驟2)在式(X)的化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基，而且可使用R3CHO替換式(X)的化合物，其中R3具有相同于式(I)中的定義。
式(IVIIa)的化合物也可經(jīng)由2-前反應(yīng)式制備，其中式(IX)的中間體化合物與式(XI)的酸反應(yīng)(步驟1)，然后使式(XII)的中間體化合物的羰基官能基還原(步驟2)。步驟1的反應(yīng)可以在反應(yīng)惰性溶劑例如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物中，使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的任何方法，使用縮合試劑例如1，1′-羰基二咪唑、N，N′-二環(huán)己基羰基二咪唑或經(jīng)由先轉(zhuǎn)化式(XI)的羧酸成為其對(duì)應(yīng)的酰基氯的方法進(jìn)行，步驟2顯示的反應(yīng)可以使用合適的還原劑例如氫化鋁鋰或氫化鋁，在合適的溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行。通常，這些反應(yīng)在-20℃和室溫間的溫度下進(jìn)行。
(步驟1) (步驟2)在式(XI)、(XII)及(XIII)的中間體化合物中，A基代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)，包括部分或完全氫化的最多5個(gè)原子鏈長的烴鏈，其中一或多個(gè)碳原子可經(jīng)一或多個(gè)選自氧、氮及硫的原子替換，環(huán)系統(tǒng)用此連接至上述定義的Pir基。
其中X＝O的式(VII)的中間體化合物可以根據(jù)下列反應(yīng)式制備 (步驟1a)在式(XV)的中間體化合物中，L代表任何合適的反應(yīng)性離去基，特別是鹵素例如氯、溴或碘或磺酰氧基例如甲磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基。在式(XV)的中間體化合物中Alk代表任何C1-6烷基，特別是乙基且m相同于式(I)中的定義。
其中X＝NH的式(VII)的中間體化合物也可在相當(dāng)于上述步驟1a的方法中制備，條件是式(XIV)的中間體化合物用其式(XVII)的胺同系物代替，優(yōu)選用例如COCF3-基保護(hù)氨基。烷基化步驟可在反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，在強(qiáng)堿例如氫化鈉或氫化鉀存在下，加入冠醚例如18-冠-6或15-冠-5進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度范圍是介于室溫及60℃。
(步驟1b)使用本領(lǐng)域中已知的技術(shù)將式(XVIII)的中間物轉(zhuǎn)化成式(XIX)的肟類，例如在反應(yīng)惰性溶劑例如乙醇中，在NaHCO3或吡啶存在下，使用羥胺鹽酸鹽(步驟2)。
(步驟2)式(XIX)的中間體化合物氧化成其腈氧化物并當(dāng)場(chǎng)進(jìn)行分子內(nèi)環(huán)加成，得到式(XX)的中間體化合物。此氧化作用可以在室溫及惰性溶劑例如二氯甲烷中，在三乙胺存在下，使用次氯酸鈉溶液進(jìn)行。氧化作用也可以在溶劑例如回流的乙醇中，使用氯胺-T(N-氯-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽)攪拌并加熱進(jìn)行。在此階段形成式(IV)的兩個(gè)立體中心a及b。
(步驟3)制備式(XXI)的中間體化合物可經(jīng)由使用本領(lǐng)域中已知的方法達(dá)成，例如通常在室溫下，在合適的溶劑例如水、醇、四氫呋喃或其混合物中，在合適的還原劑例如氫硼化鈉存在下，還原式(XX)的羰基化合物。
(步驟4)式(VII)的中間體化合物可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)從式(XXI)的中間體化合物制備。在反應(yīng)溫度范圍介于0℃及室溫下，在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中，在堿例如三乙胺存在下與甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)，得到式(VII)的磺酰氧基衍生物中間體化合物。也可制備對(duì)應(yīng)的鹵素衍生物，例如在反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃中，在四氯甲烷存在下，將式(XXI)的中間體化合物用三苯基膦處理，攪拌并回流混合物。
(步驟5)顯然地，在上述及以下列反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物可從反應(yīng)介質(zhì)中分離，且如果需要時(shí)，可根據(jù)本領(lǐng)域普遍熟知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取法、結(jié)晶法及層析法。另外，存在一個(gè)以上的對(duì)映異構(gòu)物形式的反應(yīng)產(chǎn)物時(shí)，可經(jīng)由已知技術(shù)從其混合物分離，特別是制備性層析法例如制備性HPLC。通常，中間體化合物(VII)及(IV)及式(I)的最終化合物可分離成其對(duì)映異構(gòu)物形式。
