專(zhuān)利名稱(chēng)：噻二唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的抗腫瘤劑以及可用于治療腫瘤的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽。
背景技術(shù)：
在癌的化學(xué)療法中，使用了紫杉烷、長(zhǎng)春花堿等各種微血管作用劑、異構(gòu)酶抑制劑、烷基化劑等抗癌劑。這些藥物具有骨髓毒性或神經(jīng)障礙等副作用或者出現(xiàn)耐藥性等問(wèn)題。經(jīng)常需要改善這些問(wèn)題的新型抗癌劑。
已知噻二唑啉衍生物具有復(fù)制因子生長(zhǎng)抑制劑6(STAT6)活化抑制活性或整合素拮抗劑作用、防治和殺害有害生物的作用(特開(kāi)2000-229，959、WO 01/56,994、US-6,235,762)。還已知其具有抗菌活性、抑制ACE活性等[J.Bangladesh Chem.Soc.，第5卷，127頁(yè)(1992年)、WO 93/22,311、特開(kāi)昭62-53，976]。
發(fā)明的內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供用于治療人類(lèi)惡性腫瘤，比如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、血液系統(tǒng)癌、包括膀胱癌和前列腺癌的泌尿生殖系統(tǒng)癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、胰腺癌、子宮癌等的噻二唑啉衍生物及其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成份的抗腫瘤藥物。
本發(fā)明涉及如下的(1)～(43)。
(1)含有由如下通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的抗腫瘤劑， <式中，R1和R4相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基；
R2表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、-C(＝W)R6[式中，W表示氧原子或硫原子；R6表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基，或者R7和R8與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基)、-OR9(式中，R9表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基或取代的或未取代的芳基)，或者-SR10，(式中，R10表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的芳基)]、-NR11R12{式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基，或者-C(＝O)R13[式中，R13表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、-NR7AR8A(式中R7A和R8A各與前面的R7和R8具有同樣的意義)，或者-OR9A(式中R9A和前面的R9具有同樣的意義)]}或者-SO2R14(式中，R14表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜環(huán)基)或者R1R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基、R5表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，或者R4和R5一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-{式中，Q表示單鍵、取代的或未取代的亞苯基或亞環(huán)烷基，m1和m2相同或不同，表示0～4的整數(shù)，但m1和m2不能同時(shí)為0，R28、R29、R28A和R29A相同或不同表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、-OR30[式中，R30表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、-CONR31R32(式中R31和R32相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)、-SO2NR33R34(式中R33和R34相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)或-COR35(式中R35表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)]-NR36R37[式中，R36和R37相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、-COR38(式中R38表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、氨基、取代的或未取代的低級(jí)烷基氨基、取代的或未取代的二低級(jí)烷基氨基或取代的或未取代的芳基氨基)或-SO2R39(式中R39表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)]或者-CO2R40(式中，R40表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基或取代的或未取代的芳基)當(dāng)m1或m2是2以上的整數(shù)時(shí)，R28、R29、R28A和R29A可以分別相同或不同，也可以與相鄰的兩個(gè)碳原子結(jié)合的各個(gè)R28、R29、R28A和R29A一起形成鍵}，R3表示氫原子或-C(＝WA)R6A(式中，WA和R6A分別與前面的W和R6具有同樣的意義)>。
(2)如上(1)中所述的抗腫瘤劑，其中R4表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，R5表示取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，或者R4與R5一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-。
(3)如上述(1)中所述的抗腫瘤劑，其中R5是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
(4)如上述(1)或(2)中所述的抗腫瘤劑，其中R5是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基。
(5)如上述(1)或(2)中所述的抗腫瘤劑，其中R5是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基(チエニル)。
(6)如上述(1)～(5)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R4是取代的或未取代的低級(jí)烷基。
(7)如上述(1)中所述的抗腫瘤劑，其中R4和R5一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-。
(8)如上述(1)中所述的抗腫瘤劑，其中R4和R5一起表示-(CH2)m1-Q-(CH2)m2-。
(9)如上(7)或(8)中所述的抗腫瘤劑，其中Q是取代的或未取代的亞苯基。
(10)如上述(1)～(9)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R1是氫原子或取代的或未取代的低級(jí)烷基。
(11)如上述(1)～(9)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R1是氫原子。
(12)如上述(1)～(11)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R2是-C(＝W)R6。
(13)如上述(12)中所述的抗腫瘤劑，其中R6是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
(14)如上述(12)或(13)中所述的抗腫瘤劑，其中W是氧原子。
(15)如上述(1)～(9)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基。
(16)如上述(1)～(15)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R3是-C(＝WA)R6A。
(17)如上述(16)中所述的抗腫瘤劑，其中R6A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
(18)如上述(16)中所述的抗腫瘤劑，其中R6A是低級(jí)烷基。
(19)如上述(16)～(18)中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中WA是氧原子。
(20)如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽 {式中，R1A、R2A、R3A、R4A和R5A分別與上述R1、R2、R3、R4和R5具有同樣的意義，但是R2A和R3A是同樣的，是-CONHR8B(式中R8B表示取代的或未取代的低級(jí)烷基或取代的或未取代的芳基)而且(i)當(dāng)R4A是氫原子時(shí)，或(ii)當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是取代的或未取代的低級(jí)烷基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)就是取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基或取代的或未取代的低級(jí)烯基，[但是(a)當(dāng)R1A、R2A和R3A是氫原子，而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基或4-甲氧基-3-硝基苯基；(b)當(dāng)R1A和R2A是氫原子，R3A是乙?；?i)而且R4A和R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是甲基、乙基、苯基、4-甲氧基苯基、2-萘磺酰基甲基、4-溴苯磺?；谆?-氯苯磺?；谆?ii)而且R4A是氫原子時(shí)，R5A不是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基或吡啶基；(c)當(dāng)R1A是氫原子，R2A和R3A是乙?；?i)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是甲基、乙基、丙基、丁基、己基、戊基、苯基、芐基、乙酰基甲基、叔丁氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、4-溴苯磺?；谆?、4-溴苯磺?；一?、4-氯苯磺?；谆?、3，4-二氯苯磺酰基甲基、3，4-二氯苯磺?；一?、3，4-二甲基苯磺?；谆?、苯磺?；谆?、4-甲基苯磺酰基甲基、4-甲基苯磺酰基乙基、4-(乙酰基氨基)苯磺?；一?、4-溴苯磺?；一?、2-(4-甲基苯磺?；?-2-苯基乙基、2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基乙基、2-萘磺?；一?、2-萘磺酰基甲基、苯乙基、3-苯甲酰氧基苯基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基、2-呋喃基、5-硝基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻嗯基(チエニル)、5-氯-2-噻嗯基、3-乙酰氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、3-乙酰基氨基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-壬氧基苯基、4-苯基苯基、3，4-二甲氧基苯基、1，3-苯并二噁唑-5-基、4-(苯并咪唑-2-基氨基)苯基、4-(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基、3-吡啶基、2-萘基、2-乙?；被?4-乙?；?1，3，4-噻二唑啉-5-基或4-乙?；被交酋；谆?；(ii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是苯基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、乙氧羰基甲基、異丁基、仲丁基、正丁基或乙酰基氨基甲基；(iii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是2-乙酰氧基苯基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是2-苯基乙烯基；(iv)而且當(dāng)R4A是氫原子或4-甲氧基苯基時(shí)，R5A不是4-甲氧基苯基；(v)而且當(dāng)R4A是氫原子時(shí)，R5A不是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-二甲基氨基苯基或吡啶基；(vi)而且當(dāng)R4A和R5A一起表示-(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(式中m1、m2和Q分別具有如上所述相同的意義)時(shí)，Q是單鍵，而且m1和m2之和不是5；(vii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是1，2，3-三乙酰氧基丙基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是3，4-二氫-3-氧代-2-喹噁啉基；(viii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是乙基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是乙基；(d)當(dāng)R1A和R4A是氫原子，而且(i)R2A和R3A同樣都是丙?；虮郊柞；鶗r(shí)，或者(ii)R2A是丙?；琑3A是乙?；鶗r(shí)，R5A不是苯基；
(e)當(dāng)R1A和R3A是氫原子，R2A是乙?；襌4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是苯基或3，4-二氯苯磺?；一?f)當(dāng)R1A是苯基，R2A和R3A是乙酰基，而且(i)R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是4-乙酰氧基-6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基；(ii)R4A是苯基時(shí)，R5A不是苯基；(g)當(dāng)R1A是甲基，R2A和R3A是乙?；?i)R4A是氫原子時(shí)，R5A不是苯基；(ii)R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是乙氧羰基乙基或乙氧羰基丙基；(h)當(dāng)R1A、R2A和R4A是甲基，而且R5A是吡啶基時(shí)，R3A不是-CORC(式中RC表示甲基、氯甲基、甲氧基、乙氧羰基甲基或乙氧羰基乙烯基)；(j)當(dāng)R1A或R2A中的一個(gè)是氫原子，R1A或R2A中的另外一個(gè)是乙基，而且R3A是氫原子或乙酰基時(shí)，R4A和R5A不能同時(shí)是甲基；(k)當(dāng)R1A是4-氯苯基，R2A是氫原子，而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基，而且R3A不是乙酰基；(m)當(dāng)R1A是苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R2A是氫原子，而且R4A和R5A是甲基時(shí)，R3A不是乙酰基、4-氯苯氧基乙?；?、2-氯苯氧基乙?；?-甲基苯氧基乙?；虮交被驶?n)當(dāng)R2A和R3A是乙?；?，
R4A或R5A中的一個(gè)是甲基，(i)而且當(dāng)R4A或R5A中的另外一個(gè)是1H-苯并三唑-1-基甲基時(shí)，R1A不是環(huán)己基、芐基、苯基、2-甲基苯基或4-甲氧基苯基，(ii)而且當(dāng)R4A或R5A中的另外一個(gè)是2-甲基苯并咪唑-1-基甲基或2-乙基苯并咪唑-1-基甲基時(shí)，R1A不是環(huán)己基、苯基或4-溴苯基；(o)當(dāng)R1A是氫原子，R2A是乙?；?，而且R4A和R5A是甲基時(shí)，R3A不是苯甲酰基；(p)當(dāng)R1A或R2A中的一個(gè)是氫原子，R1A或R2A中的另外一個(gè)是甲基，而且R4A和R5A都是甲基或乙基時(shí)，R3A不是乙?；⒈郊柞；?、特戊酰基(三甲基乙酰)、3-硝基苯甲?；?、2-氟苯甲?；?-氟苯甲酰基、2-三氟甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；?；(q)當(dāng)R1A是甲基，R2A是甲基氨基羰基，而且R4A和R5A都是甲基或乙基時(shí)，R3A不是乙?；?、苯甲?；?、特戊?；?、2-氟苯甲酰基、4-氟苯甲?；?、2-三氟甲基苯甲?；?、3-三氟甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲酰基]}。
(21)如上述(20)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基，R5A是取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，或者R4A和R5A一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(式中R28、R29、R28A、R29A、m1、m2和Q分別與前面具有相同的意義)。
(22)如上述(20)中所述的抗腫瘤劑，其中R5A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基。
(23)如上述(20)或(21)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R5A是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基。
(24)如上述(20)或(21)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R5A是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基。
(25)如上述(20)～(24)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是取代的或未取代的低級(jí)烷基。
(26)如上述(20)～(24)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是取代的低級(jí)烷基。
(27)如上述(20)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A和R5A一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(式中R28、R29、R28A、R29A、m1、m2和Q都與前面具有同樣的意義)。
(28)如上述(20)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A和R5A一起表示-(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(式中m1、m2和Q都具有和前面同樣的意義)。
(29)如上述(27)或(28)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中Q是取代的或未取代的亞苯基。
(30)如上述(20)～(29)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R1A是氫原子或取代的或未取代的低級(jí)烷基。
(31)如上述(20)～(29)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R1A是氫原子。
(32)如上述(20)～(31)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R2A是-C(＝W)R6(式中W和R6分別與前面的具有同樣的意義)。
(33)如上述(32)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R6是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
(34)如上述(32)或(33)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中W是氧原子。
(35)如上述(20)～(29)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R1A和R2A與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基。
(36)如上述(20)～(35)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R3A是-C(＝WA)R6A(式中WA和R6A分別與前面的具有同樣的意義)。
(37)如上述(36)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R6A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
(38)如上述(36)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R6A是低級(jí)烷基。
(39)如上述(36)～(38)中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中WA是氧原子。
(40)含有如上述(20)～(39)中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物。
(41)含有如上述(20)～(39)中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的抗腫瘤劑。
(42)如上述(20)～(39)中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽在制造抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
(43)惡性腫瘤的治療方法，其特征在于，給予有效量的如上述(20)～(39)中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽。
下面把用通式(I)和通式(IA)表示的化合物分別稱(chēng)為化合物(I)和化合物(IA)。對(duì)于其他通式序號(hào)的化合物也是同樣的。
在化合物(I)和化合物(IA)中的各基團(tuán)的定義中，(i)作為低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基氨基和二低級(jí)烷基氨基中的低級(jí)烷基部分，可以舉出比如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1～10的烷基，具體有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
二低級(jí)烷基的兩個(gè)低級(jí)烷基部分可以是相同的，也可以是不同的。
(ii)作為環(huán)烷基，可以舉出比如碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，具體有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
作為亞環(huán)烷基，可以舉出比如碳原子數(shù)3～8的亞環(huán)烷基，具體有亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基、亞環(huán)辛基等。
(iii)作為低級(jí)烯基，可以舉出比如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)2～8的烯基，具體有乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
(iv)作為低級(jí)炔基，可以舉出比如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)2～8的炔基，具體有乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
(v)作為芳基、芳氧基和芳基氨基的芳基部分，可以舉出比如苯基、萘基等。
(vi)作為雜環(huán)基，可以舉出比如脂肪族雜環(huán)基、芳香族雜環(huán)基等。作為脂肪族雜環(huán)基，可以舉出由含有比如選自氮原子、氧原子或硫原子中至少一個(gè)原子的5元或6元的單環(huán)脂肪族雜環(huán)基、由3～8個(gè)環(huán)縮合的二環(huán)或三環(huán)的含有選自氮原子、氧原子和硫原子中至少一個(gè)原子的縮合環(huán)脂肪族雜環(huán)基，具體有吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶烷基、哌嗪烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-哌啶基、嗎啉代、噁唑基、二氧戊環(huán)基、四氫吡喃基等。作為芳香族雜環(huán)基，可以舉出比如含有由選自比如氮原子、氧原子和硫原子的至少一個(gè)原子的5元或6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基、3～8元環(huán)縮合的二環(huán)或三環(huán)含有選自氮原子、氧原子和硫原子中至少一個(gè)原子的縮合環(huán)芳香族雜環(huán)基等，具體有呋喃基、噻嗯基、苯并噻吩基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑基、吡喃基等。
(vii)作為與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基，可以舉出比如含有至少一個(gè)氮原子的脂肪族雜環(huán)基等。含有該至少一個(gè)氮原子的雜環(huán)基，還可以含有氧原子、硫原子或另外的氮原子，可以舉出比如吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、高哌啶基、氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、azolidinyl、全氫氮雜基、全氫azosinyl、琥珀酰亞胺基、吡咯烷基、戊二酰亞胺基、哌啶烷基等。
(viii)作為在取代的低級(jí)烷基、取代的低級(jí)烷氧基、取代的低級(jí)烯基、取代的低級(jí)炔基、取代的環(huán)烷基、取代的低級(jí)烷基氨基和取代的二低級(jí)烷基氨基中的取代基，可以舉出相同或不同的比如取代數(shù)1～3的鹵素、氧代、羥基、硝基、疊氮基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基與在下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、-CONR15R16<式中，R15和R16相同或不同，表示氫原子、羥基、環(huán)烷基、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)基(在該雜環(huán)基中的取代基與在下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)或取代的低級(jí)烷基{作為該取代的低級(jí)烷基中的取代基，可以舉出相同或不同的比如取代數(shù)1～3的羥基、低級(jí)烷基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、雜環(huán)基、-CONR15AR16A[式中，R15A和R16A相同或不同，表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基(作為在該取代的低級(jí)烷基中的取代基(a)，可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的羥基、低級(jí)烷氧基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、雜環(huán)基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基等)，或者R15A和R16A與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基]-NR41R42[式中，
R41和R42相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、芳酰基、芳基、雜環(huán)基、取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基與在上述取代的低級(jí)烷基中的取代基(a)具有同樣的意義)、取代的低級(jí)烷?；?作為在該取代的低級(jí)烷?；械娜〈?b)，可以舉出相同或不同的取代數(shù)1～3的羥基、低級(jí)烷氧基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基等)、取代的芳?；?在該取代的芳?；械娜〈c在上面的取代的低級(jí)烷酰基中的取代基(b)具有同樣的意義)、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基與在下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)，或者R41和R42與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基(在該與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基中的取代基和下面的與相鄰的氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)]}或者R15和R16與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基(在該與相鄰的氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基和下面的與相鄰的氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)>、-CO2R26{式中，R26表示氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、芳基、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基和在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或取代的低級(jí)烷基[作為在該取代的低級(jí)烷基中的取代基(c)可以舉出相同或不同的，例如取代數(shù)1～3的羥基、鹵素、低級(jí)烷基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、雜環(huán)基、-CONR15BR16B(式中R15B和R16B分別與前面的R15和R16具有同樣的意義)、-NR41AR42A(式中，R41A和R42A分別與前面的R41和R42具有同樣的意義)等]}、-COR26A(式中，R26A與前面的R26具有同樣的意義)、-NR17R18<式中，R17和R18相同或不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、芳?；?、芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳烷氧羰基、取代的低級(jí)烷基{作為在該取代的低級(jí)烷基中的取代基(d)，可以舉出同樣和不同的比如取代數(shù)1～3的羥基、低級(jí)烷氧基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基與下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、-O(CH2CH2O)nR19(式中，n表示1～15的整數(shù)，R19表示低級(jí)烷基)、-CONR15CR16C(式中，R15C和R16C分別與前面的R15和R16相同)、-SO2R24[式中，R24表示低級(jí)烷基、芳基或取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)]、-NR41BR42B(式中，R41B和R42B與前面的R41和R42具有同樣的意義)}、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基與在下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、-COR26B{式中，R26B表示低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、芳基、取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基與前面的取代的低級(jí)烷基中的取代基(c)具有同樣的意義)、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與在下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、-NR26CR26D(式中R26C和R26D相同或不同，分別與上述R26具有同樣的意義)或-OR27[式中，R27表示低級(jí)烷基、芳基、取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基與前面的取代的低級(jí)烷基中的取代基(c)具有同樣的意義)或取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)]}或者
