本發(fā)明涉及一種治療哮喘藥物普侖司特關(guān)鍵中間體的制備方法，具體涉及一種3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備新方法。

背景技術(shù)：

普侖司特(pranlukast，1)，化學(xué)名為n-[4-氧代-2-(1h-四唑-5-基)-4h-1-苯并吡喃-8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺，是日本ono公司研發(fā)的白三烯受體拮抗劑，1995年首次在日本上市，臨床主要用作抗哮喘及抗過敏藥。對預(yù)防和治療中耳炎﹑痛經(jīng)和銀屑病等均有良好療效；同時對動物腦缺血有明顯改善作用，且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)輕。

3-氨基-2-羥基苯乙酮作為普侖司特的關(guān)鍵中間體，其合成方法主要有以下兩種：一種方案是以對溴苯酚為原料，經(jīng)?；?，fries重排，硝化，還原制得。如：cn101450943.第二種方案是以對氯苯酚為起始原料，經(jīng)?；?，fries重排，硝化，還原制得。如：biotechnology:anindianjournal,8(7),987-991;2013。這兩種方案類似，不同點在于所用原料一個是溴代，一個是氯代。合成方案路線長，還原需要高壓加氫，收率低。

具體路線如下：

方案一：

方案二：

技術(shù)實現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明為了解決上述背景技術(shù)中的現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，提供一種成本低廉，操作簡便的普侖司特關(guān)鍵中間體一種3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備新方法，通過以2-氨基苯酚為起始原料，將2-氨基苯酚與乙酸酐，在極性溶劑中，在堿或酸催化條件下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯，然后再將2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非質(zhì)子溶劑中，經(jīng)無水四氯化鈦催化進行fries重排，酸水解一鍋法合成3-氨基-2-羥基苯乙酮；本發(fā)明所采用的原料價格便宜易得，原料選擇多樣化，生產(chǎn)工藝易實現(xiàn)，易管控，所得最終產(chǎn)品純度高，無危險工藝，設(shè)備簡單，合成路線新穎，合成路線短，提升產(chǎn)能，降低生產(chǎn)加工成本。

本發(fā)明的合成路線如下：

本發(fā)明普侖司特關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征如下：

第一步：以2-氨基苯酚與乙酸酐在極性溶劑中，在堿或酸催化下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯。

其中的溶劑選擇，乙酸，甲醇，乙醇，吡啶，dmf,二氯甲烷，氯仿等。優(yōu)選甲醇，乙醇。堿選擇吡啶，dmap,三乙胺，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，二異丙基乙胺等，優(yōu)選吡啶，三乙胺。酸選擇濃硫酸，對甲苯磺酸，ppa等。優(yōu)選濃硫酸。

i

第二步：一鍋法合成3-氨基-2-羥基苯乙酮。2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非質(zhì)子溶劑中，經(jīng)無水四氯化鈦催化進行fries重排，酸水解一鍋法合成3-氨基-2-羥基苯乙酮。

其中的溶劑選擇硝基苯，二乙二醇乙醚，n-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選n-甲基吡咯烷酮。酸選擇稀硫酸，稀鹽酸。優(yōu)選稀鹽酸。

ii

作為優(yōu)選，步驟（i）中的極性溶劑為甲醇或乙醇，堿為吡啶或三乙胺，酸為濃硫酸。

作為優(yōu)選，步驟（2）中的惰性溶劑為n-甲基吡咯烷酮，酸為稀鹽酸。

作為優(yōu)選，第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯由以下組分按重量份數(shù)比制備而成：2-氨基苯酚100-120,乙酸酐200-240，甲醇380-420，濃硫酸8-12，乙酸乙酯380-420。

作為優(yōu)選，第二步中3-氨基-2-羥基苯乙酮的合成由以下組分按重量份數(shù)比制備而成：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100，n-甲基吡咯烷酮240-260，無水四氯化鈦90-100，二氯甲烷280-320，稀鹽酸濃度30-35％，氫氧化鈉溶液20-25％。

作為優(yōu)選，第一步中2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備步驟為取2-氨基苯酚(100-120kg),乙酸酐（200-240kg），甲醇380-420kg，濃硫酸8-12升，回流反應(yīng)4h.反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收甲醇，冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至ph9-10，380-420kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收溶劑，得淺黃色固體。

作為優(yōu)選，第二步中3-氨基-2-羥基苯乙酮合成步驟為取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯90-100kg，溶于240-260kgn-甲基吡咯烷酮中，加入無水四氯化鈦90-100kg，120度反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收大部分溶劑，冷卻至室溫，冰浴下，反應(yīng)液緩慢加入到30％稀鹽酸中，室溫攪拌2h，緩慢升溫至回流，反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph9-10。加入280-320kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收，殘渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重結(jié)晶的淺黃色固體。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明一種3-氨基-2-羥基苯乙酮的制備新方法通過以2-氨基苯酚為起始原料，將2-氨基苯酚與乙酸酐，在極性溶劑中，在堿或酸催化條件下合成2-乙酰胺基苯酚乙酸酯，然后再將2-乙酰胺基苯酚乙酸酯在非質(zhì)子溶劑中，經(jīng)無水四氯化鈦催化進行fries重排，酸水解一鍋法合成3-氨基-2-羥基苯乙酮；本發(fā)明所采用的原料價格便宜易得，原料選擇多樣化，生產(chǎn)工藝易實現(xiàn)，易管控，所得最終產(chǎn)品純度高，無危險工藝，設(shè)備簡單，合成路線新穎，合成路線短，提升產(chǎn)能，降低生產(chǎn)加工成本。

具體實施方式

實施例1.

第一步：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備

取2-氨基苯酚(109kg),乙酸酐（224kg），甲醇400kg，濃硫酸10升，回流反應(yīng)4h.反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收甲醇，冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至ph9-10，400kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收溶劑，得淺黃色固體191kg，收率99％。

第二步：3-氨基-2-羥基苯乙酮的合成

取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯96kg，溶于250kgn-甲基吡咯烷酮中，加入無水四氯化鈦94kg，120度反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收大部分溶劑，冷卻至室溫，冰浴下，反應(yīng)液緩慢加入到30％稀鹽酸中，室溫攪拌2h，緩慢升溫至回流，反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph9-10。加入300kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收，殘渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重結(jié)晶的淺黃色固體65.7kg，收率87％。

實施例2.

第一步：2-乙酰胺基苯酚乙酸酯的制備

取2-氨基苯酚(110kg),乙酸酐（225kg），甲醇410kg，濃硫酸11升，回流反應(yīng)4h.反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收甲醇，冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至ph9-10，410kg乙酸乙酯萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收溶劑，得淺黃色固體191.5kg，收率99.1％。

第二步：3-氨基-2-羥基苯乙酮的合成

取2-乙酰胺基苯酚乙酸酯95kg，溶于245kgn-甲基吡咯烷酮中，加入無水四氯化鈦93kg，120度反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收大部分溶劑，冷卻至室溫，冰浴下，反應(yīng)液緩慢加入到30％稀鹽酸中，室溫攪拌2h，緩慢升溫至回流，反應(yīng)4h,反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入20％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)ph9-10。加入295kg二氯甲烷萃取，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收，殘渣用石油醚：乙酸乙酯=1:3重結(jié)晶的淺黃色固體65.2kg，收率86.8％。