其中X＝CH2的本發(fā)明的化合物可根據(jù)下列反應(yīng)式(圖式1)制備，其中在有或無堿存在下且在惰性反應(yīng)溶劑例如氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，并在反應(yīng)溫度范圍介于室溫及80℃下，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將式(VI)的中間體化合物先用式(XXII)的二鹵代衍生物進(jìn)行N-烷基化，得到式(XXIII)的中間體化合物。使式(XXIV)的醛與叔丁胺(XXV)在非質(zhì)子溶劑例如甲苯中反應(yīng)，攪拌并在回流加熱且使用標(biāo)準(zhǔn)裝置例如Dean-Stark水分離器將水去除，得到式(XXVI)的亞胺。式(XXVI)的中間體化合物與式(XXIII)的中間體化合物的C-烷基化可在烷基-鋰衍生物例如正丁基鋰存在下，在惰性氣氛中及無水惰性溶劑例如四氫呋喃中，在-78℃及0℃的低溫范圍達(dá)成，得到式(XXVII)的中間體化合物。制備式(XXVIII)的中間體化合物可經(jīng)由使式(XXVII)的中間體化合物與羥胺在堿例如碳酸氫鈉存在下，在溶劑例如低碳烷基醇例如乙醇中，通常在室溫下反應(yīng)。最后，式(XXVIII)的肟衍生物氧化成其腈氧化物且隨后當(dāng)場(chǎng)環(huán)加成而得到式(XXIX)的中間體化合物，可經(jīng)由上述用于式(XIX)的中間體化合物的類似標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，得到式(XX)的中間體化合物。
反應(yīng)式1 (步驟1) (步驟2) (步驟3) (步驟4) (步驟5)上述反應(yīng)步驟可以適用于特定的反應(yīng)產(chǎn)物。公開的反應(yīng)步驟可以在本領(lǐng)域已知的任何方式下進(jìn)行，包括在溶液中或是固相反應(yīng)，后者的反應(yīng)產(chǎn)物是連結(jié)至樹脂物質(zhì)且在最終分離步驟中從此樹脂物質(zhì)釋出。這些實(shí)施方案及改進(jìn)的實(shí)例在本申請(qǐng)中以實(shí)施例進(jìn)一步說明。
下列實(shí)施例是說明本發(fā)明但不對(duì)其作限制。
實(shí)驗(yàn)部分在本申請(qǐng)中使用的式(I)化合物的碳原子標(biāo)號(hào)系統(tǒng)如下
部分化合物立體中心碳原子的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型未經(jīng)實(shí)驗(yàn)測(cè)定，在這些情形中，先分離的立體化學(xué)異構(gòu)物形式稱為“A”且后者稱為“B”，沒有進(jìn)一步指出實(shí)際的立體化學(xué)構(gòu)型，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用熟知的方法，可以不會(huì)混淆地鑒定該“A”及“B”異構(gòu)物形式，例如用X-光繞射法，在式(I)化合物中的立體中心a及b分別是環(huán)編號(hào)3a及3。
在本文中，“DMF”為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”為二異丙醚，且“THF”為四氫呋喃。
A.中間體化合物的制備實(shí)例A.1a.中間體化合物1的制備 將(3-氯-2-甲基-1-丙烯基)苯(0.0506摩爾)、1-哌嗪羧酸1，1-二甲基乙酯(0.076摩爾)及NaHCO3(0.0506摩爾)于CHCl3(150毫升)的混合物攪拌并回流9小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水處理并將此混合物用CH2Cl2萃取。將殘留物在經(jīng)短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1)，收集純的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量16.7克中間體化合物1(98％)。
b.中間體化合物2的制備
將三氟醋酸(81毫升)逐滴添加至中間體化合物1(0.0496摩爾)于CH2Cl2(350毫升)的溶液中并將所得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻并用50％NaOH堿化，將此混合物萃取并將有機(jī)溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量9.6克中間體化合物2。
實(shí)例A.2a.中間體化合物3的制備 將K2CO3(0.0265摩爾)及(E)-4-溴-2-丁烯酸乙酯(0.02145摩爾)添加至4-氟-2-羥基苯甲醛(0.0143摩爾)于DMF(16毫升)在0℃攪拌的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水并將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/己烷1/1及2/1)，收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量3.47克中間體化合物3。
b.中間體化合物4的制備 將NaOAc(0.0207摩爾)及羥胺(0.0165摩爾)添加至中間體化合物3(0.0138摩爾)于乙醇(35毫升)在0℃攪拌的溶液，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，然后加入CH2Cl2及水，將混合物用飽和的NaHCO3水溶液中和化，將有機(jī)層分離，干燥(Ns2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量4.65克中間體化合物4。
c.中間體化合物5的制備 將4％的NaClO(0.0348摩爾)逐滴添加至中間體化合物4(0.0174摩爾)于CH2Cl2(70毫升)在0℃的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，在0℃逐滴加入Et3N(0.0261摩爾)并將所得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc100/0，隨后90/10)，收集產(chǎn)物流份并將溶液蒸發(fā)，產(chǎn)量1.2克中間體化合物5(26％)。
d.中間體化合物6的制備 將NaBH4(0.0105摩爾)逐份添加至中間體化合物5(0.0042摩爾)于THF(32毫升)及H2O(3毫升)在0℃的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入飽和的NH4Cl水溶液并將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 9/1及CH2Cl2/2-丙酮4/1)，收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.76克中間體化合物6(81％)。
e.中間體化合物7的制備