-SO2R26E(式中，R26E和前面的R26具有同樣的意義)或者R17和R18與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基(在該與相鄰的氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基與在下面的與氮原子一起形成的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)>、-N+R20R21R22X(式中，R20和R21相同或不同，表示低級(jí)烷基，或者R20和R21與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)基，R22表示低級(jí)烷基，X表示氯、溴和碘等各種原子)、-OR23{式中，R23表示低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基與下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、取代的低級(jí)烷基[作為該取代的低級(jí)烷基中的取代基(e)，相同或不同，可以舉出比如取代數(shù)1～3的羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、芳基、雜環(huán)基、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與下面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)基(在該取代的雜環(huán)基中的取代基與下面的取代的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)、-O(CH2CH2O)nAR19A(式中，nA和R19A分別與前面的n和R19具有同樣的意義)、-CONR15DR16D(式中，R15D和R16D分別與前面的R15和R16具有同樣的意義)、-NR41CR42C(式中，R41C和R42C分別與前面的R41和R42具有同樣的意義)]、-COR26F(式中，R26F與前面的R26具有同樣的意義)或者-CONR15ER16E(式中，R15E和R16E分別與前面的R15和R16具有同樣的意義)}-SR23A(式中，R23A與前面的R23具有同樣的意義)、-SO2R25[式中，R25表示低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的低級(jí)烷基(在該取代的低級(jí)烷基中的取代基與前面的取代的低級(jí)烷基中的取代基(c)具有同樣的意義)、取代的芳基(在該取代的芳基中的取代基與前面的取代的芳基中的取代基(xii)具有同樣的意義)或-NR15FR16F(式中，R15F和R16F與前面的R15和R16具有同樣的意義)]、-OSO2R25A(式中，R25A與前面的R25具有同樣的意義)等。
在這里表示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基氨基和二低級(jí)烷基氨基中的低級(jí)烷基部分、芳基和芳?；械姆蓟糠?、環(huán)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、雜環(huán)基和與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基，分別與前面的低級(jí)烷基(i)、芳基(v)、環(huán)烷基(ii)、低級(jí)烯基(iii)、低級(jí)炔基(iv)、雜環(huán)基(vi)和與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基(vii)具有同樣的意義。而在這里表示的低級(jí)烷?；械牡图?jí)烷基部分與前面的低級(jí)烷基(i)具有同樣的意義，鹵素(ix)表示氟、氯、溴或碘等各種原子，作為芳烷氧羰基中的芳烷基部分(xi)，可以舉出比如碳原子數(shù)7～15的芳烷基，具體有芐基、苯乙基、聯(lián)苯甲基、萘甲基等。
(xii)作為取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳基氨基和取代的亞苯基中的取代基，是相同和不同的，可以舉出比如取代數(shù)1～3的鹵素、低級(jí)烷基、硝基、氧代、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基氨基羰氧基、二低級(jí)烷基氨基羰氧基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷酰胺基、低級(jí)烷酰氧基、芳基、芳磺?；?、雜環(huán)胺基、芳酰基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氰基、亞甲基二氧、取代的低級(jí)烷基(作為在該取代的低級(jí)烷基中的取代基(f)可以舉出比如相同或不同的，取代數(shù)1～3的鹵素、氧代、羧基、低級(jí)烷氧羰基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、羥基、低級(jí)烷氧基等)、取代的芳磺?；?在該取代的芳磺?；械娜〈c前面的取代基(f)具有同樣的意義)、取代的雜環(huán)胺基(在該雜環(huán)胺基中的取代基與前面的取代基(f)具有同樣的意義)。
在這里表示的低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氨基、二低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基氨基羰氧基、二低級(jí)烷基氨基羰氧基(該二低級(jí)烷基氨基羰氧基中的兩個(gè)低級(jí)烷基部分可以是相同的，也可以是不同的)、低級(jí)烷氧羰基和低級(jí)烷氧基中的低級(jí)烷基部分、雜環(huán)胺基的雜環(huán)基部分、芳基、芳磺酰基和芳?；械姆蓟糠趾望u素分別與上述低級(jí)烷基(i)、雜環(huán)基(vi)、芳基(v)和鹵素(ix)具有同樣的意義。而作為在這里表示的低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷酰胺基和低級(jí)烷酰氧基中的低級(jí)烷?；糠?x)，可以舉出比如直鏈或支鏈的碳原子數(shù)2～9的烷酰基，具體有乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；?、戊酰基、異烷?；⑻匚祯；?、己酰基、庚?；⑿刘；?、壬?；?。
(xiii)作為在取代的雜環(huán)基和與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基中的取代基，除了在前面的取代芳基中取代基(xii)所定義的基團(tuán)以外，還可以舉出氧代等基團(tuán)。
化合物(I)和化合物(IA)的可藥用鹽包括比如可藥用的酸加合鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加合鹽、氨基酸加合鹽等。作為酸加合鹽，可以舉出比如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、天門(mén)冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、琥珀酸鹽等有機(jī)酸鹽；作為金屬鹽，可以舉出比如鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽、鋁鹽、鋅鹽等；作為銨鹽，可以舉出銨、四甲銨等的鹽；作為有機(jī)胺加合鹽，可以舉出比如嗎啉、哌啶鹽等加合鹽；作為氨基酸加合鹽，可以舉出比如賴(lài)氨酸、甘氨酸、苯基甘氨酸等的加合鹽。
下面說(shuō)明化合物(I)和化合物(IA)的制造方法。
在如下所示的制造方法當(dāng)中，在實(shí)施方法的條件下所定義的基團(tuán)要發(fā)生變化或者對(duì)于實(shí)施方法不適當(dāng)?shù)那闆r下，要通過(guò)使用導(dǎo)入和脫離在有機(jī)化學(xué)中經(jīng)常使用的保護(hù)基團(tuán)的方法[在比如T.W.Greene等的《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)，Wiley & Sons Inc.1981年版]，得到目的化合物。根據(jù)需要還可以變更導(dǎo)入取代基等的反應(yīng)工序的順序。
化合物(I)可以按照如下的反應(yīng)工序制造。
對(duì)于化合物(IA)也可以使用與如下所示的化合物(I)相同的制造方法制造。
制造法1在化合物(I)當(dāng)中，作為R2是氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基，或者R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基，R3是-C(＝O)R6A的化合物(Ia)，能夠按照公知的方法[比如J.Heterocyclic Chem.第21卷，599頁(yè)(1984年)等]，由化合物(II)和化合物(III)，經(jīng)由化合物(IV)合成。
(式中，R1、R4、R5、R6和R6A分別與前面的具有同樣的意義，X1與前面的X具有同樣的意義，R2a表示前面的R2定義中的氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基，或者R1和R2a與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基)。
制造法2在化合物(I)當(dāng)中，作為R2和R3同樣是-C(＝O)R6B(式中R6B和前面的R6具有同樣的意義)的化合物(Ib)，可以按照公知的方法[比如J.Bangladesh Chem.Soc.，第5卷，127頁(yè)(1992年)、J.Org.Chem.，第45卷，1473頁(yè)(1980年)、東德專(zhuān)利243,930等]由在制造法1中得到的化合物(IV)中R2a是氫原子的化合物(IVa)和化合物(Va)合成或化合物(Vb)合成。
(式中，R1、R4、R5和R6B分別與前面具有同樣的意義)。
制造法3在化合物(Ia)中，作為R2是氫原子，R3是-C(＝O)R6A的化合物(Ic)，可以由在制造法2中得到的化合物(Ib)通過(guò)如下的工序來(lái)合成。
(式中，R1、R4、R5、R6A和R6B都與前面的具有同樣的意義)。
可以通過(guò)在N，N-二甲基甲酰胺等反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A，比如氫氧化鈉存在下，在0～80℃的溫度下，將化合物(Ib)進(jìn)行10min～10h的處理，得到化合物(Ic)。相對(duì)于化合物(Ib)，優(yōu)選使用1～5當(dāng)量的堿。
化合物(Ic)還可以通過(guò)如下的方法合成。
可以在比如含水或無(wú)水甲醇、乙腈、氯仿等反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A比如水合肼、氫氧化鈉水溶液存在下，在0～50℃的溫度下，將化合物(Ib)處理1～10h，就可以得到化合物(Ic)。相對(duì)于化合物(Ib)，堿的用量?jī)?yōu)選為2～10當(dāng)量。
還可以通過(guò)如下的方法合成化合物(Ic)。
在比如甲醇、叔丁醇等溶劑中，在還原劑比如硼氫化鈉等存在下，根據(jù)需要在七水合氯化鈰存在下，在-10～100℃的溫度下，將化合物(Ib)處理0.1～15h，就可以得到化合物(Ic)。相對(duì)于化合物(Ib)，還原劑的用量?jī)?yōu)選為1～200當(dāng)量。
制造法4在化合物(I)當(dāng)中，作為R2是-C(＝O)6、R3是-C(＝O)R6A的化合物(Ie)，可以通過(guò)如下的工序，由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)合成。
(式中，R1、R4、R5、R6和R6A分別與前面的具有同樣的意義，X2與前面的X具有同樣的意義)。
可以在比如丙酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷等活性或惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A，比如吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、氫氧化鈉等存在下，將化合物(Ic)與化合物(VA)或化合物(VB)一起，在0～120℃的溫度下反應(yīng)2～12h，而得到化合物(Ie)。相對(duì)于化合物(Ic)，堿和化合物(VA)或化合物(VB)的用量?jī)?yōu)選分別為1～3當(dāng)量。
制造法5在化合物(I)當(dāng)中，作為R2是-SO2R14，R3是-C(＝O)R6A的化合物(If)，可以按照比如在《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第14卷，1803頁(yè)(丸善株式會(huì)社，1978年發(fā)行)中所述的方法，由在制造法1或制造法3中得到的化合物(Ic)合成。
(式中，R1、R4、R5、R6A和R14分別與前面的具有同樣的意義，X3與前面的X具有同樣的意義)制造法6在化合物(I)當(dāng)中，作為R2是-NR11R12，R3是-C(＝O)R6A的化合物(Ig)，可以按照比如在Indian J.Chem.，B集，31B(8)卷，547頁(yè)(1992年)、PhosphorusSulfur & Silicon & Related Elements，第122卷，307頁(yè)(1997年)中所述的方法，由按照在Indian J.Chem.，B集，31B(8)卷，547頁(yè)(1992年)中所述的方法得到的化合物(VII)合成。
(式中，R1、R4、R5、R6A、R11和R12分別與前面的具有同樣的意義)
制造法7在化合物(Ie)當(dāng)中，作為R1是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基的化合物(Ie-b)，可以通過(guò)如下的工序，由在制造法4中得到的化合物(Ie)中R1是氫原子的化合物(Ie-a)合成。
(式中，R4、R5、R6和R6A分別與前面的具有同樣的意義，X4與前面的X具有同樣的意義，R1a表示前面的R1定義中的取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基)在比如N，N-二甲基甲酰胺等反應(yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A比如氫氧化鈉存在下，在0℃～室溫之間，將化合物(Ie-a)與化合物(VIII)一起反應(yīng)1～24h，就能夠得到化合物(Ie-b)。相對(duì)于化合物(Ie-a)，堿和化合物(VIII)的用量?jī)?yōu)選分別是2～5當(dāng)量和2～3當(dāng)量。
制造法8在化合物(I)當(dāng)中，作為R3是氫原子的化合物(Ih)，可以按照在PhosphorusSulfer & Silicone & the Related Elements，第122卷，307頁(yè)(1997年)、Chem.Ber.，第123卷，691頁(yè)(1990)中所述的方法合成。
制造法9在化合物(I)當(dāng)中，作為R2和/或R3分別是-C(＝S)R6和/或-C(＝S)R6A的化合物(Ij)，可以通過(guò)將在上述制造法1～7中得到的化合物(Ia)～化合物(Ih)中分別對(duì)應(yīng)的R2和/或R3分別是-C(＝O)R6和/或-C(＝O)R6A的化合物(Ik)硫化來(lái)合成。
比如在甲苯、四氫呋喃等溶劑中，在室溫～溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用適當(dāng)?shù)牧蚧瘎?，比?，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二磷酸乙烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s試劑)、五硫化磷等處理化合物(Ik)得到化合物(Ij)。相對(duì)于化合物(Ik)，硫化劑的用量?jī)?yōu)選為2～10當(dāng)量。
制造法10在化合物(I)當(dāng)中，作為R3是-C(＝O)R6A、R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基的化合物(Im)，可以通過(guò)如下的工序，由在制造法1中得到的化合物(Ia)中的R1和R2a是氫原子的化合物(In)或在制造法3中得到的化合物(Ic)中R1是氫原子的化合物(In)合成。
(式中，R4、R5和R6A分別與前面的具有同樣的意義，X5與X具有同樣的意義，R1b和R2b與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基，該與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基，與前面的與相鄰的氮原子一起形成的雜環(huán)基(vii)具有同樣的意義，在與相鄰的氮原子一起形成的取代雜環(huán)基中的取代基與前面的雜環(huán)基中的取代基(xiii)具有同樣的意義)化合物(Ip)可以按照在比如Chem.Commun.，第8卷，873頁(yè)(1998年)等中所述的方法等由化合物(In)得到。
比如可以在二氯甲烷等反應(yīng)惰性溶劑中，在0～60℃之間的溫度下，將化合物(Ip)與化合物(IX)一起反應(yīng)10min～24h，得到化合物(Im)。相對(duì)于化合物(Ip)，化合物(IX)的用量?jī)?yōu)選為2～50當(dāng)量。
化合物(Im)可以按照比如在Synthesis-Stuttgart，第5卷，420頁(yè)(1991年)中所述的方法等，由在制造法4中得到的化合物(Ie)中，R1是氫原子、R6是被羧基取代的烷基的化合物(Ie-c)合成。
化合物(Im)可以按照在比如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》，第14卷，1174頁(yè)(丸善株式會(huì)社，1978年發(fā)行)中所述的方法等，由在化合物(Ie)中R1是氫原子，R6是被鹵素取代的烷基的化合物(Ie-d)合成。
在化合物(I)當(dāng)中，R3是-C(＝S)R6A，R1和R2和相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基的化合物(Ij-a)可以由化合物(Im)與上述制造法9同樣得到。
在化合物(I)中，可以根據(jù)除了上述工序以外的其他公知方法[比如R.C.Larock等著的《綜合有機(jī)變換》(Comprehensive Organic Transformations)(1989年)等]進(jìn)行在R1、R2、R3、R4和R5中所含官能團(tuán)的變換。
通過(guò)實(shí)施適當(dāng)組合的上述方法，能夠得到在所需位置具有所需官能團(tuán)的化合物(I)。
在上述制造方法中的中間體和目的化合物，能夠通過(guò)在有機(jī)合成化學(xué)中經(jīng)常使用的精制方法，比如過(guò)濾、萃取、洗滌、干燥、濃縮、重結(jié)晶、高速液相色譜、薄層色譜、硅凝膠色譜等各種色譜等進(jìn)行精制分離。在中間體中，可以不經(jīng)精制就供下一步反應(yīng)使用。
在化合物(I)中，存在著空間異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體等，但只要含有此化合物，其所有可能的異構(gòu)體及其混合物都可用作本發(fā)明的抗腫瘤劑。
在取得化合物(I)的鹽時(shí)，在以鹽的形式得到化合物(I)的情況下，可以就地進(jìn)行精制，而在以游離的形式得到的情況下，可以把化合物(I)溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，通過(guò)添加酸或堿形成鹽而分離。
化合物(I)或其可藥用鹽也可以以和水或各種溶劑的加合物的形式存在，這樣的聚合物也可以用于本發(fā)明的抗腫瘤劑。
在表1～表10中顯示出按照本發(fā)明得到的化合物(IA)的具體例子。但是，本發(fā)明的化合物并不限于這些。
在本發(fā)明的抗腫瘤劑中使用了表1～表10中所舉例的化合物，但在此以外在本發(fā)明中使用的化合物的具體例子顯示在表11~表13中。但是在本發(fā)明中使用的化合物并不限于這些。
表1 實(shí)施例 化合物R1AR2AR4A序號(hào) 序號(hào)22 -H-COCH3-CH2CH344 -H-COCH3-CH(CH3)255 -H-COCH3 77 -CH3-COCH3-CH388 -CH2CH3-CH2CH3-CH389 -CH2CH3-COCH3-CH3910 -(CH2)2CH3-(CH2)2CH3-CH3911 -(CH2)2CH3-COCH3-CH3129 136-H -CO2C(CH3)3-CH3130 137-H -CON(CH3)2-CH3131 138-CH3132 139-CH3133 140-H-CO(CH2)4CH3-CH2NHSO2CH3134 141-H-COCH＝CHCH3-CH2NHSO2CH3135 142-H -CH2NHSO2CH3136 143-H-COC(CH3)2OCOCH3-CH2NHSO2CH3137 144-H-COC(CH3)2OH -CH2NHSO2CH3138 145-H-COCH2OCH3-CH2NHSO2CH3
第1表(繼續(xù))實(shí)施例 化合物R1AR2AR4A序號(hào) 序號(hào)139146-H-COCH2Cl -CH2NHSO2CH3140147-H-COCH2N(CH3)2-CH2NHSO2CH3141148-H-CO(CH2)3CO2CH3-CH2NHSO2CH3142149-H-CO(CH2)3CO2H -CH2NHSO2CH3143150 -CH2NHSO2CH3144151-H-CO(CH2)3Br -CH2NHSO2CH3145152-CH2NHSO2CH3146153-H-CO(CH2)4Br -CH2NHSO2CH3147154 -CH2NHSO2CH3148155-H-CO(CH2)5Br -CH2NHSO2CH3149156 -CH2NHSO2CH3
表2 實(shí)施例化合物R1AR2AR3A序號(hào) 序號(hào)1012-CH2Ph -CH2Ph -COCH31013-CH2Ph -COCH3-COCH31215-CH3-H-COCH31316-CH3-CH3-COCH31417-CH3-H-COCH2CH31518-CH3-COCH3-COCH2CH31619-CH3-COCH2CH3-COCH2CH31720-CH3-CO(CH2)2CH3-CO(CH2)2CH31821-CH3-COCH(CH3)2-COCH(CH3)27679-CH2CH＝CH2-COCH3-COCH37780-CH2CH＝CH2-H-COCH(CH3)27781-CH2CH＝CH2-COCH3-COCH(CH3)27882-H -COC(CH3)3-COC(CH3)37983-CH3-H-COCH(CH3)27984-CH3-COCH3-COCH(CH3)28085-H -COCH(CH3)2-COCH(CH3)28186-H -H-COCH(CH3)28187-H -COCH3-COCH(CH3)2*Ph苯基第2表(繼續(xù))實(shí)施例化合物R1AR2AR3A序號(hào) 序號(hào)8288-H-COCH(CH3)2-COCH38389-H -COCH38490-H-H -COCH2CH(CH3)28491-H-COCH(CH3)2-COCH2CH(CH3)28592-H-COCH3-COC(CH3)38693-H-COC(CH3)3-COCH3
表3 實(shí)施例化合物R1AR4AR5A序號(hào) 序號(hào)2225-H-CH3-CH＝CHPh2326-H-(CH2)3CH3-(CH2)3CH32427-H 2528-H 2629-H 2831-H 2932-H-CH3 3033-H-CH3 3134-H-CH3 3235-H-CH3 3336-H-CH3 3437-H-CH3 3538-H-CH3 *Ph苯基第3表(繼續(xù))實(shí)施例化合物R1AR4AR5A序號(hào) 序號(hào)3841-CH2CH3-CH3 3942-H-CH3 4043-H-CH3 4144-H-CH3 4245-H-CH3 125 132 -H-CH3 126 133 -H-CH3 127 134 -H-CH3
表4 實(shí)施例化合物R1AR4AR1A序號(hào) 序號(hào)(取代位置)4346-H-CH3-CH3(2)4447-H-CH3-CH3(3)4548-H-CH3-CH3(4)4649-H-CH2CH3-CH2CH3(2)4750-H-CH3-OCH3(2)4851-H-CH3-OCH3(3)5053-H-CH3-F(2)5154-H-CH3-F(3)5255-H-CH3-F(4)5356-H-CH3-Cl(2)5457-CH2CH3-CH3-Cl(2)5558-H-CH3-Cl(3)5659-H-CH3-Cl(4)5760-H-CH3-Br(2)5861-H-CH3-OCOCH3(2)6063-H-H -OCOCH3(3)6164-H-CH3-OCOCH3(4)6265-H-CH3-NO2(2)
第4表(繼續(xù))實(shí)施例化合物R1AR4AR1A序號(hào) 序號(hào) (取代位置)6568 -H-CH3-OH(2)6669 -H-CH3-OH(3)6770 -H-CH3-OH(4)6871 -H-CH3-CN(3)6972 -H-CH3-CN(4)7073 -H-CH3-CF3(3)7174 -H-CH3-COOH(2)118 125-CH2CH3-CH3-OCOCH3(3)119 126-CH2CH3-CH3-OH(3)120 127-H-CH3-OCONHCH2CH3(3)表5 實(shí)施例化合物 Y1AY2A序號(hào) 序號(hào) (取代位置) (取代位置)7275 -OCH3(2) -OCH3(6)7376 -OH(3) -OH(5)7477 -OH(3) -OH(4)7578 -CH3(2) -CH3(4)
表6 實(shí)施例 化合物R1AR4AR5A序號(hào) 序號(hào)87 94-H-CH2CH3-Ph88 95-H-CH2NHSO2CH3-Ph89 96-CH3-CH2NHSO2CH3-Ph90 97-H-CH2NHSO2CH2CH3-Ph91 98-H-CH2OCH3-Ph92 99-H-(CH2)2NHSO2CH3-Ph94 101 -H-CH2NHCOCF3-Ph97 104 -H-(CH2)2N(CH3)2-Ph98 105 -H-(CH2)2COOCH3-Ph99 106 -H-(CH2)2COOH -Ph100107 -H-(CH2)2CONH2-Ph101108 -H-(CH2)2CONHOH -Ph102109 -H-(CH2)2CONHCH3-Ph103110 -H-(CH2)2CON(CH3)2-Ph104111 -H-(CH2)2CONH(CH2)2OH -Ph*Ph苯基第6表(繼續(xù))實(shí)施例 化合物序R1AR4AR5A序號(hào) 號(hào)105112-H-(CH2)2CONH(CH2)3CH3-Ph106113-H -Ph107114-H-(CH2)3COOCH3-Ph108115-H-(CH2)3COOH-Ph109116-H-(CH2)3CONHCH3-Ph110117-H-(CH2)3CONH2-Ph123130-H-CH3 128135-H-CH3 154161-H -Ph155162-H -Ph156163-H -Ph156164-H -Ph157165-H -Ph158166-H-(CH2)3OH -Ph159167-H-(CH2)3OSO2NH2-Ph*Ph苯基、化合物164化合物163的異構(gòu)體表7 實(shí)施例序化合物R1AR4AR5A號(hào) 序號(hào)93 100-H -(CH2)2NHSO2CH3-Ph95 102-COCH(CH3)2-CH2NHSO2CH3-Ph96 103-H -CH2NHSO2CH3-Ph121 128-H -CH3 122 129-H -CH3 124 131-H -CH3 *Ph苯基表8 實(shí)施例序化合物R2AR3AR4A號(hào) 序號(hào)111 118-H-COCH3-CH2NHSO2CH3112 119-COC(CH3)3-COCH3-CH2NHSO2CH3113 120-H-COC(CH3)3-CH2NHSO2CH3114 121 -CO(CH2)5Br -COC(CH3)3-CH2NHSO2CH3115 122-CO(CH2)5N3-COC(CH3)3-CH2NHSO2CH3116 123-CO(CH2)5NH2-COC(CH3)3-CH2NHSO2CH3117 124-CO(CH2)5NHCOCH3-COC(CH3)3-CH2NHSO2CH3150 157-H-COC(CH3)3-(CH2)2NHSO2CH3151 158-CO(CH2)3Br -COC(CH3)3-(CH2)2NHSO2CH3153 160-COC(CH3)3-CSCH3-CH2NHSO2CH3160 168-COC(CH3)3-COCH3-CH2NHSO2CH2Cl160 169-COCH3-COCH3-CH2NHSO2CH2Cl161 170-COC(CH3)3-COCH3-CH2NHSO2CH＝CH2161 171-COC(CH3)3-COC(CH3)3-CH2NHSO2CH＝CH2
第8表(繼續(xù))實(shí)施例 化合物R2AR3AR4A序號(hào) 序號(hào)162172-COC(CH3)3-COCH3 163173-COC(CH3)3-COCH3-CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3164174-COC(CH3)3-COCH3-CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2-CH2NHSO2(CH2)2NH(CH2)2165175-COC(CH3)3-COCH3OH166176-COC(CH3)3-COC(CH3)3-CH2NHSO2(CH2)2NHCH2CH3167177-COC(CH3)3-COC(CH3)3-CH2NHSO2(CH2)2N(CH3)2168178-H -COCH3-(CH2)2CO2CH3169179-COC(CH3)3-COCH3-(CH2)2CO2CH3170180-H -COCH(CH3)2-(CH2)2NHSO2CH3171181-COC(CH3)3-COCH(CH3)2-(CH2)2NHSO2CH3174184-COCH(CH3)2-(CH2)2NHSO2CH3175185-COCH2CH3-COCH2CH3-(CH2)2NHSO2CH3176186-H -COCH2CH3-(CH2)2NHSO2CH3177187-COC(CH3)3-COCH2CH3-(CH2)2NHSO2CH3180190-H -COC(CH3)3-(CH2)2COOCH3181191 -COC(CH3)3-(CH2)2COOCH3
表9 實(shí)施例序 化合物R1AR2AR3AR4A號(hào) 序號(hào)152159-COC(CH3)3-(CH2)2NHSO2CH3172182-COCH(CH3)2-(CH2)2NHSO2CH3173183-COCH(CH3)2-(CH2)2NHSO2CH3178188-COCH2CH3-(CH2)2NHSO2CH3179189 -COCH2CH3-(CH2)2NHSO2CH3182192-COC(CH3)3-(CH2)2COOCH3183193-COC(CH3)3-(CH2)2COOH184194-COC(CH3)3-(CH2)2CONH(CH2)2OH
表10 實(shí)施例序 化合物R2AR28Y3A號(hào) 序號(hào)185195-COC(CH3)3-OCOCH3-H186196-COC(CH3)3-OH -H187197-H-H-OCOCH3188198-COC(CH3)3-H-OCOCH3189199-COC(CH3)3-H-OH表11 實(shí)施例 化合物R2R4序號(hào) 序號(hào)1 1 -COCH3-CH33 3 -COCH3-(CH2)3CH36 6 -COCH3-Ph11 14 -H-CH3*Ph苯基表12 實(shí)施例序 化合物R1R4R5號(hào)序號(hào)1922-H-CH3-CH32023-H-CH3-(CH2)3CH32124-H-CH3-(CH2)2Ph2730-H 3639-H-CH3 3740-H-CH3 *Ph苯基表13 實(shí)施例化合物R1R4Y1(取代位置)序號(hào) 序號(hào)4952-H-CH3-OCH3(4)5962-H-CH3-OCOCH3(3)6366-H-CH3-NO2(3)6467-H-CH3-NO2(4)
下面用試驗(yàn)例說(shuō)明代表性化合物(I)的藥理活性。
