專利名稱：紫杉烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的水溶性的紫杉烷衍生物、包含它們的藥物和用于合成該紫杉烷衍生物的中間體。
由下式(ⅰ)表示的紫杉酚(Taxol，注冊商標(biāo))(ⅰ) 是一種可從近太平洋的漿果紫杉樹“短葉紫杉”(Taxus brevifolia)的樹皮提取而得的二萜，并且首次由Wall等于1971年分離并測定了結(jié)構(gòu)(美國化學(xué)學(xué)會會志(J.Am.Chem.Soc.),93,2325,1971)。據(jù)報道，它表現(xiàn)出抗卵巢癌和乳腺癌的高功效(內(nèi)科學(xué)紀(jì)事(Ann.Int.Med.)111,273,1989)。
但是，將紫杉酚配成注射液需要特殊溶劑，因為它是微溶于水的化合物。所以，紫杉酚伴隨的問題是難于生產(chǎn)注射液和可能由溶劑引起的副作用。
因此，近年來為了開發(fā)紫杉酚的水溶性衍生物進(jìn)行了大量工作[Nicolaou等，自然(Nature),364,464,1993]。然而，在目前的情況下，尚未發(fā)現(xiàn)具有良好性質(zhì)的衍生物。
所以，本發(fā)明的一個目的是提供一種具有改善的水溶性和高抗惡性腫瘤活性的新型紫杉酚衍生物。
鑒于上述情況，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究。結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了一種由下述式表示的紫杉烷(紫杉酚骨架的通稱)的衍生物具有水溶性和抗惡性腫瘤活性，每種性質(zhì)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紫杉酚，所以適用作藥物，導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
因此，本發(fā)明提供了由下式(1)表示的紫杉烷衍生物 (其中，A1表示基 (其中，R1表示氫原子，或者取代的或未取代的烷基)或者基 (其中，R2表示氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、哌啶子基、吡咯烷基(pyrrolidino)或嗎啉代基)，X表示氫原子、烷氧羰基、可被氟原子取代的烷酰基、烯酰基、噻吩基羰基、糠?；虮郊柞；琘表示氫原子或三烷基甲硅烷基，A2表示呋喃基、烷基呋喃基、烷基或氟苯基，Ac表示乙酰基，并且Bz表示苯甲酰基]或其鹽。
此外，本發(fā)明還提供了一種藥物，它包含作為活性組分的、式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種抗腫瘤劑，它包含作為活性組分的、式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，它包含式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽和藥物上可接受的載體。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種治療腫瘤的方法，它包括施用有效量式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽。
本發(fā)明的紫杉烷衍生物由式(1)表示。在式(1)中，在A1表示的基中，由R1表示的、作為哌嗪基上取代基的烷基可能是具有1～10個碳原子的烷基，它們的實例可包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正壬基和正癸基。在這些烷基中，具有1～6個碳子的那些、尤其具有1～4個碳原子的那些是優(yōu)選的，甲基、乙基和正丙基是更優(yōu)選的。該烷基的例舉性取代基有單烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基。C1-6烷基氨基羰基可被提及為更優(yōu)選的單烷基氨基羰基，并且二(C1-6烷基)氨基羰基可被提及為更優(yōu)選的二烷基氨基羰基。作為哌啶子基上的取代基而由R2表示的單烷基氨基或二烷基氨基的烷基部分的實例，可提及類似于上面列舉的由R1表示的烷基的烷基，甲基、乙基、正丙基和異丙基是優(yōu)選的。