在0℃將甲磺酰氯(0.003696摩爾)添加至中間體化合物6(0.00336摩爾)及Et3N(0.00504摩爾)于CH2Cl2(15毫升)的溶液，將反應(yīng)混合物在0℃攪拌60分鐘，加入CH2Cl2，加入飽和的NaHCO3水溶液，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.890克中間體化合物7(88％)。
實(shí)例A.3中間體化合物8的制備 將中間體化合物7(0.0029摩爾)、中間體化合物2(0.0035摩爾)及NaHCO3(0.0043摩爾)于1，4-二噁烷(15毫升)的混合物攪拌并回流24小時(shí)，加入水，將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 9/1，隨后純的EtOAc)，收集所要的流洗份并將溶劑蒸發(fā)，將此殘留物用DIPE清洗后干燥，產(chǎn)量0.170克中間體化合物8(14％)。
實(shí)例A.4中間體化合物13的制備
將4-乙?；?3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-醇(0.085摩爾)、MgCl2(0.1278摩爾)、Et3N(0.3197摩爾)及CH2O(1.023摩爾)于CH3CN(320毫升)的混合物在回流攪拌過夜，將粗反應(yīng)用HCl(5％)清洗并用AcOEt萃取，將有機(jī)層經(jīng)由Na2SO4干燥，過濾并蒸干，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法用CH2Cl2及CH2Cl2∶MeOH(1、2、4、10％)作為洗脫液純化，得到1.13克中間體化合物13及14.99克起始物質(zhì)與預(yù)期產(chǎn)物的混合物，用此混合物(0.077摩爾)、MgCl2(0.1164摩爾)、Et3N(0.2909摩爾)及CH2O(0.5237摩爾)于CH3CN(320摩爾)重量反應(yīng)，經(jīng)由短開口硅膠管柱層析法用CH2Cl2∶MeOH(1、2、4、10％)作為洗脫液純化，產(chǎn)量9.34克中間體化合物13，總產(chǎn)量10.47克中間體化合物13(55％)。
B.最終化合物的制備實(shí)例B.1最終化合物1的制備 將N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.0028469摩爾)添加至中間體化合物8(根據(jù)A.3制備)(0.0002372摩爾)于吡啶(2毫升)在N2氣壓下攪拌的溶液，將反應(yīng)混合物在密封試管內(nèi)攪拌并回流23小時(shí)，再度加入N，N，N′-三甲基-1，2-乙二胺(0.0028469摩爾)并將反應(yīng)混合物在120℃攪拌3天，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2及95/5)，收集產(chǎn)物流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.090克(76％，自由態(tài)堿)，將殘留物溶解在2-丙醇并用HCl/2-丙醇將其轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶2)，將沉淀物過濾并干燥，產(chǎn)量0.045克最終化合物1(33％)。
實(shí)例B.2最終化合物2的制備
將中間體化合物8(根據(jù)A.3制備)(0.0024摩爾)、苯甲胺(0.0288摩爾)及KF(0.0024摩爾)的混合物在密封試管內(nèi)在150℃加熱5天，再度加入苯甲胺(0.0288摩爾)并將反應(yīng)混合物在150℃加熱18小時(shí)，加入水，將混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機(jī)層干燥(Ns2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 2/1)，收集產(chǎn)物流份并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用DIPE清洗后干燥，產(chǎn)量0.890克最終化合物2(73％)。
實(shí)例B.3最終化合物3的制備 在N2氣氛下反應(yīng)，在密封試管內(nèi)裝填中間體化合物9 (根據(jù)A.3制備)(0.0003997摩爾)、4-甲基苯磺酰胺(0.0004796摩爾)、Pd(OAc)2(0.000004摩爾)、Xantphos(0.000006摩爾)及Cs2CO3(0.0005996摩爾)于1，4-二噁烷(2毫升)并預(yù)先除氧，將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時(shí)，再度加入Pd(OAc)2(0.000012摩爾)及Xantphos(0.000018摩爾)并將反應(yīng)混合物在100℃加熱24小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，經(jīng)由Celite過濾并將過濾液蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0及99/1)，收集產(chǎn)物流洗份并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用DIPE清洗后干燥，產(chǎn)量0.100克最終化合物3(42％)(Xantphos＝9，9-二甲基-9H-呫噸-4，5-二基)雙〔二苯基膦〕＝CAS 161265-03-8)。
實(shí)例B.4最終化合物4的制備 將中間體化合物10 根據(jù)(A.3制備)(0.0003626摩爾)、Pd(dba)2(0.00001摩爾)、三丁基膦(0.000008摩爾)、t-BuONa(0.0004945摩爾)及嗎啉(0.0003296摩爾)于甲苯(q.s.)的混合物在N2氣氛下的密封試管內(nèi)攪拌24小時(shí)，再度加入嗎啉(0.0003296摩爾)并將反應(yīng)混合物在100℃攪拌24小時(shí)，然后加入水并將此混合物用CH2Cl2萃取，將分離的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由Sep-Pak SilicaCartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)100/0及99/1)，用DIPE清洗，產(chǎn)量0.040克最終化合物4(23％)。