試驗(yàn)例1對(duì)人類(lèi)直腸癌細(xì)胞HCT116的增殖抑制作用以每穴1×103個(gè)的比例，在96穴滴定板(ヌンク社制造，167008)上分別注入HCT116細(xì)胞(ATCC序號(hào)CCL-247)。在5％的二氧化碳培養(yǎng)器內(nèi)，在37℃下培養(yǎng)該板24h以后，在其中加入分階段稀釋的試驗(yàn)化合物，合計(jì)為100mL/穴，再在5％二氧化碳培養(yǎng)器內(nèi)，在37℃下培養(yǎng)72h。在此培養(yǎng)基中以50mL/穴分別注入XTT[3’-[1-(苯基氨基羰基)-3，4-四唑鹽]-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸鈉水合物]標(biāo)識(shí)混和液(ロシュ·ダイアグノステイツクス社制造，1465015)以后，在5％二氧化碳的培養(yǎng)器中，在37℃下培養(yǎng)1h，使用小平板分光光度計(jì)(バイオラツド社制造，型號(hào)550)測(cè)定在490nm和655nm處的吸光度。以抑制50％增殖的濃度GI50表示抑制細(xì)胞增殖的活性。
GI50的計(jì)算方法計(jì)算出各個(gè)穴在490nm處的吸光度減去在655nm處吸光度(吸光度差)的值。以沒(méi)有用試驗(yàn)化合物處理的細(xì)胞得到的吸光度差作為100％，通過(guò)與用已知濃度的化合物處理的細(xì)胞得到的吸光度差進(jìn)行比較，計(jì)算出抑制50％的細(xì)胞增殖的化合物濃度，作為GI50。
在表14中顯示出在試驗(yàn)例1中得到的化合物的結(jié)果。顯示出化合物138、152、165、170、173和199的GI50值都不到10μmol/L。
表14化合物序號(hào) GI50(μmol/L)1 1.07 0.4818 0.6241 0.6046 0.5757 0.5369 0.2382 0.1899 0.063104 0.074107 0.061134 0.40化合物(I)或化合物(IA)或其可藥用鹽，可以以原樣單獨(dú)給藥，但通常希望以各種醫(yī)藥制劑的形式提供。它們的醫(yī)藥制劑可以給動(dòng)物或者人使用。
涉及本發(fā)明的醫(yī)藥制劑，可以單獨(dú)含有作為活性成份的化合物(I)或化合物(IA)或其可藥用鹽，或者含有它們與任意的其他用于治療的有效成分的混合物。這樣的醫(yī)藥制劑，可以通過(guò)在制劑學(xué)中已知的任何方法，將活性成份與可藥用的一種或幾種載體混和來(lái)制造。
作為給藥途徑，在治療時(shí)希望使用的最有效的，可以舉出經(jīng)口服，或者經(jīng)靜脈等腸道外的途徑。
作為給藥的形態(tài)，可以舉出比如錠劑、注射劑等。
作為使用的制劑載體，可以舉出比如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、淀粉、硬脂酸鎂、脂肪酸縮水山梨糖醇酯、酸的甘油酯、聚乙烯醇、注射用蒸餾水、生理鹽水、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等。涉及本發(fā)明的醫(yī)藥制劑還可以含有其他各種賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑、表面張力調(diào)節(jié)劑、乳化劑等。
在用于上述目的的情況下，化合物(I)或化合物(IA)或其可藥用鹽，通常是全身或局部，以經(jīng)口或非經(jīng)口的方式給藥。給藥量和給藥次數(shù)，因給藥方式、患者年齡、體重、應(yīng)該治療的癥狀的性質(zhì)或嚴(yán)重程度不同而異，但對(duì)于成人，通常每人每次在0.1～1000mg/kg，優(yōu)選在0.5～500mg/kg的范圍內(nèi)，每日一次至數(shù)次經(jīng)口或非經(jīng)口給藥，或者每日1~24小時(shí)的范圍內(nèi)經(jīng)經(jīng)脈內(nèi)連續(xù)給藥。但是有關(guān)它們的給藥量和給藥次數(shù)要根據(jù)上述各種條件而變動(dòng)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施本發(fā)明的最佳形態(tài)下面通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
在實(shí)施例中使用的核磁共振波譜(1H NMR)是在270MHz或300MHz下測(cè)定的，根據(jù)化合物和測(cè)定條件不同，有時(shí)不能明確地觀察到交換性氫。作為信號(hào)多重度的標(biāo)記，使用通常使用的標(biāo)記，而br表示見(jiàn)到的寬信號(hào)。
實(shí)施例1(化合物1)工序1將苯乙酮(4.00g，33.3mmol)和氨基硫脲(3.15g，34.6mmol)溶解于甲醇(30mL)中。在此溶液中加入鹽酸(0.1mL)，在室溫下劇烈攪拌15h。在反應(yīng)液中加入水(30mL)，過(guò)濾析出的結(jié)晶。用水、二異丙醚洗滌過(guò)濾的結(jié)晶，然后干燥，得到苯乙酮＝氨基硫脲(5.64g，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s，3H)，7.37-7.40(m，3H)，7.91-7.94(m，3H)，8.27(br s，1H)，10.21(br s，1H)
工序2將如上所述得到的苯乙酮-氨基硫脲(300mg，0.889mmol)溶解于無(wú)水乙酸(1.0mL，11mmol)中，回流加熱1h，然后邊劇烈攪拌邊冷卻到室溫。在反應(yīng)液中加入二異丙基醚(3mL)，過(guò)濾析出的結(jié)晶。將過(guò)濾的結(jié)晶懸浮在二異丙基醚中，在攪拌3h以后過(guò)濾出結(jié)晶，干燥得到化合物1(195mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.28(s，3H)，7.24-7.36(br s，5H)，11.63(br s，1H)實(shí)施例2(化合物2)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由苯丙酮(541mg，3.92mmol)和氨基硫脲(382mg，4.18mmol)得到苯丙酮＝縮氨基硫脲(759mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.01(t，J＝7.4Hz，3H)，2.85(br q，J＝7.4Hz，2H)，7.39(m，3H)，7.89(m，3H)，8.24(br s，1H)，10.30(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上述得到的苯丙酮＝縮氨基硫脲(559mg，2.70mmol)得到化合物2(601mg，76％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.02(t，J＝7.1Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，2.85(dt，J＝7.1，7.3Hz，1H)，7.23-7.38(m，5H)，11.59(br s，1H)實(shí)施例3(化合物3)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由正丁基(苯基)甲酮(649mg，4.00mmol)和氨基硫脲(367mg，4.03mmol)得到正丁基(苯基)甲酮＝縮氨基硫脲(589mg，63％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.99(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38-1.49(m，4H)，2.96-2.99(m，2H)，7.37-7.39(m，3H)，7.87-7.91(m，3H)，8.26(br s，1H)，10.36(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的正丁基(苯基)甲酮＝縮氨基硫脲(200mg，0.850mmol)得到化合物3(168mg，62％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.25-1.34(m，1H)，1.36-1.54(m，2H)，1.68-1.80(m，1H)，2.18(s，3H)，2.20-2.26(m，1H)，2.26(s，3H)，2.99-3.10(m，1H)，7.22-7.40(m，5H)，8.22(br s，1H)
實(shí)施例4(化合物4)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由異丙基(苯基)甲酮(608mg，4.10mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到異丙基(苯基)甲酮＝縮氨基硫脲(613mg，68％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.07(d，J＝6.9Hz，6H)，2.82(m，1H)，7.28(br d，J＝6.3Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.78(br s，1H)，8.23(br s，1H)，8.43(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的異丙基(苯基)甲酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.36mmol)得到化合物4(217mg，52％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，3.86(m，1H)，7.25-7.36(m，3H)，7.75(br d，J＝7.3Hz，2H)，8.08(br s，1H)實(shí)施例5(化合物5)與實(shí)施例1的工序1和工序2同樣，由環(huán)丙基(苯基)甲酮(649mg，4.00mmol)和氨基硫脲(367mg，4.03mmol)得到化合物5(130mg，10％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.60-0.98(m，4H)，1.84(s，3H)，2.34(s，3H)，2.45(m，1H)，7.20-7.35(m，3H)，7.54(br d，J＝8.7Hz，2H)，9.40(br s，1H)實(shí)施例6(化合物6)與實(shí)施例1的工序1和工序2同樣，由苯甲酮(0.20g，2.19mmol)和縮氨基硫脲(400mg，2.20mmol)得到化合物6(150mg，29％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.89(s，3H)，2.32(s，3H)，7.25-7.52(m，10H)，9.13(br s，1H)實(shí)施例7(化合物7)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4-甲基氨基硫脲(1.00g，9.51mmol)和苯乙酮(1.33mL，11.4mmol)得到苯乙酮＝4-甲基縮氨基硫脲(1.51g，77％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的苯乙酮＝4-甲基氨基硫脲(1.00g，9.51mmol)得到化合物7(1.03g，47％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.21(s，3H)，2.23(s，3H)，2.26(s，3H)，3.41(s，3H)，7.28-7.36(m，5H)實(shí)施例8在60％的氫化鈉(110mg，2.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液里加入在實(shí)施例1中得到的化合物1(50.0mg，1.80mmol)，再在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入乙基碘(0.22mL，2.70mmol)，再在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入5％的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物8(120mg，22％)和化合物9(330mg，60％)。
化合物81H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，3.26(q，J＝7.0Hz，4H)，7.21-7.45(m，5H)化合物91H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，2.24(s，6H)，2.37(s，3H)，3.91(q，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.41(m，5H)實(shí)施例9(化合物10和化合物11)與實(shí)施例8同樣，由在實(shí)施例1得到的化合物1(0.50g，1.80mmol)和正丙基碘(0.26mL，2.70mmol)得到化合物10(0.15g，26％)和化合物11(0.27g，48％)。
化合物101H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.89(t，J＝7.6Hz，6H)，1.61(br q，J＝7.6Hz，4H)，2.27(s，3H)，2.40(s，3H)，3.14(br t，J＝7.3Hz，4H)，7.21-7.47(m，5H)化合物111H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.00(t，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.82(m，2H)，2.28(s，6H)，2.36(s，3H)，3.75-3.86(m，2H)，7.21-7.44(m，5H)實(shí)施例10(化合物12和化合物13)與實(shí)施例8同樣，由在實(shí)施例1中得到的化合物1(500mg，1.80mmol)和芐基溴(0.32mL，2.70mmol)得到化合物12(120mg，16％)和化合物13(0.22g，33％)。
化合物121H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.24(s，3H)，2.46(s，3H)，4.43(s，4H)，7.14-7.49(m，15H)化合物131H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，5.11(br s，2H)，7.22-7.38(m，10H)實(shí)施例11(化合物14)在實(shí)施例1的工序1中得到的苯乙酮＝縮氨基硫脲(10.0g，51.8mmol)中加入無(wú)水醋酸(4.90mL，51.9mmol)和吡啶(8.40mL，104mmol)，在室溫下攪拌12h。將反應(yīng)液減壓濃縮以后，加入乙酸乙酯、2mol/L的氫氧化鈉水溶液進(jìn)行分液。用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥以后，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物14(9.22g，76％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，6.49(br s，2H)，7.21-7.41(m，5H)實(shí)施例12(化合物15)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中溶解在實(shí)施例7中得到的化合物7(550mg，1.89mmol)，加入60％的氫化鈉(0.23g，5.75mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入水，由乙酸乙酯進(jìn)行萃取。用飽和氯化銨水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物15(0.31g，66％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(br d，J＝5.0Hz，3H)，3.92(br s，1H)，7.25-7.47(m，5H)實(shí)施例13(化合物16)在60％的氫化鈉(50.0mg，1.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液里加入在實(shí)施例11中得到的化合物14(100mg，0.41mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入甲基碘(0.08mL，1.24mmol)，再在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入5％的氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/1將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物16(70.0mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，2.41(s，3H)，2.91(s，6H)，7.23-7.48(m，5H)實(shí)施例14(化合物17)與實(shí)施例12同樣由下面所述的實(shí)施例16中得到的化合物19(1.00g，3.13mmol)得到化合物17(580mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.61(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88(d，J＝6.3Hz，3H)，4.02(br d，J＝6.3Hz，1H)，7.22-7.38(m，5H)實(shí)施例15(化合物18)在丙酮(2.0mL)中溶解在實(shí)施例14中得到的化合物17(100mg，0.38mmol)，加入氯乙?；?0.15mL，2.11mmol)、吡啶(0.15mL，1.85mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、2mol/L的氫氧化鈉水溶液然后進(jìn)行分液。用飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，在用無(wú)水硫酸鈉干燥以后，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物18(0.07g，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(t，J＝7.6Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.35(s，3H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.23-7.42(m，5H)實(shí)施例16(化合物19)在實(shí)施例7的工序1中得到的苯乙酮＝4-甲基縮氨基硫脲(2.00g，9.66mmol)中加入無(wú)水丙酸(8.67mL，67.6mmol)，在100℃下加熱攪拌3h。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯、2mol/L的氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌30min后進(jìn)行分液。用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，在用無(wú)水硫酸鈉干燥以后，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物19(1.39g，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.54(q，J＝7.3Hz，2H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H)
實(shí)施例17(化合物20)與實(shí)施例16同樣，由在實(shí)施例7的工序1中得到的苯乙酮＝4-甲基縮氨基硫脲(2.00g，9.66mmol)和無(wú)水丁酸(11.1mL，67.8mmol)得到化合物20(1.55g，46％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，1.15-1.78(m，4H)，2.35(s，3H)，2.49(t，J＝7.3Hz，2H)，2.61(t，J＝7.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，7.21-7.42(m，5H)實(shí)施例18(化合物21)與實(shí)施例16同樣，由在實(shí)施例7個(gè)工序1中得到的苯乙酮＝4-甲基縮氨基硫脲(2.00g，9.66mmol)和無(wú)水異丁酸(11.2mL，67.5mmol)得到化合物21(1.43g，43％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.05-1.25(m，12H)，2.34(s，3H)，2.99(q，J＝7.3Hz，1H)，3.25(q，J＝7.5Hz，1H)，3.50(s，3H)，7.21-7.45(m，5H)實(shí)施例19(化合物22)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由丙酮(4.8g，40mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到苯乙酮＝縮氨基硫脲(215mg，41％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.89(s，3H)，1.91(s，3H)，7.51(br s，1H)，7.98(br s，1H)，9.90(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由在上面得到的丙酮＝縮氨基硫脲(150mg，1.14mmol)得到化合物22(151mg，61％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.98(s，6H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，9.06(br s，1H)實(shí)施例20(化合物23)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-己酮(401mg，4.00mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到2-己酮＝縮氨基硫脲(671mg，97％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.88(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.31(m，2H)，1.41-1.50(m，2H)，1.88(s，3H)，2.17-2.23(m，2H)，7.44(br s，1H)，8.02(br s，1H)，9.88(br s，1H)
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由在上面得到的2-己酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.73mmol)得到化合物23(255mg，57％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(t，J＝6.9Hz，3H)，1.23-1.38(m，3H)，1.52-1.56(m，1H)，1.84-2.18(m，1H)，1.97(s，3H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.44-2.55(m，1H)，8.68(br s，1H)實(shí)施例21(化合物24)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由芐基丙酮(593mg，4.00mmol)和氨基硫脲(367mg，4.03mmol)得到芐基丙酮＝縮氨基硫脲(788mg，89％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.92(s，3H)，2.52(m，2H)，2.84(m，2H)，7.14-7.30(m，5H)，7.43(br s，1H)，8.03(br s，1H)，9.94(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的芐基丙酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.36mmol)得到化合物24(382mmg，92％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(s，3H)，2.17(s，3H)，2.13(dd，J＝2.3，10.2Hz，1H)，2.19(s，3H)，2.59(dd，J＝2.2，10.2Hz，1H)，2.87(br d，J＝12.2Hz，1H)，2.95(br s，J＝11.8Hz，1H)，7.14-7.29(m，5H)，8.39(br s，1H)實(shí)施例22(化合物25)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由亞芐基丙酮(610mg，4.17mmol)和氨基硫脲(371mg，4.07mmol)得到亞芐基丙酮＝縮氨基硫脲(730mg，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.13(s，3H)，6.89(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(d，J＝16.8Hz，1H)，7.27-7.41(m，3H)，7.43-7.56(m，2H)，7.78(br s，1H)，8.26(br s，1H)，10.27(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的亞芐基丙酮＝縮氨基硫脲(300mg，0.889mmol)得到化合物25(195mg，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，6.62(d，J＝12.2Hz，1H)，6.65(d，J＝12.2Hz，1H)，7.20-7.39(m，5H)，8.57(brs，1H)實(shí)施例23(化合物26)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由5-壬酮(569mg，4.00mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到5-壬酮＝縮氨基硫脲(553mg，64％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.87(t，J＝6.9Hz，6H)，1.20-1.53(m，8H)，2.17-2.22(m，2H)，2.31-2.37(m，2H)，7.40(br s，1H)，8.00(br s，1H)，10.03(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的5-壬酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.39mmol)得到化合物26(245mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(t，J＝6.9Hz，6H)，1.18-1.37(m，6H)，1.55-1.63(m，2H)，1.77-1.88(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.45-2.56(m，2H)，8.90(br s，1H)實(shí)施例24(化合物27)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由α-萘滿(mǎn)酮(604mg，4.13mmol)和氨基硫脲(368mg，4.04mmol)得到α-萘滿(mǎn)酮＝縮氨基硫脲(797mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.78-1.82(m，2H)，2.65-2.75(m，4H)，7.15-7.27(m，3H)，7.97(br s，1H)，8.20-8.40(m，2H)，10.10(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的α-萘滿(mǎn)酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.37mmol)得到化合物27(324mg，78％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.89(s，3H)，2.09-2.22(m，2H)，2.28(s，3H)，2.36-2.41(m，1H)，2.80-2.86(m，2H)，2.97-3.08(m，1H)，7.01(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.18(m，2H)，7.40(br d，J＝7.3Hz，1H)，9.24(br s，1H)實(shí)施例25(化合物28)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由β-萘滿(mǎn)酮(607mg，4.15mmol)和氨基硫脲(379mg，4.16mmol)得到β-萘滿(mǎn)酮＝縮氨基硫脲(684mg，75％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的β-萘滿(mǎn)酮＝縮氨基硫脲(334mg，1.53mmol)得到化合物28(301mg，65％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.15-2.30(m，1H)，2.24(s，3H)，3.05-3.09(m，2H)，3.14(br d，J＝15.8Hz，1H)，3.23-3.41(m，1H)，4.38(br d，J＝15.8Hz，1H)，6.99-7.00(m，1H)，7.02-7.25(m，3H)，8.42(br s，1H)實(shí)施例26(化合物29)
工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由1-茚酮(1.06g，8.00mmol)和氨基硫脲(740mg，8.12mmol)得到1-茚酮＝縮氨基硫脲(1.54g，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.85-2.89(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，7.28-7.38(m，3H)，7.87(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(br s，1H)，8.17(br s，1H)，10.2(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-茚酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.46mmol)得到化合物29(184mg，44％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.96-3.07(m，1H)，3.13-3.21(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.32-7.37(m，1H)，9.60(br s，1H)實(shí)施例27(化合物30)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由環(huán)己酮(393mg，4.00mmol)和氨基硫脲(364mg，3.99mmol)得到環(huán)己酮＝縮氨基硫脲(479mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55(br s，6H)，2.19-2.23(m，2H)，2.38(br s，2H)，7.50(br s，1H)，7.93(br s，1H)，10.13(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的環(huán)己酮＝縮氨基硫脲(200mg，1.17mmol)得到化合物30(214mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.25-1.53(m，3H)，1.58-1.68(m，1H)，1.81-1.86(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，2.16(s，3H)，2.17(s，3H)，2.90-3.01(m，2H)，7.95(br s，1H)實(shí)施例28(化合物31)與實(shí)施例1的工序1和工序2同樣，由2-降冰片烷酮(452mg，4.10mmol)和氨基硫脲(377mg，4.14mmol)得到化合物31(214mg，20％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32-1.67(m，5H)，1.76-1.89(m，2H)，2.18(s，3H)，2.19(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.26(br s，1H)，3.60(br d，J＝13.9Hz，1H)，8.20(br s，1H)實(shí)施例29(化合物32)與實(shí)施例1的工序1和工序2同樣，由1’-萘乙酮(344mg，2.02mmol)和氨基硫脲(190mg，2.08mmol)得到化合物32(214mg，32％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.06(s，3H)，2.07(s，3H)，2.33(s，3H)，7.45-7.65(m，4H)，7.89-7.99(m，3H)，11.50(br s，1H)實(shí)施例30(化合物33)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-萘乙酮(342mg，2.10mmol)和氨基硫脲(189mg，2.07mmol)得到2’-萘乙酮＝縮氨基硫脲(448mg，92％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(s，3H)，7.53(m，2H)，7.86-8.05(m，4H)，8.28-8.34(m，3H)，10.28(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-萘乙酮＝縮氨基硫脲(250mg，1.03mmol)得到化合物33(302mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.22(s，3H)，2.38(s，3H)，7.51-7.55(m，3H)，7.85-7.95(m，4H)，11.68(br s，1H)實(shí)施例31(化合物34)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙?；拎?485mg，4.00mmol)和氨基硫脲(369mg，4.05mmol)得到1-(2-吡啶)乙酮＝縮氨基硫脲(694mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.38(s，3H)，7.37(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.78(br t，J＝7.2Hz，1H)，8.13(br s，1H)，8.40(br s，1H)，8.41(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.56(br d，J＝6.6Hz，1H)，10.31(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(2-吡啶基)乙酮＝縮氨基硫脲(304mg，1.56mmol)得到化合物34(160mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.09(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，7.17(br t，J＝6.9Hz，1H)，7.38(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(br t，J＝7.7Hz，1H)，8.44(br s，1H)，8.58(br d，J＝6.3Hz，1H)實(shí)施例32(化合物35)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3-乙酰基吡啶(484mg，4.00mmol)和氨基硫脲(388mg，4.00mmol)得到1-(3-吡啶基)乙酮＝縮氨基硫脲(722mg，93％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.32(s，3H)，7.32-7.42(m，1H)，8.07(br s，1H)，8.29-8.34(m，2H)，8.54-8.57(m，1H)，9.09(br s，1H)，10.32(br s，1H)