實(shí)例B.5最終化合物5的制備
將最終化合物2(根據(jù)B.2制備)(0.002949摩爾)于HBr(25毫升)及AcOH(50毫升)的混合物在80℃溫?zé)?5天，使反應(yīng)混合物冷卻并加入Na2CO3直到pH 7-8，用CH2Cl2萃取并將溶劑干燥，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH 99/1，98/2)，收集產(chǎn)物流份并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用DIPE清洗，產(chǎn)量0.5克最終化合物5(41％)。
實(shí)例B.6最終化合物6的制備 將甲酰氯(0.0006451摩爾)加入最終化合物5(根據(jù)B.5制備)(0.0004301摩爾)及Et3N(0.0012903摩爾)于CHCl3(7毫升)在0℃攪拌的混合物，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和的NaHCO3水溶液，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 97/3，96/4)，收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)量0.100克最終化合物6(51％)。
實(shí)例B.7最終化合物7的制備
將4-異氰基-1，2-二甲氧基苯(0.0007646摩爾)加入最終化合物5(根據(jù)B.5制備)(0.0004779摩爾)于THF(3毫升)的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，將溶液蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由Sep-PakSilica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)99/1及98/2)，收集所要的流份并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物用DIPE清洗后干燥，產(chǎn)量0.210克最終化合物7(73％)。
實(shí)例B.8最終化合物8的制備
在中間體化合物11 (根據(jù)A.3制備)(0.014981摩爾)于CH2Cl2(20毫升)的溶液中逐滴加入TFA(4毫升)，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將混合物用Na2CO3(飽和溶液)堿化，用CH2Cl2萃取并干燥，將固體用DIPE清洗，產(chǎn)量500毫克最終化合物8(76％)。
實(shí)例B.9最終化合物9的制備
在N2氣氛下反應(yīng)，在密封試管內(nèi)裝填粉碎并在干燥器中干燥的Cs2CO3(0.0008196摩爾)，然后在試管內(nèi)填入預(yù)先在去氧甲苯(3毫升)中混合的Pd(OAc)2(0.0391毫摩爾)及R-BINAP(0.0000527摩爾)，然后加入中間體化合物12 (根據(jù)A.3制備)(0.0005854摩爾)及N，N-二甲基-1，4-乙二胺(0.0007025摩爾)并將混合物在100℃加熱24小時(shí)，再度加入N，N-二甲基-1，4-乙二胺(0.0007025摩爾)并將混合物在100℃加熱24小時(shí)，使混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋，經(jīng)由Celite過濾并濃縮，將殘留物經(jīng)由Sep-Pak硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2及CH2Cl2/(CH3OH/NH3)1％及2％)并用DIPE清洗，產(chǎn)量107毫克最終化合物9(35％)。
實(shí)例B.10最終化合物10的制備 將連結(jié)在聚合物上的DIEA用CHCl3(4毫升)清洗，然后在試管內(nèi)填入最終化合物8(根據(jù)B.8制備)(0.0002229摩爾)、在CHCl3(4毫升)中的DIEA(0.0004458摩爾)且隨后在0℃加入乙酰氯(0.0002675摩爾)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入連結(jié)在聚合物上的三(2-氨基乙基)胺(0.0002229摩爾)并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，將混合物過濾，濃縮并將殘留物用DIPE清洗，產(chǎn)量75毫克最終化合物10(69％)。
實(shí)例B.11最終化合物11的制備 在最終化合物9(根據(jù)B.9制備)(0.0002886摩爾)及CH2O(0.0008658摩爾)于MeOH(4毫升)的混合物中加入ZnBr2(0.0001443摩爾)，將其在室溫?cái)嚢?5分鐘后加入NaCNBH3(0.0004329摩爾)，將所得的反應(yīng)混合物在回流攪拌24小時(shí)，然后再加入CH2O(0.0002886摩爾)、ZnBr2(0.0001443摩爾)及NaCNBH3(0.0004329摩爾)，在混合物中加入NH4Cl(10％)并用CH2Cl2萃取，將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物經(jīng)由Sep-Pak Silica Cartridge層析法純化(洗脫液CH2Cl2及CH2Cl2/(CH3OH/NH3)1％)并冷凍干燥，產(chǎn)量28毫克最終化合物11(18％)。
實(shí)例B.12最終化合物12的制備 將中間體化合物14
(根據(jù)A2.e制備)(0.0099摩爾)，中間體化合物2(根據(jù)A1.b制備)(0.0149摩爾)、KI(0.0099摩爾)及K2CO3(0.0099摩爾)于MIK(35毫升)的混合物在回流下攪拌，將粗反應(yīng)蒸干并將殘留物用水清洗，然后用AcOEt萃取，經(jīng)由Na2SO4干燥，過濾并蒸干，將殘留物經(jīng)由短開口硅膠柱層析法純化(洗脫液CH2Cl2/MeOH，4％)，產(chǎn)量3.1克最終化合物12(62％)。
實(shí)例B.13最終化合物13的制備 將最終化合物12 (根據(jù)B.12制備)用起始物中間體化合物13(根據(jù)A.4制備)代替4-氟-2-羥基苯甲醛(A2.a)(0.0046摩爾)、15％NaSMe/H2O(4.41毫升)及MeOH(42毫升)的混合物在回流下攪拌2小時(shí)并在室溫下攪拌過夜，將粗反應(yīng)在真空濃縮并將殘留物用水清洗并用AcOEt萃取，將有機(jī)層經(jīng)由Na2SO4干燥，過濾并蒸干，將殘留物在硅膠上用CH2Cl2∶MeOH(1、2、4％)作為洗脫液經(jīng)由短開口管柱層析法純化，最后使產(chǎn)物從DIPE結(jié)晶，產(chǎn)量0.85克最終化合物13(39％)。
實(shí)例B.14最終化合物14的制備 在最終化合物13(根據(jù)B.13制備)(0.000217摩爾)及CH2O(0.000217摩爾)在95％氰基硼氫化鈉(0.00032摩爾)于密封試管內(nèi)的混合物中加入ZnBr2(0.0001摩爾)，將其在室溫?cái)嚢?5分鐘后加入MeOH(3毫升)，將所得的反應(yīng)混合物在回流下攪拌2天，將粗反應(yīng)用10％NH4Cl溶液清洗并用AcOEt萃取，將有機(jī)層經(jīng)由Na2SO4干燥，過濾并蒸干，將殘留物在真空下先經(jīng)由sep-pak硅膠柱(5克)純化(洗脫液＝CH2Cl2及CH2Cl2∶MeOH(1、2％))，隨后用CH2Cl2∶MeOH(2％)作為洗脫液經(jīng)由HPLC純化，產(chǎn)量0.03克最終化合物14(29％)。
實(shí)例B.15最終化合物15的制備 在最終化合物13(根據(jù)B.13制備)(0.00043摩爾)及Et3N(0.00065摩爾)在CHCl3(4毫升)用冰水浴冷卻的混合物中加入甲氧基乙酰氯(0.00043摩爾)并將所得的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜，將粗反應(yīng)用飽和的NaHCO3溶液清洗并用CH2Cl2萃取，將有機(jī)層經(jīng)由Ns2SO4干燥，過濾并蒸干，將殘留物在真空下先經(jīng)由sep-pak硅膠柱(5克)純化(洗脫液＝CH2Cl2∶丙酮(10％)及CH2Cl2∶MeOH(2％)，最后使產(chǎn)物從DIPE結(jié)晶，產(chǎn)量0.6782克最終化合物15(34％)。
實(shí)例B.16最終化合物16的制備 在最終化合物13(根據(jù)B.13制備)(0.00026摩爾)、EtNCO(0.00041摩爾)及甲苯(3毫升)的混合物在密封試管內(nèi)在75℃攪拌過夜，將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在真空下先經(jīng)由sep-pak硅膠柱(5克)純化(洗脫液CH2Cl2、CH2Cl2∶丙酮10％及CH2Cl2∶MeOH 2％，最后使稠漿的產(chǎn)物從DIPE結(jié)晶，產(chǎn)量0.0595克最終化合物16(43％)。
在下表(表1-4)中列出多種化合物其是根據(jù)任何一個(gè)上述實(shí)例制備，全部化合物都經(jīng)測(cè)試其藥理活性。
表1



表2
表3
表4
對(duì)于選擇的50種化合物，用Büchi熔點(diǎn)裝置B-545得到熔點(diǎn)，加熱介質(zhì)是金屬塊，樣本的熔化是經(jīng)由放大鏡及大光對(duì)比目視觀察，用3度Celsius/分鐘的溫度梯度測(cè)量熔點(diǎn)，結(jié)果總結(jié)在表5。
表5熔點(diǎn)
C.藥理實(shí)例實(shí)例C1對(duì)于α2-腎上腺素能受體副型及對(duì)于5-HT輸送體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)通則式(I)化合物與hα2-受體及h5-HT-輸送體相互作用是在試管內(nèi)用放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)評(píng)估，通常，將對(duì)于特定受體或輸送體有高結(jié)合親和力的低濃度放射性配體與富含特定受體或輸送體的組織制劑樣本或與在緩沖的介質(zhì)中表達(dá)復(fù)制的人類受體的細(xì)胞制劑培養(yǎng)。在培養(yǎng)過程中，放射性配體結(jié)合至受體或輸送體。當(dāng)結(jié)合達(dá)到平衡后，將結(jié)合放射活性的受體與沒有結(jié)合放射活性的受體分離，并計(jì)數(shù)結(jié)合活性的受體或輸送體。測(cè)試化合物與受體的相互作用是在競(jìng)爭結(jié)合實(shí)驗(yàn)中評(píng)估。將不同濃度的測(cè)試化合物添加至含受體或輸送體制劑及放射性配體的培養(yǎng)混合物中，測(cè)試化合物與其結(jié)合親和性及其抑制放射性配體結(jié)合的濃度成比例。用于hα2A、hα2B及hα2C受體結(jié)合的放射性配體是[3H]-raulwolscine且用于h5-HT輸送體的是[3H]paroxetine。
細(xì)胞培養(yǎng)物及膜制劑將穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人類腎上腺素能-α2A、-α2B或α2C受體cDNA的CHO細(xì)胞在補(bǔ)充10％熱減活化的牛犢血清(Life Technologies，Merelbeke-Belgium)及抗生素(100IU/毫升青霉素G、100微克/毫升鏈霉素硫酸鹽、110微克/毫升丙酮酸及100微克/毫升L-轂胺酰胺)的Dulbecco′sModified Eagle′s Medium(DMEM)/Nutrient混合物Ham′s F 12(比例1∶1)(Gibco，Gent-Belgium)中培養(yǎng)。細(xì)胞收集的前一天用5毫摩爾濃度丁酸鈉誘發(fā)。在80-90％融合后，將細(xì)胞刮在無Ca2+及Mg2+的磷酸鹽緩沖的鹽水中并經(jīng)由在1500xg離心10分鐘收集、使用Ultraturrax均勻器并在23,500xg離心10分鐘將細(xì)胞在50毫摩爾濃度的Tris-HCl中均勻化，經(jīng)由再度懸浮及再度均勻化將丸粒清洗一次并將最終的丸粒再度懸浮在Tris-HCl，分成1毫升等分試樣并儲(chǔ)存在-70℃。