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(3-吡啶基)乙酮＝縮氨基硫脲(205mg，1.05mmol)得到化合物35(213mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.39(s，3H)，7.31(br dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.75(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.52(br d，J＝5.4Hz，1H)，8.72(br s，1H)，9.08(br s，1H)實(shí)施例33(化合物36)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4-乙酰基吡啶(507mg，4.19mmol)和氨基硫脲(408mg，4.46mmol)得到1-(4-吡啶基)乙酮＝縮氨基硫脲(722mg，95％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(4-吡啶基)乙酮＝縮氨基硫脲(318mg，1.64mmol)得到化合物36(389mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，7.30(d，J＝6.3Hz，2H)，8.46(br s，1H)，8.60(d，J＝6.3Hz，2H)實(shí)施例34(化合物37)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由乙酰基吡嗪(489mg，4.00mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到1-吡嗪基乙酮＝縮氨基硫脲(714mg，92％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-哌嗪基乙酮＝縮氨基硫脲(400mg，2.05mmol)得到化合物37(489mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.26(s，3H)，2.42(s，3H)，8.06(br s，1H)，8.46(d，J＝2.7Hz，1H)，8.52(dd，J＝1.7，2.7Hz，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)實(shí)施例35(化合物38)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙?；量?437mg，4.00mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到1-(2-吡咯基)乙酮＝縮氨基硫脲(408mg，55％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(2-吡咯基)乙酮＝縮氨基硫脲(314mg，1.72mmol)得到化合物38(504mg，95％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.12(s，3H)，2.21(s，3H)，2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，6.17-6.22(m，2H)，7.11(br s，1H)，8.13(br s，1H)實(shí)施例36(化合物39)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙酰基呋喃(444mg，4.00mmol)和氨基硫脲(368mg，4.03mmol)得到1-(2-呋喃基)乙酮＝縮氨基硫脲(441mg，60％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(2-呋喃基)乙酮＝縮氨基硫脲(180mg，0.982mmol)得到化合物39(217mg，83％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.22(s，3H)，2.30(s，3H)，6.31(m，2H)，7.36(br s，1H)，8.43(brs，1H)實(shí)施例37(化合物40)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙?；绶?521mg，4.13mmol)和氨基硫脲(376mg，4.11mmol)得到1-(2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(636mg，78％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(498mg，2.50mmol)得到化合物40(549mg，78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.42(s，3H)，6.89(br t，J＝7.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝6.9，7.2Hz 1H)，7.24(br d，J＝6.9Hz，1H)，8.81(br s，1H)實(shí)施例38(化合物41)與實(shí)施例8同樣，由在實(shí)施例37中得到的化合物40(260mg，0.918mmol)得到化合物41(148mg，52％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，3.92(br q，J＝7.0Hz，2H)，6.91(br t，J＝5.2Hz，1H)，7.06(br d，J＝5.2Hz，1H)，7.24(br d，J＝5.2Hz，1H)實(shí)施例39(化合物42)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙?；?3-甲基噻吩(561mg，4.00mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到1-(3-甲基-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(410mg，48％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(3-甲基-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(260mg，1.22mmol)得到化合物42(335mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)6.78(d，J＝5.0Hz，1H)，7.07(d，J＝5.0Hz，1H)，9.37(br s，1H)實(shí)施例40(化合物43)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮(705mg，4.00mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝縮氨基硫脲(990mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.40(s，3H)，7.36-7.41(m，2H)，7.45(br s，1H)，7.81-7.90(m，3H)，8.42(br s，1H)，10.56(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(苯并[b]噻吩-2-基)乙酮＝縮氨基硫脲(500mg，2.01mmol)得到化合物43(599mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.17(s，3H)，2.38(s，3H)，7.31-7.40(m，3H)，7.79(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.89(br d，J＝7.8Hz，1H)，11.75(br s，1H)實(shí)施例41(化合物44)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3-乙酰基噻吩(520mg，4.12mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到1-(3-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(839mg，98％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，7.52(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.83(br d，J＝5.3Hz，1H)，7.95(br s，1H)，8.22(br s，1H)，10.08(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(3-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(458mg，2.30mmol)得到化合物44(540mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，7.05(br d，J＝6.0Hz，1H)，7.37(br s，1H)，7.47(br d，J＝6.0Hz，1H)實(shí)施例42(化合物45)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙?；邕?379mg，4.15mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到1-(2-噻唑基)乙酮＝縮氨基硫脲(711mg，90％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.42(s，3H)，7.67(br s，1H)，7.79(brd，J＝4.3Hz，1H)，7.87(br d，J＝4.3Hz，1H)，8.51(br s，1H)，10.65(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(2-噻唑基)乙酮＝縮氨基硫脲(374mg，1.87mmol)得到化合物45(374mg，45％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.03(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.74-7.79(m，2H)，11.70(br s，1H)
實(shí)施例43(化合物46)與實(shí)施例1的工序1和工序2同樣，由2’-甲基苯乙酮(627mg，4.67mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到化合物46(141mg，10％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.99(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，7.15-7.20(m，3H)，7.38(m，1H)，8.90(br s，1H)實(shí)施例44(化合物47)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-甲基苯乙酮(540mg，4.02mmol)和氨基硫脲(369mg，4.04mmol)得到3’-甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(791mg，89％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.36mmol)得到化合物47(316mg，79％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.23(s，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，7.01-7.09(m，1H)，7.19-7.30(m，3H)，7.90(br s，1H)實(shí)施例45(化合物48)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4’-甲基苯乙酮(536mg，3.99mmol)和氨基硫脲(382mg，4.19mmol)得到4’-甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(767mg，93％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，7.82(d，J＝7.9Hz，2H)，7.88(br s，1H)，8.23(br s，1H)，10.15(brs，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(200mg，0.965mmol)得到化合物48(224mg，80％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，2.36(s，3H)，7.13(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，8.40(br s，1H)實(shí)施例46(化合物49)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-乙基苯丙酮(649mg，4.00mmol)和氨基硫脲(378mg，4.14mmol)得到2’-乙基苯丙酮＝縮氨基硫脲(672mg，71％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-乙基苯丙酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.27mmol)得到化合物49(759mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.96(s，3H)，2.20(m，1H)，2.24(s，3H)，2.71(m，2H)，3.14(m，1H)，7.13(br t，J＝7.1Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，7.51(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.87(br s，1H)實(shí)施例47(化合物50)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-甲氧基苯乙酮(601mg，4.00mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到2’-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(891mg，92％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(50.0mg，0.224mmol)得到化合物50(64.0mg，93％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.29(s，3H)，2.45(s，3H)，3.87(s，3H)，6.90(br t，J＝7.3Hz，1H)，6.91(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.06(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.27(br t，J＝7.3Hz，1H)，8.31(br s，1H)實(shí)施例48(化合物51)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-甲氧基苯乙酮(601mg，4.00mmol)和氨基硫脲(377mg，4.12mmol)得到3’-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(713mg，58％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，3.80(s，3H)，6.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.46(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(br s，1H)，8.28(br s，1H)，10.18(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(500mg，2.24mmol)得到化合物51(419mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，3.78(s，3H)，6.78(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.94(br s，1H)，7.01(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.9Hz，1H)，9.48(br s，1H)實(shí)施例49(化合物52)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4’-甲氧基苯乙酮(362mg，2.41mmol)和氨基硫脲(225mg，2.46mmol)得到4’-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(448mg，83％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(200mg，0.896mmol)得到化合物52(248mg，90％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.06(s，3H)，2.24(s，3H)，2.35(s，3H)，3.78(s，3H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.56(br s，1H)實(shí)施例50(化合物53)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-氟苯乙酮(558mg，4.04mmol)和氨基硫脲(385mg，4.12mmol)得到2’-氟苯乙酮＝縮氨基硫脲(704mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.40-7.48(m，1H)，7.74-7.80(m，2H)，8.30(br s，1H)，10.34(brs，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-氟苯乙酮＝縮氨基硫脲(200mg，0.948mmol)得到化合物53(199mg，71％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.05(s，3H)，2.26(s，3H)，2.40(s，3H)，7.01-7.12(m，2H)，7.23-7.31(m，2H)，8.68(br s，1H)實(shí)施例51(化合物54)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-氟苯乙酮(553mg，4.00mmol)和氨基硫脲(372mg，4.07mmol)得到3’-氟苯乙酮＝縮氨基硫脲(772mg，92％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.29(s，3H)，7.17-7.24(m，1H)，7.38-7.46(m，1H)，7.69(br d，J＝8.9Hz，1H)，7.88(br d，J＝11.2Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.31(br s，1H)，10.24(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，用上面得到的3’-氟苯乙酮＝縮氨基硫脲(233mg，1.10mmol)得到化合物54(242mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，6.92-6.99(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，8.54(br s，1H)實(shí)施例52(化合物55)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4’-氟苯乙酮(553mg，4.00mmol)和氨基硫脲(376mg，4.11mmol)得到4’-氟苯乙酮＝縮氨基硫脲(769mg，91％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-氟苯乙酮＝縮氨基硫脲(208mg，0.986mmol)得到化合物55(251mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，2.36(s，3H)，6.98-7.05(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，8.09(br s，1H)實(shí)施例53(化合物56)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，用2’-氯苯乙酮(344mg，2.23mmol)和氨基硫脲(194mg，2.12mmol)得到2’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(362mg，58％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(200mg，1.14mmol)得到化合物56(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.22-7.27(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，9.05(br s，1H)實(shí)施例54(化合物57)與實(shí)施例8同樣，用在實(shí)施例53中得到的化合物56(200mg，1.14mmol)得到化合物57(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，3.91-3.93(br s，2H)，7.22-7.28(m，2H)，7.38-7.42(m，2H)實(shí)施例55(化合物58)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-氯苯乙酮(319mg，2.06mmol)和氨基硫脲(188mg，2.06mmol)得到3’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(211mg，45％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，用上面得到的3’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(200mg，1.14mmol)得到化合物58(347mg，97％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.19(s，3H)，2.25(s，3H)，7.29-7.41(m，4H)，11.68(br s，1H)實(shí)施例56(化合物59)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4’-氯苯乙酮(344mg，2.23mmol)和氨基硫脲(194mg，2.06mmol)得到4’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(362mg，58％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(164mg，0.720mmol)得到化合物59(193mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.11(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，8.34(br s，1H)
實(shí)施例57(化合物60)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-溴苯乙酮(415mg，2.08mmol)和氨基硫脲(190mg，2.08mmol)得到2’-溴苯乙酮＝縮氨基硫脲(392mg，69％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.28(s，3H)，7.29-7.76(m，5H)，8.25(br s，1H)，10.35(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-溴苯乙酮＝縮氨基硫脲(254mg，0.933mmol)得到化合物60(328mg，99％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.23(s，3H)，2.38(s，3H)，7.13(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.30(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(br s，J＝7.6Hz，1H)，8.86(br s，1H)實(shí)施例58(化合物61)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-羥基苯乙酮(544mg，4.00mmol)和氨基硫脲(377mg，4.12mmol)得到2’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(649mg，78％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.31(s，3H)，6.85(br t，J＝7.0Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(br t，J＝7.0Hz，1H)，7.50(br s，1H)，7.53(br d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(br s，1H)，8.10(br s，1H)，10.35(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(233mg，1.10mmol)得到化合物61(322mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.06(s，3H)，2.23(s，3H)，2.24(s，3H)，7.12(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.35(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.39(br d，J＝7.6Hz，1H)，10.20(br s，1H)實(shí)施例59(化合物62)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-羥基苯乙酮(546mg，4.01mmol)和氨基硫脲(379mg，4.15mmol)得到3’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(654mg，78％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(262mg，1.25mmol)得到化合物62(351mg，84％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.96(s，3H)，2.27(s，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，7.07(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.32(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(br t，J＝8.4Hz，1H)，9.24(br s，1H)
實(shí)施例60(化合物63)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-羥基苯甲醛(488mg，4.00mmol)和氨基硫脲(378mg，4.15mmol)得到3’-羥基苯甲醛＝縮氨基硫脲(732mg，88％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.80(m，1H)，7.13(br s，1H)，7.19(m，2H)，7.87(br s，1H)，7.96(s，1H)，8.14(br s，1H)，9.56(br s，1H)，11.35(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-羥基苯甲醛＝縮氨基硫脲(300mg，1.43mmol)得到化合物63(322mg，70％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.25(s，3H)，2.28(s，3H)，6.86(s，1H)，7.04(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.19(br d，J＝7.4Hz，1H)，7.31(br t，J＝7.4Hz，1H)，8.16(br s，1H)實(shí)施例61(化合物64)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4’-羥基苯乙酮(544mg，4.00mmol)和氨基硫脲(387mg，4.25mmol)得到4’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(830mg，99％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.23(s，3H)，6.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H)，7.78(br s，1H)，8.14(br s，1H)，9.75(s，1H)，10.05(s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(202mg，0.965mmol)得到化合物64(199mg，61％).