對(duì)于α2-腎上腺素能受體副型的結(jié)合實(shí)驗(yàn)將膜解凍并再度均勻化在培養(yǎng)緩沖液中(雙甘胺肽25毫摩爾濃度，pH 8.0)。在500微升的總體積中，將2-10微克蛋白質(zhì)用[3H]raulwolscine(NET-722)(New England Nuclear，USA)(最終濃度是1毫微摩爾濃度)在有或無競(jìng)爭劑下在25℃培養(yǎng)60分鐘后使用Filtermate 196收集品(Packard，Meriden，CT)，經(jīng)由GF/B濾紙快速過濾。將濾紙用冰冷的清洗緩沖液(Tris-HCl 50毫摩爾濃度，pH 7.4)充分清洗，在Topcount(Packard，Meriden，CT)上經(jīng)由閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定濾紙結(jié)合的放射活性并將結(jié)果以每分鐘的計(jì)數(shù)量(cpm)表示，在1微摩爾濃度羥間唑啉(Oxymetazoline)存在下測(cè)定對(duì)于hα2A-及hα2B受體的非專一性結(jié)合及在1微摩爾濃度spiroxatrine存在下測(cè)定對(duì)于hα2C受體的非專一性結(jié)合。
對(duì)于5-HT輸送體的結(jié)合實(shí)驗(yàn)將人類血小板膜(Oceanix Biosciences Corporation，Hanover，MD，USA)解凍，在緩沖液(50毫摩爾濃度Tris-HCl、120毫摩爾濃度NaCl及5毫摩爾濃度KCl)中稀釋并用Ultraturrax均勻器快速(最多3秒)均勻化。在250微升的總體積中，將50-100微克蛋白質(zhì)用[3H]paroxetine(NET-869)(New England Nuclear，USA)(最終濃度是0.5毫微摩爾濃度)在有或無競(jìng)爭劑下在25℃培養(yǎng)60分鐘。使用Filtermate196收集品(Packard，Meriden，CT)經(jīng)由預(yù)先用0.1％聚乙烯胺的GF/B濾紙將培養(yǎng)混合物快速過濾而停止培養(yǎng)。將濾紙用冰冷的緩沖液充分清洗并在Topcount液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard，Meriden，CT)計(jì)數(shù)濾紙上的放射活性。將結(jié)果以cpm表示，使用丙咪嗪(最終濃度是1微摩爾濃度)測(cè)定非專一性結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析及結(jié)果在化合物存在下測(cè)試的數(shù)據(jù)以在無測(cè)試化合物下測(cè)量的總結(jié)合計(jì)算百分比。得出抑制曲線，也就是總結(jié)合對(duì)測(cè)試化合物濃度的對(duì)數(shù)值的百分比圖，并使用非線性回歸產(chǎn)生S形抑制曲線。從各曲線衍生測(cè)試化合物的pIC50值。式(I)的全部化合物在濃度相關(guān)方式下在10-6摩爾濃度及10-9摩爾濃度之間至少在hα2A位置(但是通常也在hα2B及hα2C位置)且同時(shí)在5-HT輸送體位置有大于50％的抑制(pIC50)，結(jié)果列在表6。
表6對(duì)于hα2A、hα2C及50HT輸送體受體位置的pIC50值
權(quán)利要求
1.一種根據(jù)通式(I)的化合物 其藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽類，其立體化學(xué)異構(gòu)物形式及其N-氧化物形式，其中X是CH2、N-R7、S或O；R7是選自包括氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷羰基、烷氧羰基及單-與二(烷基)氨基羰基；R1及R2各選自氫、羥基、氰基、鹵素、OSO2H、OSO2CH3、N-R10R11、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷硫基、烷基羰氧基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及單-或二(烷基)氨基烷氧基；條件是R1及R2中至少一個(gè)是式N-R10R11，其中R10及R11彼此各獨(dú)立地選自氫、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、單-或二(烷基)氨基烷基、單-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、單-或二(Ar)氨基羰基、單-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、單-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、氨基亞氨基甲基、烷氨基亞氨基甲基、N-芐基哌嗪基亞氨基甲基、烷基磺?；癆r-磺?；?；或R10及R11可與N一起形成選自下列的單價(jià)基 和 其中R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及單-或二(烷基)氨基羰基；以上各環(huán)可以含1、2或3個(gè)雙鍵且各環(huán)可以經(jīng)q個(gè)R13基取代，各R13基獨(dú)立地選自烷基、氧代、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基及烷氧羰基且q是從0至6的整數(shù)；或R1及R2可一起形成二價(jià)基-R1-R2-，其選自-O-CH2-NR14-、-NR14-CH2-O-、-NR15-CH2-NR14-、-NR14-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NR14-、-NR15-CH2-CH2-NR14-，其中R14及R15彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基、烷羰基、烷氧羰基、烷氧基烷羰基及單-或二(烷基)氨基羰基；a及b是不對(duì)稱中心；(CH2)m是含m個(gè)碳原子的直鏈烴鏈，m是從1至4的整數(shù)；Pir是式(IIa)、(IIb)或(IIc)中的一個(gè)基 視需要經(jīng)n個(gè)R8基取代，其中R8彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素及烷基；n是從0至5的整數(shù)；R9選自氫、烷基及甲?；?；R3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個(gè)原子的烴鏈，該環(huán)系統(tǒng)連接至Pir基且其可含一或多個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；烷基代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或氨基取代；烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基或氨基取代；Ar代表苯基或萘基，視需要經(jīng)一或多個(gè)選自烷基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基及氨基的基取代；Het是單環(huán)雜環(huán)基且選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啶基、間二氧雜環(huán)茂烯基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、高哌啶基、二氧基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氫呋喃基、2H-吡咯基、吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及三嗪基；各基視需要經(jīng)一或多個(gè)選自烷基、Ar、Ar-烷基、鹵素、氰基、氧代、羥基、烷氧基及氨基的基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征是X是O；R1及R2各選自氫、N-R10R11及烷氧基；條件是R1及R2中至少一個(gè)是N-R10R11，其中R10及R11各獨(dú)立地選自氫、烷基、Het、Ar、Ar-烷基、Het-烷基、單-或二(烷基)氨基烷基、單-或二(烯基)氨基烷基、烷羰基、烯羰基、Ar-羰基、Het-羰基、烷氧羰基、氨基羰基、單-或二(烷基)氨基羰基、單-或二(Ar)氨基羰基、單-或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基、烷羰氧基烷基、烯羰氧基烷基、單-或二(烷基)氨基羰氧基烷基、N-芐基哌嗪基亞氨基甲基、烷基磺酰基及Ar-磺?；?；或R10及R11可與N一起形成選自下列的單價(jià)基 和 其中R12選自氫、烷基、Ar、Ar-烷基及Ar-烯基；各環(huán)視需要含一個(gè)雙鍵且各環(huán)視需要經(jīng)q個(gè)R13基取代，各R13基獨(dú)立地選自烷基、氧代及烷氧羰基且q是從0至2的整數(shù)；或R1及R2可一起形成二價(jià)基-O-CH2-CH2-NR14-，其中R14選自氫、烷基、烷羰基、烷氧基烷羰基及單-或二(烷基)氨基羰基；a及b是不對(duì)稱中心；(CH2)m是含m個(gè)碳原子的直鏈烴鏈，m是等于1的整數(shù)；Pir是根據(jù)式(IIa)的基R3代表視需要經(jīng)取代的芳族碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)并含視需要經(jīng)取代且部分或全部氫化的含1至6個(gè)原子的烴鏈，該環(huán)系統(tǒng)連接至Pir基且其可含一或多個(gè)選自O(shè)、N及S的雜原子；烷基代表含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基或含3至6個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基或氨基取代；烯基代表含一或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴基，視需要經(jīng)一或多個(gè)甲基取代；Ar代表苯基，視需要經(jīng)一或多個(gè)選自烷基、鹵素、氰基、羥基及烷氧基的基取代；Het是單環(huán)雜環(huán)基且選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、N-芐基哌嗪基、四氫呋喃基及吡啶基。
3.權(quán)利要求1-2中任何一項(xiàng)的化合物，其特征是其中R3是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一個(gè)基 其中d是單鍵而Z是二價(jià)基且選自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(OH)-、-C(＝N-OH)-、-CH(烷基)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-NH-及-SH-；或Z是三價(jià)CH-部分，其與等于烷基的R4形成一個(gè)共價(jià)鍵，因而形成環(huán)烷基部分；或d是雙鍵而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三價(jià)基；或Z是三價(jià)CH-部分，其與等于烷基的R4形成一個(gè)共價(jià)鍵，因而形成環(huán)烯基部分；A是5-或6-元芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其選自苯基、吡喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、異噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噁二唑基及異噁唑基；p是從0至6的整數(shù)；R4及R5彼此獨(dú)立地選自氫、烷基、Ar、聯(lián)苯基、鹵素及氰基；或R4及R5可一起形成二價(jià)基-R4-R5-且選自-CH2-、＝CH-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-O-、-NH-、＝N-、-S-、-CH2N(烷基)-、-N(烷基)CH2-、-CH2NH-、-NHCH2-、-CH＝N-、-N＝CH-、-CH2O-及-OCH2-；各R6彼此獨(dú)立