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(s，3H)，7.07(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(br d，J＝8.6Hz，2H)，7.99(br s，1H)實(shí)施例62(化合物65)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’-硝基苯乙酮(673mg，4.08mmol)和氨基硫脲(365mg，3.99mmol)得到2’-硝基苯乙酮＝縮氨基硫脲(785mg，81％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.27(s，3H)，7.32(br s，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.96(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.31(br s，1H)，10.52(br s，1H)
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-硝基苯乙酮＝縮氨基硫脲(431mg，1.81mmol)得到化合物65(548mg，94％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.07(s，3H)，2.23(s，3H)，7.49-7.71(m，4H)，11.73(br s，1H)實(shí)施例63(化合物66)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-硝基苯乙酮(661mg，4.00mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到3’-硝基苯乙酮＝縮氨基硫脲(910mg，75％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.37(s，3H)，7.67(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.16(br s，1H)，8.23(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.40(br s，1H)，8.43(br s，J＝7.9Hz，1H)，8.61(br s，1H)，10.40(bt s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-硝基苯乙酮＝縮氨基硫脲(506mg，2.12mmol)得到化合物66(409mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，7.53(br t，J＝8.3Hz，1H)，7.73(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.15(br d，J＝8.3Hz，1H)，8.30(br s，2H)實(shí)施例64(化合物67)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4’-硝基苯乙酮(350mg，2.12mmol)和氨基硫腺(195mg，2.13mmol)得到4’-硝基苯乙酮＝縮氨基硫脲(475mg，94％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-硝基苯乙酮＝縮氨基硫脲(397mg，1.67mmol)得到化合物67(216mg，40％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.59(d，J＝8.6Hz，2H)，8.20(d，J＝8.6Hz，2H)，8.30(br s，1H)實(shí)施例65(化合物68)將在實(shí)施例58中得到的化合物61(118mg，0.352mmol)溶解于甲醇(5mL)中，加入碳酸鉀(200mg，1.48mmol)，在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)液過(guò)濾，減壓濃縮過(guò)濾液。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?，然后加入水?mol/L鹽酸進(jìn)行分液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸出溶劑。將得到的黃色油狀物溶解于甲醇(3mL)，加入二異丙基醚(10mL)，過(guò)濾產(chǎn)生的結(jié)晶，得到干燥的化合物68(96.9mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.98(s，3H)，2.23(s，3H)，2.35(s，3H)，6.72(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.88(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.10(br t，J＝7.6Hz，1H)，9.95(br s，1H)，11.45(br s，1H)實(shí)施例66(化合物69)與實(shí)施例65同樣，由在實(shí)施例59中得到的化合物62(140mg，0.417mmol)得到化合物69(101mg，82％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，6.66(br t，J＝7.9Hz，1H)，6.69(br s，1H)，6.76(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.13(brt，J＝7.9Hz，1H)，9.46(br s，1H)，11.60(br s，1H)實(shí)施例67(化合物70)與實(shí)施例65同樣，由在實(shí)施例61中得到的化合物64(110mg，0.328mmol)得到化合物70(88mg，91％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(s，3H)，6.71(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，9.48(br s，1H)，11.6(br s，1H)實(shí)施例68(化合物71)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3-乙?；S腈(581mg，4.00mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到3’-氰基苯乙酮＝縮氨基硫脲(863mg，99％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-氰基苯乙酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.34mmol)得到化合物71(274mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.08(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，7.46(m，1H)，7.56(m，1H)，7.68(m，1H)，7.71(br s，1H)，8.73(br s，1H)實(shí)施例69(化合物72)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4-乙酰基芐腈(290mg，2.0mmol)和氨基硫脲(185mg，2.02mmol)得到4’-氰基苯乙酮＝縮氨基硫脲(430mg，98％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.30(s，3H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，8.12(br s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，2H)，8.40(br s，1H)，10.51(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的4’-氰基苯乙酮＝縮氨基硫脲(380mg，1.74mmol)得到化合物72(494mg，94％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.31(s，3H)，7.54(d，J＝11.7Hz，2H)，7.81(d，J＝11.7Hz，2H)，11.73(br s，1H)實(shí)施例70(化合物73)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-三氟甲基苯乙酮(765mg，4.07mmol)和氨基硫脲(370mg，4.05mmol)得到3’-三氟甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(888mg，63％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-三氟甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.15mmol)得到化合物73(270mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.27(s，3H)，2.37(s，3H)，7.43(br t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(br s，1H)，8.89(br s，1H)實(shí)施例71(化合物74)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙?；郊姿?381mg，4.17mmol)和氨基硫脲(381mg，4.17mmol)得到2’-羧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(489mg，52％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’-羧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(363mg，1.53mmol)得到化合物74(313mg，64％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.29(s，3H)，2.38(s，3H)，3.20-3.30(br s，1H)，7.88-8.15(m，3H)，8.32-8.33(br m，1H)實(shí)施例72(化合物75)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’，6’-二甲氧基苯乙酮(606mg，3.98mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到2’，6’-二甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(747mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.09(s，3H)，3.77(s，6H)，6.80(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(t，J＝8.2Hz，1H)，7.83(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.31(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’，6’-二甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(363mg，1.61mmol)得到化合物75(441mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.21(s，3H)，2.51(s，3H)，3.78(s，6H)，6.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H)，8.70(br s，1H)
實(shí)施例73(化合物76)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’，5’-二羥基苯乙酮(613mg，4.03mmol)和氨基硫脲(376mg，4.11mmol)得到3’，5’-二羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(707mg，78％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.20(s，3H)，6.25(br s，1H)，6.69(brs，2H)，7.64(br s，1H)，8.26(br s，1H)，9.29(br s，2H)，10.19(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’，5’-二羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(622mg，2.76mmol)得到化合物76(591mg，69％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.17(s，3H)，2.18(s，3H)，6.10(br s，1H)，6.16(br s，2H)，9.27(br s，2H)，11.59(br s，1H)實(shí)施例74(化合物77)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’，4’-二羥基苯乙酮(606mg，3.98mmol)和氨基硫脲(374mg，4.09mmol)得到3’，4’-二羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(747mg，83％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.20(s，3H)，6.72(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(br d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(br s，1H)，7.65(br s，1H)，8.18(br s，2H)，9.09(br s，2H)，10.09(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’，4’-二羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(363mg，1.61mmol)得到化合物77(441mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.06(s，3H)，2.20(s，3H)，6.62(br t，J＝7.6Hz，1H)，6.66(br d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.97(s，1H)，11.56(br s，1H)實(shí)施例75(化合物78)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2’，4’-二甲基苯乙酮(598mg，4.04mmol)和氨基硫脲(366mg，4.00mmol)得到2’，4’-二甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(110mg，12％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2’，4’-二甲基苯乙酮＝縮氨基硫脲(100mg，0.452mmol)得到化合物78(107mg，77％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.16(s，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，6.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，8.22(br s，1H)實(shí)施例76(化合物79)工序1在水合肼(1.00mL，20.6mmol)的乙腈(5.00mL)溶液里加入異硫氰酸烯丙酯(2.00mL，20.4mmol)，在60℃下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入二乙醚(50mL)，過(guò)濾出析出的固體。干燥過(guò)濾出的固體，得到4-烯丙基氨基硫脲(1.22g，46％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.11(t，J＝5.3Hz，2H)，4.47(br s，2H)，5.03(d，J＝12.3Hz，1H)，5.08(d，J＝19.1Hz，1H)，5.86(m，1H)，7.88(brs，1H)，8.70(br s，1H)工序2與實(shí)施例1的工序1同樣，由苯乙酮(1.09mL，9.34mmol)和上面得到的4-烯丙基氨基硫脲(1.22g，9.31mmol)得到苯乙酮＝4-烯丙基縮氨基硫脲(1.74g，80％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.31(s，3H)，4.25(t，J＝5.8Hz，2H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.18(d，J＝17.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.37-7.42(m，3H)，7.91-7.94(m，2H)，8.61(t，J＝6.0Hz，1H)，10.3(br s，1H)工序3將上面得到的苯乙酮＝4-烯丙基縮氨基硫脲(30mg，0.11mmol)溶解于氯仿(0.5mL)，加入乙酰氯(0.17mL，2.32mmol)、吡啶(0.190mL，2.31mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化銨水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到化合物79(25mg，89％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.26(s，3H)，2.27(s，3H)，2.36(s，3H)，4.47-4.53(m，2H)，5.24(d，J＝17.3Hz，1H)，5.29(d，J＝10.5Hz，1H)，5.91(m，1H)，7.20-7.45(m，5H)FAB-MS(m/z)318(M++1)實(shí)施例77(化合物80和81)工序1與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例76的工序2中得到的苯乙酮＝4-烯丙基縮氨基硫脲(694mg，2.97mmol)、異丁酰氯(0.63mL，5.97mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物80(42mg，5％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.25(quin.，J＝7.0Hz，1H)，3.84-4.00(m，3H)，5.19(d，J＝10.2Hz，1H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.49(m，5H)工序2與實(shí)施例15同樣，由上面得到的化合物80(623mg，2.05mmol)、乙酰氯(0.59mL，8.30mmol)和吡啶(0.77mL，8.28mmol)得到化合物81(527mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，2.27(s，3H)，2.34(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.51(br s，2H)，5.25(d，J＝17.2Hz，1H)，5.30(d，J＝10.7Hz，1H)，5.93(m，1H)，7.20-7.42(m，5H)AP-MS(m/z)346(M++1)實(shí)施例78(化合物82)與實(shí)施例76的工序同樣，由在實(shí)施例1的工序1中得到的苯乙酮＝縮氨基硫脲(306mg，1.59mmol)、特戊酰氯(0.40mL，3.21mmol)和吡啶(0.26mL，3.22mmol)得到化合物82(269mg，47％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.46(m，5H)，7.90(m，1H)AP-MS(m/z)360(M+-1)實(shí)施例79(化合物83和84)工序1與實(shí)施例12同樣，由在實(shí)施例18中得到的化合物21(1.00g，2.88mmol)得到化合物83(537mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.91(d，J＝4.9Hz，3H)，3.30(m，1H)，3.90(br，1H)，7.20-7.43(m，5H)工序2與實(shí)施例15同樣，由上面得到的化合物83(536mg，1.93mmol)、乙酰氯(0.28mL，3.87mmol)和吡啶(0.32mL，3.90mmol)得到化合物84(233mg，38％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)，2.28(s，3H)，2.34(s，3H)，3.28(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.46(br s，3H)，7.20-7.43(m，5H)FAB-MS(m/z)320(M++1)元素分析(C16H21N3O2S)實(shí)測(cè)值(％)C60.16；H6.63；N13.15。計(jì)算值(％)C60.27；H6.73；N13.20。
實(shí)施例80(化合物85)工序1與實(shí)施例1的工序2同樣，由在實(shí)施例1的工序1中得到的苯乙酮＝縮氨基硫脲(517mg，2.68mmol)和無(wú)水異丁酸(2.22mL，13.4mmol)得到化合物85(176mg，20％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝2.6Hz，3H)，1.12(d，J＝2.6Hz，3H)，1.21(d，J＝2.6Hz，3H)，1.23(d，J＝2.6Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.50(quin.，J＝6.9Hz，1H)，3.20(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.48(m，5H)，7.98(br s，1H)AP-MS(m/z)334(M++1)元素分析(C17H23N3O2S)實(shí)測(cè)值(％)C61.23；H6.95；N12.60。計(jì)算值(％)C61.22；H6.93；N12.63。
實(shí)施例81(化合物86和87)工序1與實(shí)施例11同樣，由在實(shí)施例1的工序1中得到的苯乙酮＝縮氨基硫脲(1.01g，5.22mmol)無(wú)水異丁酸(1.73mL，10.4mmol)和吡啶(0.84mL，10.4mmol)得到化合物86(588mg，43％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.9Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.21(quin.，J＝6.9Hz，1H)，4.12(br s，2H)，7.20-7.40(m，5H)工序2與實(shí)施例15同樣，由上面得到的化合物86(256mg，0.97mmol)和無(wú)水醋酸(0.46mL，4.88mmol)得到化合物87(47mg，16％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，2.47(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.50(m，5H)
實(shí)施例82(化合物88)與實(shí)施例15同樣，由在實(shí)施例11中得到的化合物14(502mg，2.14mmol)和無(wú)水異丁酸(1.77mL，10.7mmol)得到化合物88(53mg，8％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，1.22(d，J＝6.9Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.48(quin.，J＝6.9Hz，1H)，7.20-7.46(m，5H)，8.08(br s，1H)AP-MS(m/z)306(M++1)實(shí)施例83(化合物89)與實(shí)施例15同樣，由在實(shí)施例11中得到的化合物14(303mg，1.29mmol)、環(huán)戊烷羰基氯(0.32mL，2.59mmol)和吡啶(0.21mL，2.60mmol)得到化合物89(274mg，64％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.50-1.95(m，8H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65(quin.，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)，8.04(br s，1H)AP-MS(m/z)330(M+-1)元素分析(C17H21N3O2S·0.4H2O)實(shí)測(cè)值(％)C60.30；H6.49；N12.41。計(jì)算值(％)C60.45；H6.49；N12.05。
實(shí)施例84(化合物90和91)工序1與實(shí)施例11同樣，由在實(shí)施例1的工序1中得到的苯乙酮＝縮氨基硫脲(507mg，2.63mmol)、無(wú)水異戊酸(1.05mL，5.30mmol)和吡啶(0.43mL，5.26mmol)得到化合物90(123mg，13％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.82-1.00(m，6H)，2.12(quin.，J＝6.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.45(d，J＝7.7Hz，2H)，4.34(br，2H)，7.20-7.48(m，5H)工序2與實(shí)施例15同樣，由上面得到的化合物90(105mg，0.38mmol)、異丁酰氯(0.08mL，0.76mmol)和吡啶(0.06mL，0.80mmol)得到化合物91(128mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(d，J＝6.6Hz，1H)，0.93(d，J＝6.6Hz，1H)，1.18(d，J＝3.3Hz，1H)，1.21(d，J＝3.3Hz，1H)，2.13(quin.，J＝6.6Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.39-2.56(m，4H)，7.20-7.48(m，5H)，8.15(br s，1H)
實(shí)施例85(化合物92)工序1在苯乙酮(4.00mL，34.3mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入水合肼(6.67mL，138mmol)，回流加熱4h。將反應(yīng)液冷卻后加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到苯乙酮＝腙(5.39g，～100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(s，3H)，5.34(br s，2H)，7.22-7.60(m，5H)13C NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)11.3，125.1，127.7，127.9，139.1，146.7工序2在硫氰酸銨(3.40g，44.6mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入乙酰氯(2.80mL，37.1mmol)，在70℃下攪拌10min。在反應(yīng)液中加入在上面得到的苯乙酮＝腙(5.36g，40.0mmol)，回流加熱20min。在反應(yīng)液冷卻后，加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸出溶劑。用乙酸乙酯/正己烷＝1/2將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到苯乙酮＝4-乙?；s氨基硫脲(148mg，2％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.28(s，3H)，7.47-7.51(m，3H)，7.56-7.59(m，2H)，11.6(br s，1H)，13.6(br s，1H)工序3與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的苯乙酮＝4-乙酰基縮氨基硫脲(30mg，0.13mmol)、特戊酰氯(32μL，0.26mmol)和吡啶(20μL，0.26mmol)得到化合物92(36mg，88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.25(s，3H)，2.38(s，3H)，7.23-7.46(m，5H)，8.13(br s，1H)13C NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)24.0，27.2，39.4，80.5，125.1，128.0，128.6，143.0，143.1，169.0，176.7AP-MS(m/z)318(M++1)實(shí)施例86(化合物93)與實(shí)施例1的工序2同樣，由在實(shí)施例11中得到的化合物14、(201mg，0.853mmol)和特戊酰氯(0.21mL，1.71mmol)得到化合物93(123mg，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，2.24(s，3H)，2.38(s，3H)，7.20-7.51(m，5H)，8.10(br s，1H)AP-MS(m/z)319(M++1)實(shí)施例87(化合物94)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由苯丙酮(382mg，4.18mmol)和氨基硫脲(541mg，3.92mmol)得到苯丙酮＝縮氨基硫脲(759mg，88％)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的苯丙酮＝縮氨基硫脲(256mg，1.24mmol)、特戊酰氯(597μL，4.84mmol)和吡啶(391μL，4.84mmol)得到化合物94(270mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.15(dd，J＝7.1，7.3Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.34(s，9H)，2.29(qd，J＝7.3，14.6Hz，1H)，3.10(qd，J＝7.1，14.6Hz，1H)，7.21-7.40(m，5H)，8.31(br s，1H)AP-MS(m/z)377(M++1)實(shí)施例88(化合物95)工序1將2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(6.10g，35.5mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)，加入三乙胺(7.56g，74.9mmol)。將此溶液冷卻到0℃，然后加入甲磺酰氯(2.84mL，36.5mmol)，在同樣溫度下攪拌5min，再在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水、1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層以后，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)鼞腋≡诼确?5mL)中，在攪拌以后過(guò)濾出結(jié)晶，得到2-(甲磺酰胺基)苯乙酮(4.58g，57％)。
工序2與實(shí)施例1的工序1同樣，由上面得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮(4.58g，20.2mmol)和氨基硫脲(1.84g，20.2mmol)得到2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(3.08g，51％)。
工序3與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(1.31g，4.36mmol)、特戊酰氯(2.10g，17.4mmol)和吡啶(1.38g，17.4mmol)得到化合物95(1.81g，91％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.36(s，9H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.3，13.8Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.5，13.8Hz，1H)，5.10(br dd，J＝5.3，8.5Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，7.93(br s，1H)AP-MS(m/z)453(M+-1)實(shí)施例89(化合物96)
工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由在實(shí)施例88中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮(209mg，0.98mmol))和4-甲基氨基硫脲(106mg，1.00mmol)得到2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮4-甲基氨基硫脲(122mg)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮4-甲基氨基硫脲(122mg，0.41mmol)、特戊酰氯(128μL，1.04mmol)和吡啶(80μL，1.04mmol)得到化合物96(68mg，15％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.27(s，3H)，1.28(s，3H)，2.95(s，3H)，3.53(s，3H)，3.94(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，4.27(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H)AP-MS(m/z)467(M+-1)實(shí)施例90(化合物97)工序1與實(shí)施例88的工序1同樣，由2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(714mg，4.16mmol)、三乙胺(1.45mL，10.4mmol)和乙磺酰氯(0.434mL，4.58mmol)得到2-(乙磺酰胺基)苯乙酮(367mg，39％)。
工序2與實(shí)施例1的工序1同樣，由上面得到的2-(乙磺酰胺基)苯乙酮(367mg，1.61mmol)和氨基硫脲(147mg，1.6lmmol)得到2-(乙磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(327mg，43％)。
工序3與實(shí)施例1的工序2同樣，由2-(乙磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(99mg，0.330mmol)、特戊酰氯(162μL，1.32mmol)和吡啶(130μL，1.58mmol)得到化合物97(39mg，25％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)，1.29(s，9H)，3.09(m，2H)，3.97(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.5Hz，1H)，4.99(br dd，J＝5.1，8.1Hz，1H)，7.25-7.38(br s，5H)，7.93(br s，1H)實(shí)施例91(化合物98)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-甲氧基苯乙酮(288mg，1.92mmol)和氨基硫脲(179mg，1.96mmol)得到2-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(367mg，62％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2-甲氧基苯乙酮＝縮氨基硫脲(128mg，0.573mmol)、特戊酰氯(211μL，1.72mmol)和吡啶(152μL，1.88mmol)得到化合物98(132mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.28(s，9H)，1.32(s，9H)，3.51(s，3H)，4.36(d，J＝9.6Hz，1H)，4.48(d，J＝9.6Hz，1H)，7.24-7.38(m，5H)，7.88(s，1H)AP-MS(m/z)392(M++1)實(shí)施例92(化合物99)工序1將甲磺酰胺(0.476g，5.00mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入60％的氫化鈉(0.275g，5.00mmol)，在水冷卻下攪拌20min。在反應(yīng)液中加入3-氯苯丙酮(843mg，5.00mol)，在水冷卻下攪拌1h，再在室溫下攪拌15h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，在用無(wú)水硫酸鈉干燥以后，減壓蒸出溶劑。用氯仿/甲醇＝20/1將殘?jiān)M(jìn)行硅凝膠色譜提純，得到3-(甲磺酰胺基)苯丙酮(240mg，21％)。
工序2與實(shí)施例1的工序1同樣，由上面得到的3-(甲磺酰胺基)苯丙酮(388mg，1.71mmol)和氨基硫脲(156mg，1.71mmol)得到3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(219mg，45％)。
工序3與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(200mg，0.696mmol)、特戊酰氯(342μL，2.78mmol)和吡啶(219μL，2.78mmol)得到化合物99(218mg，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.34(s，9H)，2.56-2.65(m，1H)，2.94(s，3H)，3.21-3.44(m，2H)，3.58-3.70(m，1H)，4.45(br s，1H)，7.28-7.37(m，5H)，7.97(br s，1H)AP-MS(m/z)467(M--1)實(shí)施例93(化合物100)與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例92的工序2中得到的3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(173mg，0.604mmol)、異丁酰氯(316μL，3.02mmol)和吡啶(292μL，3.62mmol)得到油狀化合物。將此油狀化合物溶解于甲醇(10mL)，加入碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)，劇烈攪拌1h。然后過(guò)濾反應(yīng)液，將過(guò)濾液濃縮以后，加入氯仿、水和1.0mol/L的鹽酸，用氯仿進(jìn)行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)煞蛛x薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)進(jìn)行精制，得到化合物100(111mg，41％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)0.99-1.07(m，12H)，2.55-2.66(m，2H)，2.80-3.00(m，1H)，2.89(s，3H)，3.05-3.17(m，1H)，3.24-3.38(m，2H)，7.15(brt，J＝5.9Hz，1H)，7.24-7.39(m，5H)，11.6(br s，1H)
實(shí)施例94(化合物101)工序1與實(shí)施例88的工序1同樣，由2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(5.47g，31.9mmol)、三乙胺(11.1mL，80.0mmol)和無(wú)水三氟乙酸(4.96mL，35.1mmol)得到2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮(4.38g，59％)。
工序2與實(shí)施例1的工序1同樣，由上面得到的2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮(3.00g，13.0mmol)和氨基硫脲(1.18g，13.0mmol)得到2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲。
工序3與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的2-(三氟乙酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲、特戊酰氯(50mmol，6.16mL)和吡啶(60.0mmol，4.85mL)得到化合物101(1.72g，28％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，1.38(s，9H)，3.95(dd，J＝3.0，13.5Hz，1H)，4.89(dd，J＝3.7，13.5Hz，1H)，7.15(br d，J＝7.3Hz，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.92(br s，1H)，8.27(br s，1H)AP-MS(m/z)471(M--1)實(shí)施例95(化合物102)與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例88的工序2中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(100mg，0.333mmol)、異丁酰氯(140μL，1.33mmol)和吡啶(108μL，1.33mmol)得到化合物102(64.6mg，39％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.17(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)，3.05(s，3H)，3.10-3.30(m，3H)，4.01(dd，J＝4.8，14.2Hz，1H)，4.74(dd，J＝7.8，14.2Hz，1H)，5.37(br s，1H)，7.26-7.40(m，5H)實(shí)施例96(化合物103)將在實(shí)施例95中得到的化合物102(40.0mg，0.0805mmol)溶解于甲醇(10mL)中。在此溶液里加入碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)，劇烈攪拌1h、過(guò)濾反應(yīng)液，將反應(yīng)液濃縮，然后加入氯仿、1mol/L的鹽酸和水，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，將殘?jiān)煞蛛x薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)進(jìn)行精制，得到化合物103(24.2mg，84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，2.50(m，1H)，2.90(s，3H)，3.27(m，1H)，3.98(dd，J＝5.0，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.2，13.9Hz，1H)，5.35(br dd，J＝5.0，8.2Hz，1H)，7.26-7.40(m，5H)，8.02(br s，1H)實(shí)施例97(化合物104)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3-(二甲基氨基)苯丙酮(910mg，4.26mmol)和氨基硫脲(387mg，4.25mmol)得到3-(二甲基氨基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(491mg，46％)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的3-(二甲基氨基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(210mg，0.839mmol)、特戊酰氯(496μL，3.78mmol)和吡啶(326μL，3.78mmol)得到化合物104(116mg，33％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.31(s，9H)，2.23-2.29(m，1H)，2.26(br s，3H)，2.27(br s，3H)，2.46(ddd，J＝8.8，4.3，11.3Hz，1H)，2.87(m，1H)，3.31(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.90(br s，1H)實(shí)施例98(化合物105)工序1與實(shí)施例1的工序2同樣，由3-甲氧甲?；奖?8.13g，42.3mmol)和氨基硫脲(3.86g，42.3mmol)得到3-甲氧甲酰基苯丙酮＝縮氨基硫脲(10.6g，94％)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的3-甲氧甲?；奖娇s氨基硫脲(7.76g，29.2mmol)、特戊酰氯(14.4mL，117mmol)和吡啶(11.3mL，140mmol)得到化合物105(9.70g，77％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，2.37(m，1H)，2.67(m，1H)，2.79(m，1H)，3.42(m，1H)，3.70(s，3H)，7.22-7.40(m，5H)，7.89(br s，1H)實(shí)施例99(化合物106)將氫氧化鈉(2.7g，67mmol)溶解于水(23mL)中，然后加入甲醇(30mL)進(jìn)行攪拌。在此溶液中加入在實(shí)施例98中得到的化合物105(9.65g，22.3mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸(20mL)、水(30mL)，過(guò)濾出析出的白色結(jié)晶。用水和二異丙基醚洗滌得到的結(jié)晶，然后減壓干燥，得到化合物106(8.92g，96％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，1.33(s，9H)，2.00-2.51(br s，1H)，2.44(m，1H)，2.66(m，1H)，2.88(m，1H)，3.44(m，1H)，7.23-7.40(m，5H)，7.92(br s，1H)實(shí)施例100(化合物107)將在實(shí)施例99得到的化合物106(1.21g，2.88mmol)冷卻到0℃，加入草酰氯(5mL)，在0℃下反應(yīng)1h。從反應(yīng)液中減壓蒸出溶劑，將殘?jiān)婵崭稍?。在殘?jiān)屑尤胨臍溥秽?℃下攪拌以后，加入4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL，20mmol)，在室溫下攪拌3h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸(20mL)和水(30mL)，由氯仿進(jìn)行萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，由無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，在得到的殘?jiān)屑尤攵惐眩^(guò)濾出析出的白色結(jié)晶。用水和二異丙基醚洗滌得到的結(jié)晶以后，減壓干燥，得到化合物107(8.92g，96％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.17(s，9H)，1.28(s，9H)，1.81-2.03(m，1H)，2.15-2.30(m，1H)，2.49-2.75(m，1H)，2.95-3.20(m，1H)，6.80(br s，1H)，7.20-7.41(m，5H)，10.93(br s，2H)實(shí)施例101(化合物108)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(0.104g，0.248mmol)、草酰氯(5mL)、羥基胺鹽酸鹽(0.017g，0.245mmol)和三乙胺(0.062g，0.614mmol)得到化合物108(65mg，60％)。
APCI-MS(m/z)433(M--1)實(shí)施例102(化合物109)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(1.20g，2.86mmol)、草酰氯(5mL)和4mol/L的甲胺-甲醇溶液(10mL，40mmol)得到化合物109(1.08g，87％)。
AP-MS(m/z)431(M--1)實(shí)施例103(化合物110)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3-(二甲基氨基羰基)苯丙酮(4.00g，18.7mmol)和氨基硫脲(1.70g，18.7mmol)得到3-(二甲基氨基羰基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(3.67g，79％)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的3-(二甲基氨基羰基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(2.00g，7.99mmol)、特戊酰氯(3.94mL，32.0mmol)和吡啶(3.11mL，38.4mmol)得到化合物110(1.64g，49％)。
AP-MS(m/z)447(M++1)
實(shí)施例104(化合物111)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、乙醇胺(7.58mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物111(480mg，84％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16-2.25(m，1H)，2.65-2.79(m，2H)，3.33-3.44(m，3H)，3.72(m，2H)，6.18(br s，1H)，7.22-7.35(m，6H)，8.01(br s，1H)實(shí)施例105(化合物112)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、正丁胺(18.14mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物112(400mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)0.92(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25-1.60(m，4H)，1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，2.16(m，1H)，2.69(m，2H)，3.25(m，2H)，3.67(m，1H)，5.62(br s，1H)，7.23-7.34(m，5H)，7.94(br s，1H)實(shí)施例106(化合物113)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(51.8mg，0.124mmol)、草酰氯(0.5mL)、環(huán)己胺(24.6mg，0.248mmol)和三乙胺(18.8mg，0.186mmol)得到化合物113(50mg，81％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.05-1.50(m，6H)，1.28(s，9H)，1.33(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.85-1.95(m，2H)，2.14(m，1H)，2.65(m，2H)，3.37(m，1H)，3.38(m，1H)，5.50(br s，1H)，7.10-7.38(m，5H)，7.93(br s，1H)實(shí)施例107(化合物114)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4-甲氧甲酰基苯丁酮(0.588g，2.85mmol)和氨基硫脲(0.260g，2.85mmol)得到4-甲氧甲?；蕉⊥娇s氨基硫脲(0.700g，88％)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的4-甲氧甲?；蕉⊥娇s氨基硫脲、特戊酰氯(0.549mL，4.45mmol)和吡啶(0.431mL，5.34mmol)得到化合物114(318mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.51-1.60(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.44(m，2H)，3.03-3.17(m，1H)，3.68(s，3H)，7.20-7.36(m，5H)，7.95(br s，1H)實(shí)施例108(化合物115)與實(shí)施例99同樣，由在實(shí)施例107中得到的化合物114(254mg，0.567mmol)、氫氧化鈉(70.0mg，1.75mmol)、水(2mL)和乙醇(4mL)得到化合物115(234mg，95％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65-1.75(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，7.23-7.35(m，6H)，7.92(br s，1H)實(shí)施例109(化合物116)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例108中得到的化合物115(50.0mg，0.115mmol)、草酰氯(0.5mL)和40％的甲胺-甲醇溶液(5mL)得到化合物116(0.028g，55％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.50.1.65(m，1H)，2.21-2.35(m，4H)，2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，3.13(m，1H)，5.71(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.97(br s，1H)實(shí)施例110(化合物117)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例108中得到的化合物115(51.5mg，0.119mmol)、草酰氯(0.5mL)和4mol/L的氨-甲醇溶液(5mL)得到化合物117(0.024g，47％)。
AP-MS(m/z)431(M--1)實(shí)施例111(化合物118)與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例88的工序2中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(1.00g，3.49mmol)、無(wú)水醋酸(659μL，6.98mmol)和吡啶(565μL，6.98mmol)得到化合物118(302mg，26％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.29(s，3H)，2.99(s，3H)，4.04(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H)AP-MS(m/z)329(M++1)實(shí)施例112(化合物119)
將在實(shí)施例111中得到的化合物118(10.6mg，0.0323mmol)溶解于四氫呋喃(80mL)中，在此溶液中加入二甲基氮基吡啶(7.9mg，0.0646mmol)、吡啶(7.8μL，0.0969mmol)，冷卻到0℃。在此溶液中加入特戊酰氯(20μL，0.162mmol)，在0℃下攪拌5min，再在室溫下攪拌4h。在反應(yīng)液中加入水、1mol/L鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝12/1)精制殘?jiān)?，得到化合?19(5.3mg，40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.95(s，3H)，3.98(dd，J＝5.2，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.40(m，1H)，7.29-7.40(m，5H)，8.11(br s，1H)實(shí)施例113(化合物120)將在實(shí)施例88的工序2中得到的2-(甲磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(300mg，1.05mmol)溶解于四氫呋喃(18mL)中，加入4-二甲基氨基吡啶(641mg，5.25mmol)和特戊酰氯(0.13mL，1.1mmol)，在室溫下攪拌。然后分別在1h以后和2h以后分別加入特戊酰氯(0.065mL，0.53mmol)，總共攪拌3.6h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)精制殘?jiān)玫交衔?20(88mg，收率22％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.96(s，3H)，4.06(dd，J＝6.2，13.7Hz，1H)，4.19(br s，2H)，4.58(dd，J＝7.0，13.7Hz，1H)，5.20(t，J＝6.4Hz，1H)，7.27-7.55(m，5H)AP-MS(m/z)371(M++1)實(shí)施例114(化合物121)將6-溴己酸(469mg，2.41mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，加入草酰氯(0.28mL，3.2mmol)，在室溫下攪拌2h。由反應(yīng)液中減壓蒸出溶劑，將得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄?15mL)中，加入在實(shí)施例113中得到的化合物120(297mg，0.802mmol)、吡啶(0.20mL，2.4mmol)，在室溫下攪拌1h。將反應(yīng)液減壓濃縮以后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝30/1)精制殘?jiān)?，得到化合?21(315mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，1.50(m，2H)，1.67(m，2H)，1.86(q，J＝6.7Hz，2H)，2.34(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.2，13.6Hz，1H)，5.24(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.40(br s，1H)AP-MS(m/z)547(M++1)實(shí)施例115(化合物122)將在實(shí)施例114中得到的化合物121(315mg，0.575mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(9.5mL)中，加入迭氮鈉(187mg，2.88mmol)，在80℃下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用分離薄層色譜(己烷/乙酸乙酯＝1/2)精制殘?jiān)?，得到化合?22(211mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，1.42(m，2H)，1.55-1.74(m，4H)，2.35(t，J＝7.3Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，4.13(dd，J＝7.2，14.3Hz，1H)，4.63(dd，J＝8.3，13.5Hz，1H)，5.21(dd，J＝5.2，8.0Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.37(s，1H)AP-MS(m/z)510(M++1)實(shí)施例116(化合物123)將在實(shí)施例115中得到的化合物122(23.6mg，0.0463mmol)溶解于四氫呋喃(1.0mL)中，加入三苯基膦(36.4mg，0.139mmol)，在室溫下攪拌25min。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用分離薄層色譜(氯仿/甲醇/氨＝5/0.8/0.2)精制殘?jiān)?，得到化合?23(7.1mg，收率32％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.31(s，9H)，1.47(m，2H)，1.57(m，2H)，1.70(m，2H)，2.39(m，2H)，2.82(m，2H)，2.97(s，3H)，3.95(d，J＝13.7Hz，1H)，4.14(br s，3H)，4.65(d，J＝13.5Hz，1H)，7.24-7.35(m，5H)AP-MS(m/z)484(M++1)實(shí)施例117(化合物124)將在實(shí)施例116中得到的化合物123(5.0mg，0.010mmol)溶解于二氯甲烷(0.4mL)中，加入吡啶(0.0025mL，0.031mmol)、乙酰氯(0.0015mL，0.021mmol)，在室溫下攪拌0.8h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)精制殘?jiān)?，得到化合?24(3.9mg，收率72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，1.37(m，2H)，1.53(m，2H)，1.69(m，2H)，1.98(s，3H)，2.39(t，J＝7.4Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.24(m，2H)，3.98(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.2，13.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，5.68(m，1H)，7.24-7.38(m，5H)，9.08(s，1H)FAB-MS(m/z)526(M++1)實(shí)施例118(化合物125)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由3’-羥基苯乙酮(279mg，2.05mmol)和4-乙基氨基硫脲(242mg，2.03mmol)得到3’-羥基苯乙酮＝4-乙基縮氨基硫脲(342mg，70％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的3’-羥基苯乙酮＝4-乙基縮氨基硫脲(200mg，0.843mmol)、無(wú)水醋酸(260mg，2.53mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物125(90mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.02(s，3H)，2.20(s，3H)，2.28(s，3H)，2.30(t，J＝8.4Hz，3H)，2.36(s，3H)，3.30-3.47(br s，2H)，7.20-7.40(m，5H)實(shí)施例119(化合物126)與實(shí)施例65同樣，由在實(shí)施例118中得到的化合物125(187mg，0.515mmol)、甲醇(10mL)和碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)得到化合物126(81mg，49％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，2.23(s，3H)，2.29(t，J＝8.4Hz，3H)，3.40(br s，2H)，6.65-6.80(m，3H)，7.13(m，1H)，11.6(br s，1H)實(shí)施例120(化合物127)將在實(shí)施例66中得到的化合物69(50.5mg，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)。在此溶液中加入三乙胺(17.4mg，0.172mmol)、異氰酸乙酯(13.6μL，0.172mmol)，在室溫下攪拌12h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸、水，進(jìn)行分液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出溶劑，用薄層色譜(氯仿/甲醇/水＝90/10/1)精制殘?jiān)?，得到化合?27(53.3mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09(s，3H)，2.22(s，3H)，2.35(s，3H)，3.31(m，2H)，5.03(br s，1H)，7.06(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.35(m，3H)，8.41(br s，1H)
實(shí)施例121(化合物128)與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例59的工序1中得到的3’-羥基苯乙酮＝縮氨基硫脲(398mg，1.90mmol)、異丁酰氯(1.56mL，7.60mmol)和吡啶(721mg，9.12mmol)得到化合物128(500mg，63％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，6H)，2.34(s，3H)，2.51(m，1H)，2.78(m，1H)，3.18(m，1H)，7.00(br d，J＝7.3Hz，1H)，7.13(br s，1H)，7.25-7.33(m，2H)，7.93(br s，1H)實(shí)施例122(化合物129)與實(shí)施例65同樣，由在實(shí)施例121中得到的化合物128(420mg，1.00mmol)和碳酸鉀(1.00g，7.24mmol)得到化合物129(298mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.22(d，J＝7.0Hz，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.51(m，1H)，3.20(m，1H)，5.60(br s，1H)，6.63(br d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.94(br d，J＝7.9Hz，1H)，7.15(br t，J＝7.9Hz，1H)，8.00(br s，1H)實(shí)施例123(化合物130)與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例53的工序1中得到的2’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(253mg，1.11mmol)、特戊酰氯(546μL，4.44mmol)和吡啶(389μL，4.80mmol)得到化合物130(389mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.30(s，9H)，2.35(s，3H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.43(m，2H)，7.95(br s，1H)實(shí)施例124(化合物131)與實(shí)施例76的工序3同樣，由在實(shí)施例53的工序1中得到的2’-氯苯乙酮＝縮氨基硫脲(400mg，1.89mmol)、異丁酰氯(594μL，5.67mmol)和吡啶(538mg，6.80mmol)得到化合物131(389mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，2H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.52(m，1H)，3.18(m，1H)，7.22-7.28(m，2H)，7.37-7.45(m，2H)，7.96(br s，1H)
實(shí)施例125(化合物132)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由1-(5-溴-2-噻嗯基)乙酮(630mg，3.07mmol)和氨基硫脲(281mg，3.07mmol)得到1-(5-溴-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(7.33mg，86％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(5-溴-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(2.11mg，0.758mmol)和無(wú)水醋酸(10mL)得到化合物132(158mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，6.84(br s，1H)，6.86(br s，1H)，8.29(br s，1H)實(shí)施例126(化合物133)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由1-(3-溴-2-噻嗯基)乙酮(108mg，0.388mmol)和氨基硫脲(36.5mg，0.399mmol)得到1-(3-溴-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(3-溴-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲和無(wú)水醋酸(10mL)得到化合物133(139mg，99％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.04(s，3H)，2.14(s，3H)，2.23(s，3H)，2.41(s，3H)，6.96(br s，1H)，7.17(br s，1H)，9.08(br s，1H)實(shí)施例127(化合物134)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮(137mg，0.853mmol)和氨基硫脲(78mg，0.853mmol)得到1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲和無(wú)水醋酸(10mL)得到化合物134(158mg，58％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.43(s，3H)，6.89(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28(br s，1H)實(shí)施例128(化合物135)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮(92.9mg，0.578mmol)和氨基硫脲(52.9mg，0.578mmol)得到1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(96.1mg，71％)。
工序2與實(shí)施例76的工序3同樣，由上面得到的1-(3-氯-2-噻嗯基)乙酮＝縮氨基硫脲(86.9mg，0.372mmol)、特戊酰氯(138μL，1.12mmol)和吡啶(108μL，1.34mmol)得到化合物134(90mg，60％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.33(s，9H)，1.35(s，9H)，2.43(s，3H)，6.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.20(d，J＝6.3Hz，1H)，7.97(br s，1H)實(shí)施例129(化合物136)將在實(shí)施例11中得到的化合物14(41mg，0.17mmol)溶解于乙腈(0.5mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(0.114mg，0.522mmol)、DMAP(43mg，0.35mmol)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)精制殘?jiān)?，得到化合?36(24mg，41％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.47(s，9H)，2.21(s，3H)，2.40(s，3H)，7.14-7.48(m，6H)AP-MS(m/z)334(M--1)實(shí)施例130(化合物137)將在實(shí)施例11中得到的化合物14(74mg，0.31mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入60％的氫化鈉(50mg，1.3mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.116mL，1.26mmol)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。由分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝40/1，然后乙酸乙酯/正己烷＝3/1)精制殘?jiān)?，得到化合?37(44mg，46％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.23(s，3H)，2.37(s，3H)，3.00(s，6H)，7.20-7.45(m，5H)AP-MS(m/z)307(M++1)實(shí)施例131(化合物138)工序1將溴化銅(II)(130mg，0.583mmol)溶解于乙腈(5.4mL)中，加入冰冷的亞硝酸叔丁酯(0.093mL，0.78mmol)，在攪拌10min后，加入在實(shí)施例11中得到的化合物14(180mg，0.486mmol)，緩慢地將溫度升至室溫，同時(shí)攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。由硅凝膠色譜提純(乙酸乙酯/正己烷＝1/18)殘?jiān)?，得?-乙?；?5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑啉(145mg，84％)。