地選自羥基、氨基、硝基、氰基、鹵素、羧基、烷基、Ar、烷氧基、芳氧基、烷羰氧基、烷氧羰基、烷硫基、單-及二(烷基)氨基、烷羰基氨基、單-及二(烷基)氨基羰基、單-及二(烷基)氨基羰氧基、單-及二(烷基)氨基烷氧基；或兩個(gè)相鄰的R6基可一起形成二價(jià)基-R6-R6-且選自-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-O-、-O-CH2-O-、-CH2-O-CH2-、-O-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH＝N-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-C(＝O)-CH2-CH2-、-CH2-C(＝O)-CH2-及-CH2-CH2-CH2-CH2-；且R16選自氫、烷基、Ar及芳烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的化合物，其特征是其中R3是式(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)中的任何一個(gè)基，其中d是雙鍵而Z是式＝CH-或＝C(烷基)-的三價(jià)基；A是苯基；p是0或1的整數(shù)；R4及R5彼此獨(dú)立地選自氫及烷基；且各R6是鹵素；且R16是氫。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的化合物，其特征是其中X＝O，R1及R2中一個(gè)是氫、甲氧基或乙氧基；m＝1；pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R3是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一個(gè)雙鍵，A是苯基，R4是甲基且R5及R6各是氫。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的化合物，其特征是其中R1是氫或甲氧基，且R2是氨基NR10R11，X＝O，m＝1；Pir是式(IIa)的基，其中n＝0；R3是式(IIIb)的基，其中Z是＝CH-，d是一個(gè)雙鍵，A是苯基，R4是甲基且R5及R16各是氫。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物，其是作為藥劑使用。
8.一種化合物，其可在活體內(nèi)分解而產(chǎn)生權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物。
9.一種醫(yī)藥組合物，其含藥學(xué)上可接受的載體及治療有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的化合物。
10.一種用于制造權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
11.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的化合物的用途，其用于制造治療抑郁癥、焦慮癥及體重障礙的藥劑。
12.一種醫(yī)藥組合物，其含藥學(xué)上可接受的載體及作為活性成分的治療有效量權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求7的化合物及一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑及精神抑制劑的其他化合物。
13.權(quán)利要求12的醫(yī)藥組合物的用途，其用于制造在抑郁癥、焦慮癥及體重障礙病的治療中改善功效和/或作用的藥劑。
14.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的化合物的用途，其用于制造藥劑供治療抑郁癥、焦慮癥及體重障礙，該治療包括同時(shí)或依次用藥權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的化合物及一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑及精神抑制劑的其他化合物。
15.一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑及精神抑制劑的化合物用于制造藥劑供治療抑郁癥、焦慮癥及體重障礙的用途，該治療包括同時(shí)或依次用藥一或多種選自抗抑郁劑、抗焦慮劑及精神抑制劑的化合物及權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的化合物。
16.權(quán)利要求12的醫(yī)藥組合物的用途，其用于在抑郁癥、焦慮癥及體重障礙的治療中改善功效和/或作用開始。
17.一種制造權(quán)利要求12醫(yī)藥組合物的方法，其包括混合權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求8的化合物及選自抗抑郁劑、抗焦慮劑及精神抑制劑的化合物及藥學(xué)上可接受的載體。
18.一種制備式(I)化合物的方法，其特征是使式(IV)的化合物與式(V)的胺根據(jù)下式反應(yīng)， 其中除了R1及R2以外的全部變數(shù)具有在式(I)中的相同定義，R1及R2中至少一個(gè)是鹵素且R1及R2中至多一個(gè)選自氫、羥基、氰基、鹵素、OSO2H、OSO2CH3、N-R10R11、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、四氫呋喃氧基、烷基羰氧基、烷硫基、烷氧基烷基羰氧基、吡啶基羰氧基、烷基羰氧基烷氧基、烷氧羰氧基、烯氧基、烯基羰氧基及單-或二(烷基)氨基烷氧基。
全文摘要
本發(fā)明涉及經(jīng)取代的通式(I)的氨基異噁唑啉衍生物，其中X＝CH
文檔編號(hào)A61P25/14GK1642960SQ03807419
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月2日
發(fā)明者J·I·安德雷斯-吉爾, M·J·阿卡扎-瓦卡, M·H·M·貝克, A·I·德盧卡斯奧利瓦雷斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司