工序2將在上面得到的3-乙?；?5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑啉(50mg，0.17mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，加入哌啶(0.033mL，0.33mmol)，在室溫下攪拌20min。再在反應(yīng)液中加入哌啶(0.165mL，1.67mmol)，在相同溫度下攪拌5.5h。在反應(yīng)液中加入水，用用乙酸乙酯萃取。由飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。由分離薄層色譜(氯仿)精制殘?jiān)?，得到化合?38(12mg，24％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.60(m，6H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，3.24(m，4H)，7.20-7.39(m，3H)，7.45(m，2H)AP-MS(m/z)304(M++1)實(shí)施例132(化合物139)與實(shí)施例131的工序2同樣，由在實(shí)施例131的工序1中得到的3-乙?；?5-溴-2-甲基-2-苯基-1，3，4-噻二唑啉(61mg，0.20mmol)和4-甲基哌啶(0.483mL，4.08mmol)得到化合物139(38mg，59％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.96(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.44-1.71(m，3H)，2.25(s，3H)，2.40(s，3H)，2.88(m，2H)，3.61(m，2H)，7.20-7.49(m，3H)，7.46(m，2H)AP-MS(m/z)318(M++1)實(shí)施例133(化合物140)將在實(shí)施例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(0.031mL，0.38mmol)、己酰氯(0.053mL，0.38mmol)，在室溫下攪拌2.5h。在反應(yīng)液中加入吡啶(0.012mL，0.15mmol)和己酰氯(0.021mL，0.15mmol)，在同樣溫度下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。由分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝15/1)精制殘?jiān)?，得到化合?40(52mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)0.90(t，J＝6.6Hz，3H)，1.22-1.41(m，4H)，1.64(m，2H)，2.31(s，3H)，2.32(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.98(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.38(dd，J＝5.4，8.1Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.02(s，1H)AP-MS(m/z)427(M++1)實(shí)施例134(化合物141)
與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.78mmol)和巴豆酰氯(0.075mL，0.78mmol)得到化合物141(22mg，18％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.91(dd，J＝1.7，7.0Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.6，13.9Hz，1H)，5.51(dd，J＝5.6，7.6Hz，1H)，5.86(dd，J＝1.7，15.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.0，15.2Hz，1H)，7.22-7.41(m，5H)，8.49(s，1H)AP-MS(m/z)397(M++1)實(shí)施例135(化合物142)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和環(huán)丙基甲酰氯(0.070mL，0.76mmol)得到化合物142(42mg，70％)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)0.87-0.98(m，4H)，1.77(m，1H)，2.28(s，3H)，3.01(s，3H)，3.97(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝14.0Hz，1H)，7.22-7.42(m，5H)AP-MS(m/z)397(M++1)實(shí)施例136(化合物143)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(80mg，0.24mmol)、吡啶(0.069mL，0.85mmol)和2-乙酰氧基異丁酰氯(0.12mL，0.85mmol)得到化合物143(24mg，22％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.65(s，3H)，1.67(s，3H)，2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，2.97(s，3H)，3.99(dd，J＝5.5，14.0Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，14.0Hz，1H)，5.39(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.29-7.46(m，5H)，8.53(s，1H)AP-MS(m/z)457(M++1)實(shí)施例137(化合物144)將在實(shí)施例136中得到的化合物143(21mg，0.045mmol)溶解于甲醇(1.6mL)和水(0.8mL)的混和溶劑中，加入氫氧化鋰(11mg，0.45mmol)，在室溫下攪拌3.5h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。由分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)精制殘?jiān)?，得到化合?44(11mg，56％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.44(s，3H)，1.48(s，3H)，2.32(s，3H)，2.85(br s，1H)，2.97(s，3H)，3.98(dd，J＝5.6，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.53(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.25-7.42(m，5H)，9.36(s，1H)AP-MS(m/z)415(M++1)實(shí)施例138(化合物145)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(50mg，0.15mmol)、吡啶(0.031mL，0.38mmol)和甲氧基乙酰氯(0.035mL，0.38mmol)得到化合物145(53mg，86％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.32(s，3H)，2.96(s，3H)，3.49(s，3H)，4.00(s，2H)，4.00(dd，J＝5.8，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.8，13.9Hz，1H)，5.46(dd，J＝5.8，7.8Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)，8.94(s，1H)AP-MS(m/z)401(M++1)實(shí)施例139(化合物146)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和氯乙酰氯(0.061mL，0.76mmol)得到化合物146(105mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，2.97(s，3H)，4.02(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，4.11(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(d，J＝15.9Hz，1H)，4.62(dd，J＝7.8，14.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝5.6，7.8Hz，1H)，7.22-7.43(m，5H)，8.87(s，1H)AP-MS(m/z)405(M++1)實(shí)施例140(化合物147)將在實(shí)施例139中得到的化合物146(50mg，0.12mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在室溫下攪拌1h。再加入50％的二甲胺水溶液(0.033mL)，在相同溫度下攪拌1.5h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用分離薄層色譜(氯仿/丙酮＝1/1)精制殘?jiān)?，得到化合?47(20mg，39％)1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.34(s，3H)，2.38(s，6H)，2.96(s，3H)，3.06(d，J＝17.3Hz，1H)，3.10(d，J＝17.3Hz，1H)，4.00(d，J＝13.9Hz，1H)，4.61(d，J＝13.9Hz，1H)，5.36(br，1H)，7.25-7.41(m，5H)AP-MS(m/z)414(M++1)實(shí)施例141(化合物148)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(297mg，0.903mmol)、吡啶(0.183mL，2.26mmol)和4-(氯甲?；?丁酸甲酯(0.312mL，2.26mmol)得到化合物148(304mg，74％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.00(m，2H)，2.32-2.56(m，4H)，2.34(s，3H)，2.99(s，3H)，3.71(s，3H)，4.01(dd，J＝5.4，13.9Hz，1H)，4.63(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.45(m，1H)，7.21-7.49(m，5H)，8.54(s，1H)AP-MS(m/z)457(M++1)實(shí)施例142(化合物149)與實(shí)施例137同樣，用一水合氫氧化鋰(206mg，4.91mmol)處理在實(shí)施例141中得到的化合物148(262mg，0.573mmol)以后，在反應(yīng)液中加入冰和0.5mol/L的鹽酸，用氯仿和甲醇的混和溶劑進(jìn)行萃取。將萃取液濃縮以后，用硅凝膠色譜(氯仿/甲醇＝43/7)精制殘?jiān)玫交衔?49(222mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CD3OD)δ(ppm)1.89(m，2H)，2.28(s，3H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.43(t，J＝7.5Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.99(d，J＝14.0Hz，1H)，4.56(d，J＝14.0Hz，1H)，7.20-7.45(m，5H)AP-MS(m/z)441(M--1)實(shí)施例143(化合物150)將在實(shí)施例142中得到的化合物149(83mg，0.19mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(3.2mL)中，加入亞硫酰(チオニル)氯(3.2mL)，在60℃下攪拌2.5h。將反應(yīng)液減壓濃縮以后，用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)精制殘?jiān)?，得到化合?50(61mg，76％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.09(m，2H)，2.29(s，3H)，2.80(t，J＝6.5Hz，4H)，3.05(s，3H)，3.95(dd，J＝3.7，13.9Hz，1H)，4.82(dd，J＝9.6，13.9Hz，1H)，5.70(dd，J＝3.7，9.6Hz，1H)，7.29-7.47(m，3H)，7.58(m，2H)AP-MS(m/z)425(M++1)實(shí)施例144(化合物151)
與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.062mL，0.76mmol)和4-溴丁酰氯(0.088mL，0.76mmol)得到化合物151(113mg，78％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(m，2H)，2.31(s，3H)，2.55(t，J＝6.9Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.47(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.37(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.18(s，1H)AP-MS(m/z)476(M--1)實(shí)施例145(化合物152)將在實(shí)施例144中得到的化合物151(70mg，0.15mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.8mL)，加入60％的氫化鈉(9mg，0.2mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)精制殘?jiān)?，得到化合?52(51mg，88％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.57(m，2H)，2.95(s，3H)，3.93(m，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝8.1，13.9Hz，1H)，5.33(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，7.25-7.44(m，5H)AP-MS(m/z)397(M++1)實(shí)施例146(化合物153)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(100mg，0.305mmol)、吡啶(0.087mL，1.1mmol)和5-溴戊酰氯(0.143mL，1.07mmol)得到化合物153(120mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.75-1.98(m，4H)，2.31(s，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.2Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.5，13.9Hz，1H)，4.61(dd，J＝7.9，13.9Hz，1H)，5.40(dd，J＝5.5，7.9Hz，1H)，7.23-7.42(m，5H)，8.22(s，1H)AP-MS(m/z)491，493(M++1)實(shí)施例147(化合物154)與實(shí)施例145同樣，由在實(shí)施例146中得到的化合物153(60mg，0.12mmol)和60％的氫化鈉(7mg，0.2mmol)和得到化合物154(36mg，72％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.81-2.02(m，4H)，2.36(s，3H)，2.54(m，2H)，2.94(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(dd，J＝4.8，13.8Hz，1H)，4.56(dd，J＝8.4，13.8Hz，1H)，5.41(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.25-7.41(m，5H)AP-MS(m/z)411(M++1)實(shí)施例148(化合物155)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例111中得到的化合物118(99mg，0.30mmol)、吡啶(0.061mL，0.75mmol)和6-溴己酰氯(0.115mL，0.754mmol)得到化合物155(122mg，80％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.40-1.77(m，4H)，1.87(m，2H)，2.31(s，3H)，2.35(t，J＝7.4Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(dd，J＝5.4，14.0Hz，1H)，4.60(dd，J＝7.9，14.0Hz，1H)，5.36(dd，J＝5.4，7.9Hz，1H)，7.20-7.43(m，5H)，8.06(s，1H)AP-MS(m/z)505，507(M++1)實(shí)施例149(化合物156)與實(shí)施例145同樣，由在實(shí)施例148中得到的化合物155(63mg，0.12mmol)和60％的氫化鈉(7mg，0.2mmol)得到化合物156(17mg，32％)。
1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.55-1.78(m，6H)，2.19(s，3H)，2.68(m，2H)，2.95(s，3H)，3.87(dd，J＝7.9，13.7Hz，1H)，4.12(m，2H)，4.29(dd，J＝5.6，13.7Hz，1H)，7.20-7.41(m，6H)AP-MS(m/z)425(M++1)實(shí)施例150(化合物157)將在實(shí)施例92中得到的化合物99(1.50g，3.21mmol)溶解于甲醇(30mL)中，在50℃下緩慢地加入硼氫化鈉(1.21g，32.0mmol)，在同樣溫度下攪拌1.5h。在反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(氯仿/甲醇＝20/1)精制殘?jiān)玫交衔?57(0.26g，21％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.31(s，9H)，2.62(m，1H)，2.94(s，3H)，3.22(m，1H)，3.41(m，1H)，3.61(m，1H)，4.21(s，2H)，4.79(m，1H)，7.19-7.38(m，5H)AP-MS(m/z)385(M++1)
實(shí)施例151(化合物158)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例150中得到的化合物157(97mg，0.25mmol)、吡啶(0.051mL，0.63mmol)和4-溴丁酰氯(0.073mL，0.63mmol)得到化合物158(114mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.32(s，9H)，2.22(m，2H)，2.58(t，J＝7.4Hz，2H)，2.65(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.39(m，1H)，3.49(t，J＝6.2Hz，2H)，3.62(m，1H)，4.45(br t，1H)，7.21-7.39(m，5H)，8.00(s，1H)AP-MS(m/z)533，535(M++1)實(shí)施例152(化合物159)與實(shí)施例145同樣，由在實(shí)施例151中得到的化合物158(110mg，0.206mmol)和60％的氫化鈉(12mg，0.31mmol)得到化合物159(64mg，68％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.23(m，2H)，2.56(m，2H)，2.61(m，1H)，2.97(s，3H)，3.27(m，1H)，3.40(m，1H)，3.63(m，1H)，3.98(m，2H)，4.01(br t，J＝3.5Hz，1H)，7.20-7.37(m，5H)AP-MS(m/z)453(M++1)實(shí)施例153(化合物160)將在實(shí)施例112中得到的化合物119(21mg，0.052mmol)溶解于甲苯(1mL)和四氫呋喃(1mL)的混和溶劑中，加入2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫代-2，4-二(二氧磷基)乙烷-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)(43mg，0.11mmol)，在90℃下攪拌5h。用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝20/1)精制反應(yīng)液，得到化合物160(15mg，67％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，2.76(s，3H)，3.08(s，3H)，4.08(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，5.03(t，J＝7.3Hz，1H)，5.54(dd，J＝7.3，13.8Hz，1H)，7.26-7.42(m，5H)，8.16(s，1H)AP-MS(m/z)429(M++1)實(shí)施例154(化合物161)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)、2-(甲基氨基)乙醇(295mg，3.93mmol)和三乙胺(476mg，4.72mmol)得到化合物161(70mg，37％)。
AP-MS(m/z)475(M--1)實(shí)施例155(化合物162)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(0.165g，0.393mmol)、草酰氯(2mL)和二乙醇胺(413mg，3.93mmol)得到化合物162(135mg，68％)。
AP-MS(m/z)507(M++1)實(shí)施例156(化合物163和化合物164)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例99中得到的化合物106(0.099g，0.237mmol)、草酰氯(1.25mL)和3-氨基-1，2-丙二醇(92μL，1.19mmol)得到化合物163(6.2mg，5％)和化合物164(36.1mg，31％)。
化合物163AP-MS(m/z)493(M++1)化合物164AP-MS(m/z)493(M++1)實(shí)施例157(化合物165)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例108中得到的化合物115(0.102g，0.236mmol)、草酰氯(1.25mL)和2-氨基乙醇(144mg，2.36mmol)得到化合物165(37mg，33％)。
AP-MS(m/z)477(M++1)實(shí)施例158(化合物166)將在實(shí)施例98中得到的化合物105(0.200g，0.461mmol)溶解于四氫呋喃(2mL)中，在0℃下加入氫化鋰鋁(30mg，0.791mmol)，在室溫下攪拌2h。在反應(yīng)液中加入水，在加入30％的氫氧化鈉水溶液以后，過(guò)濾出不溶物，減壓濃縮過(guò)濾液。用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝9/1)精制殘?jiān)?，得到化合?66(64.0mg，34％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65(m，1H)，2.08(m，1H)，2.33(m，1H)，3.16(m，1H)，3.78(m，2H)，7.21-7.38(m，5H)，7.95(br s，1H)AP-MS(m/z)404(M--1)實(shí)施例159(化合物167)將在實(shí)施例158中得到的化合物166(0.0448g，0.110mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，在0℃下一邊攪拌一邊加入氨基磺酰氯(51.1mg，0.442mmol)，在0℃下攪拌20min。在反應(yīng)液中加入水?dāng)嚢枰院?，過(guò)濾析出的晶體，進(jìn)行減壓干燥。用分離薄層色譜(氯仿/甲醇＝30/1)精制得到的固體，得到化合物167(30.2mg，57％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.89(m，1H)，2.14(m，1H)，2.38(m，1H)，3.32(m，1H)，4.28(m，1H)，4.43(m，1H)，5.08(br s，1H)，7.29(m，5H)，7.93(br s，1H)AP-MS(m/z)483(M--1)實(shí)施例160(化合物168和化合物169)工序1將2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(4.56g，26.6mmol)溶解于二氯甲烷(250mL)中，加入三乙胺(9.30mL，66.7mmol)，在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)液冷卻到0℃以后，加入氯甲烷磺酰氯(純度90％，3.60mL，36.3mmol)，在同樣溫度下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤攵颐?，過(guò)濾出析出的結(jié)晶，干燥得到2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮(5.00g，76％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.67(s，2H)，4.94(s，2H)，7.54(t，J＝8.1Hz，2H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，8.01(br s，1H)AP-MS(m/z)247(M+)工序2將如上所述得到的2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮(1.00g，4.05mmol)和氨基硫脲鹽酸鹽(1.03g，8.07mmol)溶解于甲醇(60mL)中。在此溶液中加入濃鹽酸(1.00mL)，在60℃下攪拌2h。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ァ柡吞妓釟溻c水溶液然后進(jìn)行分液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1和2/1)精制殘?jiān)?，得?-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(0.51g，40％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)4.17(s，2H)，4.93(s，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.52-7.56(m，2H)，8.13(br s，1H)，8.48(br，2H)，8.85(br s，1H)AP-MS(m/z)319(M+)工序3將如上所述得到的2-(氯甲基磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(7.48g，23.4mmol)溶解于氯仿(250mL)中，加入吡啶(11.4mL，141mmol)、特戊酰氯(8.70mL，70.6mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入無(wú)水醋酸(4.40mL，46.6mmol)，再在室溫下攪拌15h。在反應(yīng)液中加入2mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1和2/1)精制殘?jiān)?，得到化合?68(3.56g，25％)和化合物169(1.77g，14％)。
化合物1681H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)1.16(s，9H)，2.23(s，3H)，4.00(dd，J＝11.3，8.0Hz，1H)，4.47(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.28-7.39(m，5H)，8.10(br s，1H)，11.2(br s，1H)AP-MS(m/z)446(M+)化合物1691H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.95(d，J＝14.3Hz，1H)，4.45(d，J＝14.3Hz，1H)，4.91(d，J＝12.0Hz，1H)，4.97(d，J＝12.0Hz，1H)，7.25-7.39(m，5H)，8.08(br s，1H)，11.6(br s，1H)AP-MS(m/z)404(M+)實(shí)施例161(化合物170和化合物171)工序1將2-氨基苯乙酮鹽酸鹽(1.00g，5.85mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.50mL，17.9mmol)在室溫下攪拌10min。將反應(yīng)液冷卻到0℃后，加入氯乙磺酰氯(0.92mL，8.80mmol)，在同樣溫度下攪拌15min。在反應(yīng)液中加入2mol/L的鹽酸，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層之后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)尤氲揭宜嵋阴ズ驼和榈幕旌腿軇┲羞M(jìn)行結(jié)晶，得到2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮(0.42g，32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，5.42(br s，1H)，5.94(d，J＝9.9Hz，1H)，6.28(d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.2，9.9Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，3H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93(t，J＝5.1Hz，1H)AP-MS(m/z)225(M+)工序2將在上面得到的2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮(0.32g，1.42mmol)和氨基硫脲鹽酸鹽(0.27g，2.13mmol)溶解于甲醇(20mL)中。在此溶液中加入濃鹽酸(2滴)，在室溫下攪拌3h。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液進(jìn)行分液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制殘?jiān)?，得?-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(0.25g，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)4.10(s，2H)，5.97(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝16.8，9.9Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.42(br s，1H)，7.52-7.53(m，3H)，7.81(br s，1H)，8.70(m，1H)AP-MS(m/z)297(M+)工序3將在上面得到的2-(乙烯基磺酰胺基)苯乙酮＝縮氨基硫脲(0.25g，0.83mmol)溶解于丙酮(10mL)中，加入吡啶(0.34mL，4.17mmol)、特戊酰氯(0.31mL，2.50mmol)，在室溫下攪拌30min。在反應(yīng)液中加入無(wú)水醋酸(0.16mL，1.66mmol)，再在室溫下攪拌3天。濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ?mol/L的鹽酸進(jìn)行分液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層之后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(乙酸乙酯/正己烷＝1/1)精制殘?jiān)玫交衔?70(0.18g，52％)和化合物171(0.10g，26％)。
化合物1701H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.31(s，3H)，3.87(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.4，7.9Hz，1H)，5.57(br s，1H)，5.92(d，J＝9.9Hz，1H)，6.25(d，J＝16.5Hz，1H)，6.49(dd，J＝16.5，9.9Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.22(br s，1H)AP-MS(m/z)424(M+)化合物1711H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，3.85(dd，J＝13.5，4.8Hz，1H)，4.49(dd，J＝13.5，8.1Hz，1H)，5.29(br s，1H)，5.93(br d，J＝9.9Hz，1H)，6.27(br d，J＝16.5Hz，1H)，6.53(br dd，J＝16.4，9.6Hz，1H)，7.27-7.34(m，5H)，8.06(br s，1H)AP-MS(m/z)466(M+)實(shí)施例162(化合物172)將在實(shí)施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)溶解于乙腈(3mL)中，加入嗎啉(0.10mL)，在80℃下攪拌2h。濃縮反應(yīng)液以后，用硅凝膠色譜(氯仿/甲醇＝10/1)精制殘?jiān)玫交衔?72(0.04g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.27(s，9H)，2.33(s，3H)，2.42-2.45(m，4H)，2.78(dquin，J＝16.5，6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65-3.68(m，4H)，4.04(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，4.55(dd，J＝14.1，7.5Hz，1H)，5.73(br s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，8.05(br s，1H)AP-MS(m/z)511(M+)
實(shí)施例163(化合物173)與實(shí)施例162同樣，由在實(shí)施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和70％的乙胺水溶液(0.10mL)得到化合物173(0.03g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.10(t，J＝6.9Hz，3H)，1.27(s，9H)，2.32(s，3H)，2.65(quin，J＝7.2Hz，2H)，3.05-3.09(m，2H)，3.18-3.20(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.55(d，J＝13.8Hz，1H)，7.30-7.37(m，5H)，8.07(br s，1H)AP-MS(m/z)470(M++1)實(shí)施例164(化合物174)與實(shí)施例162同樣，由在實(shí)施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺的甲醇溶液(0.10mL)得到化合物174(0.03g，67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，2.24(s，6H)，2.31(s，3H)，2.71-2.81(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，4.00(d，J＝13.5Hz，1H)，4.56(d，J＝13.5Hz，1H)，6.00(br s，1H)，7.31-7.36(m，5H)，8.06(br s，1H)AP-MS(m/z)469(M+)實(shí)施例165(化合物175)與實(shí)施例162同樣，由在實(shí)施例161的工序3中得到的化合物170(0.05g，0.11mmol)和2-氨基乙醇(0.10mL)得到化合物175(0.03g，52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.26(s，9H)，2.35(s，3H)，2.65-2.78(m，2H)，3.08-3.30(m，4H)，3.64(t，J＝5.1Hz，2H)，3.98(d，J＝13.5Hz，1H)，4.54(d，J＝13.5Hz，1H)，7.26-7.38(m，5H)，8.25(br s，1H)AP-MS(m/z)485(M+)實(shí)施例166(化合物176)與實(shí)施例162同樣，由在實(shí)施例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和70％的乙胺水溶液(0.10mL)得到化合物176(0.01g，26％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.18(m，3H)，1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.63(quin，J＝7.0Hz，2H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H)AP-MS(m/z)512(M++1)
實(shí)施例167(化合物177)與實(shí)施例162同樣，由在實(shí)施例161的工序3中得到的化合物171(0.05g，0.11mmol)和2mol/L的二甲胺的甲醇溶液(0.10mL)得到化合物177(0.02g，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.28(s，9H)，1.34(s，9H)，2.25(s，6H)，2.73(br q，J＝6.3Hz，1H)，2.84(br q，J＝6.2Hz，1H)，3.18(br t，J＝6.6Hz，2H)，4.02(d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(d，J＝13.2Hz，1H)，5.85(br s，1H)，7.27-7.35(m，5H)，8.02(br s，1H)AP-MS(m/z)512(M++1)實(shí)施例168(化合物178)與實(shí)施例11同樣，由在實(shí)施例98的工序1中得到的甲氧甲酰基苯丙酮＝縮氨基硫脲(0.144g，0.543mmol)、無(wú)水醋酸(77μL，0.814mmol)和吡啶(79μL，0.977mmol)得到化合物178(64.0mg，38％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)2.13(s，3H)，2.20-2.70(m，4H)，3.61(s，3H)，6.52(br s，2H)，7.20-7.35(m，5H)實(shí)施例169(化合物179)與實(shí)施例15同樣，由在實(shí)施例168中得到的化合物178(0.0200g，0.0650mmol)、特戊酰氯(16μL，0.130mmol)和吡啶(15μL，0.182mmol)得到化合物179(24.0mg，94％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，2.10(s，3H)，2.17-2.75(m，4H)，3.57(s，3H)，7.18-7.32(m，5H)，8.02(br s，1H)AP-MS(m/z)390(M--1)實(shí)施例170(化合物180)將在實(shí)施例93中得到的化合物100(304mg，0.0690mmol)和七水合氯化鈰(257mg，0.690mmol)溶解于甲醇(800mL)中，每次少量加入硼氫化鈉(522mg，13.8mmol)，在室溫下攪拌20min。減壓濃縮反應(yīng)液，加入1mol/L的鹽酸(100mL)，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)精制殘?jiān)玫交衔?80(217mg，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，2.68(m，1H)，2.98(s，3H)，3.27(m，2H)，3.44(m，1H)，3.63(m，1H)，4.18(br s，2H)，4.51(brs，1H)，7.30(m，5H)AP-MS(m/z)371(M++1)實(shí)施例171(化合物181)與實(shí)施例15同樣，由在實(shí)施例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和特戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物181(87.3g，71％)。
AP-MS(m/z)455(M++1)
實(shí)施例172(化合物182)將在實(shí)施例170中得到的化合物180(60.6mg，0.170mmol)溶解于二氯甲烷中，加入吡啶(63.2μL，0.788mmol)和5-溴戊酰氯(23.0μL，0.172mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。將殘?jiān)芙庥诙谆蛎?0.3mL)，加入醋酸鈉(58.7mg)，在100℃下攪拌5min。在反應(yīng)液中加入水(20mL)和1mol/L的鹽酸(20mL)，在用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用分離薄層色譜(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)精制殘?jiān)玫交衔?82(42.5mg，45％)。
AP-MS(m/z)453(M++1)實(shí)施例173(化合物183)將在實(shí)施例170中得到的化合物180(100mg，0.270mmol)和吡啶(31.5μL，0.389mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，在0℃下加入4-溴丁酰氯(37.5μL，0.324mmol)，在室溫下攪拌5h。在反應(yīng)液中加入1mol/L的鹽酸，用氯仿萃取后，由無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。在殘?jiān)屑尤爰状?20mL)和碳酸鉀(1.0g)，在室溫下劇烈攪拌20min。在反應(yīng)液中加入水和1mol/L的鹽酸，在用氯仿萃取后，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(氯仿/丙酮/乙酸乙酯/正己烷＝9/1/1/1)精制殘?jiān)?，得到化合?83(27.6mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.15(d，J＝6.6Hz，6H)，2.22(m，2H)，2.55-2.67(m，3H)，2.94(s，3H)，3.31-3.47(m，3H)，3.61(m，1H)，3.91-3.98(m，2H)，5.0(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)AP-MS(m/z)437(M--1)實(shí)施例174(化合物184)與實(shí)施例173同樣，用吡啶(88.0μL，1.09mmol)和5-溴戊酰氯(121μL，0.908mmol)處理在實(shí)施例170中得到的化合物180(84.1mg，0.227mmol)以后，用甲醇和碳酸鉀(1.0g)進(jìn)行處理，得到化合物184(89.1mg，81％)。
AP-MS(m/z)485(M++1)實(shí)施例175(化合物185)與實(shí)施例92工序3同樣，由3-(甲磺酰胺基)苯丙酮＝縮氨基硫脲(14.4g，47.9mmol)、丙酰氯(16.7mL，192mmol)和吡啶(18.6mL，230mmol)得到化合物185(16.7g，85％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.12(t，J＝7.5Hz，3H)，1.19(t，J＝7.3Hz，3H)，2.37(m，2H)，2.63(m，3H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.58(m，1H)，4.55(br s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，8.01(br s，1H)實(shí)施例176(化合物186)與實(shí)施例170同樣，由在實(shí)施例175中得到的化合物185(16.7g，40.5mmol)、七水合氯化鈰(15.1g，40.5mmol)和硼氫化鈉(12.8g，338mol)得到化合物186(11.7g，81％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝8.7Hz，3H)，2.61-2.71(m，3H)，2.97(s，3H)，3.27-3.47(m，2H)，3.60-3.67(m，1H)，4.21(br s，2H)，4.65(br s，1H)，7.26-7.36(m，5H)實(shí)施例177(化合物187)與實(shí)施例15同樣，由在實(shí)施例176中得到的化合物186(96.0mg，0.269mmol)、吡啶(65.4μL，0.810mmol)和特戊酰氯(83.4μL，0.676mmol)得到化合物187(90.3mg，76％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.13(t，J＝6.0Hz，3H)，1.28(s，9H)，2.66(m，3H)，2.97(s，3H)，3.35(m，2H)，3.61(m，1H)，4.58(br s，1H)，7.32(m，5H)，8.08(br s，1H)AP-MS(m/z)441(M++1)實(shí)施例178(化合物188)與實(shí)施例172同樣，由在實(shí)施例176中得到的化合物186(100mg，0.221mmol)、吡啶(85μL，1.05mmol)、4-溴丁酰氯(110μL，0.949mmol)和碳酸鉀(1.0g)得到化合物188(42.5mg，45％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(m，2H)，2.50-2.81(m，5H)，2.96(s，3H)，3.35(m，2H)，3.59(m，1H)，3.93(m，2H)，4.52(br s，1H)，7.20-7.34(m，5H)AP-MS(m/z)424(M--1)實(shí)施例179(化合物189)與實(shí)施例172同樣，由在實(shí)施例176中得到的化合物186(60.6mg，0.170mmol)、吡啶(63.2μL，0.788mmol)、5-溴戊酰氯(110μL，0.949mmol)和碳酸鉀(1.0g)得到化合物189(27.6mg，37％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.14(t，J＝7.5Hz，3H)，1.79-1.99(m，4H)，2.54-2.75(m，5H)，2.96(s，3H)，3.19-3.27(m，2H)，3.57-3.68(m，1H)，3.83-3.95(m，2H)，4.36(br s，1H)，7.20-7.37(m，5H)AP-MS(m/z)439(M++1)實(shí)施例180(化合物190)與實(shí)施例170同樣，由在實(shí)施例98中得到的化合物105(1.01g，2.33mmol)和硼氫化鈉(2.20g，58.2mmol)得到化合物190(86.5mg，0.248mmol)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.30(s，9H)，2.37-2.46(m，1H)，2.63-2.86(m，2H)，3.41-3.51(m，1H)，3.71(s，3H)，4.09(br s，2H)，7.22-7.43(m，5H)實(shí)施例181(化合物191)與實(shí)施例133同樣，由在實(shí)施例180中得到的化合物190(86.5mg，0.248mmol)和4-溴丁酰氯(57μL，0.495mmol)得到化合物191(89.5mg，29％)。
AP-MS(m/z)496(M--1)實(shí)施例182(化合物192)將在實(shí)施例181中得到的化合物191(89.5mg，0.18mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中，加入60％的氫化鈉(14mg，0.359mmol)，在室溫下攪拌1h。在反應(yīng)液中加入醋酸和水，用乙酸乙酯萃取。在用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(乙酸乙酯/正己烷＝2/1)精制殘?jiān)?，得到化合?92(30.2mg，40％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.36(s，9H)，2.17-2.42(m，3H)，2.53-2.84(m，4H)，3.38-3.50(s，1H)，3.72(s，3H)，3.97(m，2H)，7.22-7.39(m，5H)實(shí)施例183(化合物193)與實(shí)施例99同樣，由在實(shí)施例182中得到的化合物192(30.2mg，0.723mmol)和氫氧化鈉(8.7mg，0.217mmol)得到化合物193(21.7mg，74％)。
AP-MS(m/z)402(M--1)實(shí)施例184(化合物194)與實(shí)施例100同樣，由在實(shí)施例183中得到的化合物193(21.7mg，0.054mmol)、草酰氯(0.25mL)和2-氨基乙醇(16μL，26.9mmol)得到化合物194(7.3mg，30％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.17-2.28(m，3H)，2.54-2.82(m，2H)，3.34-3.46(m，3H)，3.72(dd，J＝4.0，6.0Hz，2H)，3.96(br q，J＝7.0Hz，2H)，7.32-7.34(m，5H)實(shí)施例185(化合物195)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由2-乙酰氧基-1-茚酮(4.1g，21.6mmol)和氨基硫脲鹽酸鹽(3.0g，23.7mmol)得到2-乙酰氧基-1-茚酮＝縮氨基硫脲(3.23g，57％)。
工序2與實(shí)施例1的工序2同樣，由上面得到的2-乙酰氧基-1-茚酮＝縮氨基硫脲(335.5mg，1.27mmol)、吡啶(13mL)和無(wú)水醋酸(136μL，1.53mmol)得到3-乙酰基-5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(187.4mg，48％)。
工序3將在上面得到的3-乙?；?5-氨基螺[1，3，4-噻二唑啉-2，1’-茚]-2’-基乙酸酯(163.8mg)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中，加入吡啶(520μL，6.44mmol)和特戊酰氯(661μL，5.36mmol)，在室溫下攪拌24h。在反應(yīng)液中加入水和氯仿，用氯仿萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層以后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。用硅凝膠色譜(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)精制殘?jiān)?，得到作為非?duì)映體混合物的化合物195(118.0mg，57％)。
AP-MS(m/z)390(M++1)實(shí)施例186(化合物196)將在實(shí)施例185中得到的化合物195(90.3mg，0.233mmol)溶解于10％的氨-甲醇溶液(4.8mL)中，在室溫下放置6h。在濃縮反應(yīng)液以后，用硅凝膠色譜(氯仿/乙酸乙酯＝3/2)精制殘?jiān)?，得到作為非?duì)映體混合物的化合物196(16.6mg，20％)。
FAB-MS(m/z)348(M++1)實(shí)施例187(化合物197)工序1與實(shí)施例1的工序1同樣，由4-乙酰氧基-1-茚酮(2.51g，13.2mmol)和氨基硫脲鹽酸鹽(1.85g，14.5mmol)得到4-乙酰氧基-1-茚酮＝縮氨基硫脲(2.78g，80％)。
工序2與實(shí)施例11同樣，由上面得到的4-乙酰氧基-1-茚酮＝縮氨基硫脲(364.5mg，1.38mmol)、無(wú)水醋酸(123μL，1.38mmol)和吡啶(112μL，1.38mmol)得到化合物197(193.9mg，39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.18(s，3H)，2.30(s，3H)，2.59-2.68(m，1H)，2.76-2.86(m，1H)，3.09-3.30(m，2H)，4.17(br s，2H)，6.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.31(m，2H)
實(shí)施例188(化合物198)與實(shí)施例15同樣，由在實(shí)施例187中得到的化合物197(108.8mg，0.356mmol)、吡啶(346μL，4.28mmol)和特戊酰氯(439μL，3.56mmol)得到化合物198(136mg，98％)。
1H NMR(270MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.79-2.92(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，6.98-7.03(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，8.08(br s，1H)實(shí)施例189(化合物199)與實(shí)施例186同樣，由在實(shí)施例188中得到的化合物198(83.1mg，0.214mmol)和10％的氨甲醇溶液(4.2mL)得到化合物199(70.0mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.34(s，9H)，2.21(s，3H)，2.58-2.67(m，1H)，2.81-2.91(m，1H)，3.07-3.27(m，2H)，5.25(br s，1H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10(t，J＝7.7Hz，1H)，7.99(br s，1H)實(shí)施例190(錠劑)用通常的方法得到如下組成的錠劑化合物1 5mg乳糖60mg馬鈴薯淀粉 30mg聚乙烯醇2mg硬脂酸鎂1mg焦油色素微量產(chǎn)業(yè)上利用的可能性按照本發(fā)明提供的噻二唑啉衍生物及其可藥用鹽可以用于治療人類(lèi)的惡性腫瘤，比如乳腺癌、胃癌、卵巢癌、直腸癌、肺癌、腦腫瘤、喉癌、血液系統(tǒng)的癌、包括膀胱癌和前列腺癌的泌尿生殖器癌、腎癌、皮膚癌、肝癌、胰腺癌、子宮癌等癌癥。提供含有噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的抗腫瘤劑。
權(quán)利要求
1.含有由如下通式(I)表示的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的抗腫瘤劑， <式中，R1和R4相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基；R2表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、-C(＝W)R6[式中，W表示氧原子或硫原子；R6表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、-NR7R8(式中，R7和R8相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基，或者R7和R8與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基)、-OR9(式中，R9表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基或取代的或未取代的芳基)，或者-SR10，(式中，R10表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的芳基)]、-NR11R12{式中，R11和R12相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基，或者-C(＝O)R13[式中，R13表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜環(huán)基、-NR7AR8A(式中R7A和R8A各與前面的R7和R8具有同樣的意義)，或者-OR9A(式中R9A和前面的R9具有同樣的意義)]}或者-SO2R14(式中，R14表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的雜環(huán)基)或者R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基、R5表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，或者R4和R5一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-{式中，Q表示單鍵、取代的或未取代的亞苯基或亞環(huán)烷基，m1和m2相同或不同，表示0～4的整數(shù)，但m1和m1不能同時(shí)為0，R28、R29、R28A和R29A相同或不同表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、-OR30[式中，R30表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、-CONR31R32(式中R31和R32相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)、-SO2NR33R34(式中R33和R34相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)或-COR35(式中R35表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)]-NR36R37[式中，R36和R37相同或不同，表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、-COR38(式中R38表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的低級(jí)烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、氨基、取代的或未取代的低級(jí)烷基氨基、取代的或未取代的二低級(jí)烷基氨基或取代的或未取代的芳基氨基)或-SO2R39(式中R39表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基)]或者-CO2R40(式中，R40表示氫原子、取代的或未取代的低級(jí)烷基或取代的或未取代的芳基)當(dāng)m1或m2是2以上的整數(shù)時(shí)，R28、R29、R28A和R29A可以分別相同或不同，也可以與相鄰的兩個(gè)碳原子結(jié)合的各個(gè)R28、R29、R28A和R29A一起形成鍵}，R3表示氫原子或-C(＝WA)R6A(式中，WA和R6A分別與前面的W和R6具有同樣的意義)>。
2.如權(quán)利要求1中所述的抗腫瘤劑，其中R4表示取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，R5表示取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，或者R4與R5一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-。
3.如權(quán)利要求1中所述的抗腫瘤劑，其中R5是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求1或2中所述的抗腫瘤劑，其中R5是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基。
5.如權(quán)利要求1或2中所述的抗腫瘤劑，其中R5是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基。
6.如權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R4是取代的或未取代的低級(jí)烷基。
7.如權(quán)利要求1中所述的抗腫瘤劑，其中R4和R5一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-。
8.如權(quán)利要求1中所述的抗腫瘤劑，其中R4和R5一起表示-(CH2)m1-Q-(CH2)m2-。
9.如權(quán)利要求7或8中所述的抗腫瘤劑，其中Q是取代的或未取代的亞苯基。
10.如權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R1是氫原子或取代的或未取代的低級(jí)烷基。
11.如權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R1是氫原子。
12.如權(quán)利要求1～11中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R2是-C(＝W)R6。
13.如權(quán)利要求12中所述的抗腫瘤劑，其中R6是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
14.如權(quán)利要求12或13中所述的抗腫瘤劑，其中W是氧原子。
15.如權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R1和R2與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基。
16.如權(quán)利要求1～15中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中R3是-C(＝WA)R6A。
17.如權(quán)利要求16中所述的抗腫瘤劑，其中R6A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
18.如權(quán)利要求16中所述的抗腫瘤劑，其中R6A是低級(jí)烷基。
19.如權(quán)利要求16~18中任何一項(xiàng)中所述的抗腫瘤劑，其中WA是氧原子。
20.如通式(IA)表示的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽 {式中，R1A、R2A、R3A、R4A和R5A分別與上述R1、R2、R3、R4和R5具有同樣的意義，但是R2A和R3A是同樣的，是-CONHR8B(式中R8B表示取代的或未取代的低級(jí)烷基或取代的或未取代的芳基)而且(i)當(dāng)R4A是氫原子時(shí)，或(ii)當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是取代的或未取代的低級(jí)烷基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)就是取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基或取代的或未取代的低級(jí)烯基，[但是(a)當(dāng)R1A、R2A和R3A是氫原子，而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基或4-甲氧基-3-硝基苯基；(b)當(dāng)R1A和R2A是氫原子，R3A是乙?；?，(i)而且R4A和R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是甲基、乙基、苯基、4-甲氧基苯基、2-萘磺?；谆?-溴苯磺?；谆?-氯苯磺?；谆?ii)而且R4A是氫原子時(shí)，R5A不是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基或吡啶基；(c)當(dāng)R1A是氫原子，R2A和R3A是乙?；?，(i)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是甲基、乙基、丙基、丁基、己基、戊基、苯基、芐基、乙?；谆?、叔丁氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、4-溴苯磺?；谆?-溴苯磺酰基乙基、4-氯苯磺?；谆?、3，4-二氯苯磺酰基甲基、3，4-二氯苯磺?；一?、3，4-二甲基苯磺?；谆⒈交酋；谆?-甲基苯磺?；谆?、4-甲基苯磺酰基乙基、4-(乙?；被?苯磺?；一?、二(4-溴苯基磺?；?-2-苯基乙基、2-(4-甲基苯硫基)-2-苯基乙基、2-萘磺酰基乙基、2-萘磺?；谆?、苯乙基、3-苯甲酰氧基苯基、2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基、2-呋喃基、5-硝基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、2-噻嗯基、5-氯-2-噻嗯基、3-乙酰氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、3-乙?；被交?、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、4-壬氧基苯基、4-苯基苯基、3，4-二甲氧基苯基、1，3-苯并二噁唑-5-基、4-(苯并咪唑-2-基氨基)苯基、4-(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基、3-吡啶基、2-萘基、2-乙?；被?4-乙?；?1，3，4-噻二唑啉-5-基或4-乙?；被交酋；谆?ii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是苯基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-硝基苯基、乙氧羰基甲基、異丁基、仲丁基、正丁基或乙?；被谆?iii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是2-乙酰氧基苯基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是2-苯基乙烯基；(iv)而且當(dāng)R4A是氫原子或4-甲氧基苯基時(shí)，R5A不是4-甲氧基苯基；(v)而且當(dāng)R4A是氫原子時(shí)，R5A不是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-二甲基氨基苯基或吡啶基；(vi)而且當(dāng)R4A和R5A一起表示-(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(式中m1、m2和Q分別具有如上所述相同的意義)時(shí)，Q是單鍵，而且m1和m2之和不是5；(vii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是1，2，3-三乙酰氧基丙基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是3，4-二氫-3-氧代-2-喹噁啉基；(viii)而且當(dāng)R4A或R5A中的一個(gè)是乙基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是乙基；(d)當(dāng)R1A和R4A是氫原子，而且(i)R2A和R3A同樣都是丙?；虮郊柞；鶗r(shí)，或者(ii)R2A是丙?；?，R3A是乙?；鶗r(shí)，R5A不是苯基；(e)當(dāng)R1A和R3A是氫原子，R2A是乙酰基，而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是苯基或3，4-二氯苯磺酰基乙基；(f)當(dāng)R1A是苯基，R2A和R3A是乙酰基，(i)而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是4-乙酰氧基-6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-3-基或2-氧代-2H-1-苯并吡喃-3-基；(ii)而且R4A是苯基時(shí)，R5A不是苯基；(g)當(dāng)R1A是甲基，R2A和R3A是乙?；?，(i)而且R4A是氫原子時(shí)，R5A不是苯基；(ii)而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是乙氧羰基乙基或乙氧羰基丙基；(h)當(dāng)R1A、R2A和R4A是甲基，而且R5A是吡啶基時(shí)，R3A不是-CORC(式中RC表示甲基、氯甲基、甲氧基、乙氧羰基甲基或乙氧羰基乙烯基)；(j)當(dāng)R1A或R2A中的一個(gè)是氫原子，R1A或R2A中的另外一個(gè)是乙基，而且R3A是氫原子或乙酰基時(shí)，R4A和R5A不能同時(shí)是甲基；(k)當(dāng)R1A是4-氯苯基，R2A是氫原子，而且R4A或R5A中的一個(gè)是甲基時(shí)，R4A或R5A中的另外一個(gè)不是(1-甲基苯并咪唑-2-基氨基)苯基，而且R3A不是乙?；?m)當(dāng)R1A是苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基，R2A是氫原子，而且R4A和R5A是甲基時(shí)，R3A不是乙?；?、4-氯苯氧基乙?；?-氯苯氧基乙?；?、3-甲基苯氧基乙?；虮交被驶?n)當(dāng)R2A和R3A是乙?；琑4A或R5A中的一個(gè)是甲基，(i)而且當(dāng)R4A或R5A中的另外一個(gè)是1H-苯并三唑-1-基甲基時(shí)，R1A不是環(huán)己基、芐基、苯基、2-甲基苯基或4-甲氧基苯基，(ii)而且當(dāng)R4A或R5A中的另外一個(gè)是2-甲基苯并咪唑-1-基甲基或2-乙基苯并咪唑-1-基甲基時(shí)，R1A不是環(huán)己基、苯基或4-溴苯基；(o)當(dāng)R1A是氫原子，R2A是乙?；襌4A和R5A是甲基時(shí)，R3A不是苯甲酰基；(p)當(dāng)R1A或R2A中的一個(gè)是氫原子，R1A或R2A中的另外一個(gè)是甲基，而且R4A和R5A都是甲基或乙基時(shí)，R3A不是乙?；?、苯甲?；?、特戊?；?、3-硝基苯甲酰基、2-氟苯甲?；?-氟苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲酰基；(q)當(dāng)R1A是甲基，R2A是甲基氨基羰基，而且R4A和R5A都是甲基或乙基時(shí)，R3A不是乙?；?、苯甲?；?、特戊酰基、2-氟苯甲酰基、4-氟苯甲?；?、2-三氟甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；?-三氟甲基苯甲?；鵠}。
21.如權(quán)利要求20中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基，R5A是取代的或未取代的環(huán)烷基、取代的或未取代的雜環(huán)基或取代的或未取代的芳基，或者R4A和R5A一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(式中R28、R29、R28A、R29A、m1、m2和Q分別與前面具有相同的意義)。
22.如權(quán)利要求20中所述的抗腫瘤劑，其中R5A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基、取代的或未取代的環(huán)烷基。
23.如權(quán)利要求20或21中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R5A是取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的雜環(huán)基。
24.如權(quán)利要求20或21中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R5A是取代的或未取代的苯基或取代的或未取代的噻嗯基。
25.如權(quán)利要求20～24中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是取代的或未取代的低級(jí)烷基。
26.如權(quán)利要求20～24中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A是取代的低級(jí)烷基。
27.如權(quán)利要求20中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A和R5A一起表示-(CR28R29)m1-Q-(CR28AR29A)m2-(式中R28、R29、R28A、R29A、m1、m2和Q都與前面具有同樣的意義)。
28.如權(quán)利要求20中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R4A和R5A一起表示-(CH2)m1-Q-(CH2)m2-(式中m1、m2和Q都具有和前面同樣的意義)。
29.如權(quán)利要求27或28中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中Q是取代的或未取代的亞苯基。
30.如權(quán)利要求20～29中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R1A是氫原子或取代的或未取代的低級(jí)烷基。
31.如權(quán)利要求20～29中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R1A是氫原子。
32.如權(quán)利要求20～31中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R2A是-C(＝W)R6(式中W和R6分別與前面的具有同樣的意義)。
33.如權(quán)利要求32中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R6是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
34.如權(quán)利要求32或33中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中W是氧原子。
35.如權(quán)利要求20～29中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R1A和R2A與相鄰的氮原子一起形成取代的或未取代的雜環(huán)基。
36.如權(quán)利要求20～35中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R3A是-C(＝WA)R6A(式中WA和R6A分別與前面的具有同樣的意義)。
37.如權(quán)利要求36中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R6A是取代的或未取代的低級(jí)烷基、取代的或未取代的低級(jí)炔基、取代的或未取代的低級(jí)烯基或取代的或未取代的環(huán)烷基。
38.如權(quán)利要求36中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中R6A是低級(jí)烷基。
39.如權(quán)利要求36～38中任何一項(xiàng)中所述的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽，其中WA是氧原子。
40.含有如權(quán)利要求20～39中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的藥物。
41.含有如權(quán)利要求20～39中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽作為有效成分的抗腫瘤劑。
42.如權(quán)利要求20～39中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽在制造抗腫瘤劑中的應(yīng)用。
43.惡性腫瘤的治療方法，其特征在于，給予有效量的如權(quán)利要求20～39中任何一項(xiàng)的噻二唑啉衍生物或其可藥用鹽。
全文摘要
(式中，R
文檔編號(hào)A61P35/00GK1617864SQ0282798
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2002年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月11日
發(fā)明者村形力, 加藤一彥, 太田義久, 中井龍一郎, 山下順?lè)? 高橋健, 仲野智久, 井野洋二 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社, 富士膠片株式會(huì)社