式(1)中的X表示的基是氫原子或烷氧羰基、烷?；?、烯?；?、噻吩基羰基、糠?；虮郊柞；?，其中，C1-6烷氧羰基是優(yōu)選的，以叔丁氧羰基為特別優(yōu)選的。可被氟原子取代的烷?；膶嵗ň€型C1-6烷酰基、支化C1-6烷?；铜h(huán)狀C3-6烷酰基，及其氟取代的烷?；?至于氟取代的烷?；?，可提及三氟乙?；?。所述烷氧羰基的烷基部分可以是線型、支化的和環(huán)狀的任一種。Y表示的基是氫原子或三烷基甲硅烷基。至于該三烷基甲硅烷基，可提及三(C1-6烷基)甲硅烷基。不過，Y優(yōu)選是氫原子。至于A2表示的烷基呋喃基的烷基部分，可提及與上述由R1表示的烷基類似的基，甲基是特別優(yōu)選的。
A2表示的烷基的實例包括線型C1-6烷基、環(huán)狀烷基和支化烷基，更具體地說，包括乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、叔丁基和異丁基。
本發(fā)明的紫杉烷衍生物(1)的例舉性鹽是藥物上可接受的鹽，例如，陰離子鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、酒石酸鹽、醋酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和戊二酸鹽，以及與氨基酸(例如精氨酸、賴氨酸或丙氨酸)的鹽。此外，本發(fā)明的紫杉烷衍生物或其鹽還可呈水合物的形式。水合物也包括于本發(fā)明中。
本發(fā)明的紫杉烷衍生物例如可按下列反應(yīng)圖式制備。 [其中，A1、A2、X、Y、Ac和Bz具有與前述相同的含義；X’表示氫原子或烷氧羰基；Y’表示三烷基甲硅烷基；R3表示氫原子、烷氧羰基、烯丙氧羰基或芐氧羰基；并且R4和R5各自表示氫原子、烷基或烷氧苯基，但條件是，R4和R5不同時表示氫原子，或者當(dāng)R4或R5中的任一個表示烷氧苯基時，則另一個是氫原子]。
具體地說，靶紫杉烷衍生物(1)是通過這樣獲得的提供一種已知的化合物10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ(ⅱ)作原料，用三烷基甲硅烷基保護(hù)它的7-羥基，在形成的化合物(ⅲ)中引入A基而酰化(甲氨?；?它，于是賦予它水溶性，為了引入賦予水溶性的A基，將形成的化合物(ⅳ)的13-羥基噁唑烷基化，使形成的化合物(Ⅴ)的噁唑烷環(huán)開環(huán)，如果需要的話，往它的氨基中引入基X。
可按已知方法進(jìn)行10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ的7-羥基的保護(hù)，更具體地說，通過用三烷基甲硅烷基氯在吡啶中處理。保護(hù)基是三烷基甲硅烷基，以三(C1-6烷基)甲硅烷基為更優(yōu)選的，三乙基甲硅烷基是特別優(yōu)選的。
然后?；?甲氨?；?化合物(ⅲ)的10-羥基，引入具有賦予水溶性的功能的側(cè)鏈(A1-)。
?；?甲氨?；?方法的實例可包括在合適的堿存在下應(yīng)用前面列舉的酸衍生物的方法和應(yīng)用縮合劑的方法。
本文可應(yīng)用的?；?甲氨酰化)試劑實例有?；?、酸酐和酸性酯，以及與這些試劑等效的衍生物。
作為一種引入基(A1-)的特定方法，例如4-二甲氨基哌啶子基羰基化，可通過這樣實現(xiàn)在合適的堿(例如正丁基鋰)存在下，同時應(yīng)用合適的溶劑(例如THF)，用4-二甲氨基哌啶子基碳酰氯進(jìn)行處理。
然后將13-羥基噁唑烷基化而得化合物(Ⅴ)。噁唑烷基化例如可通過這樣進(jìn)行在縮合劑(例如DCC)的存在下，將噁唑烷羧酸的衍生物(例如N-芐氧羰基(Cbz)-2,2-二甲基-4-A2-噁唑烷羧酸、N-烯丙氧羰基-2,2-二甲基-4-A2-噁唑烷羧酸、N-烷氧羰基-2-烷氧苯基)-4-A2-噁唑烷羧酸等)與化合物(ⅳ)反應(yīng)。
接著，可通過這樣打開噁唑烷環(huán)用酸在溶劑(例如乙醇)中處理形成的化合物(Ⅴ)，于是除去保護(hù)基(除去TES)，然后，在披鈀碳的存在下進(jìn)行催化還原，從而得化合物(1’)。也可應(yīng)用四(三苯膦)鈀進(jìn)行噁唑烷環(huán)的開環(huán)反應(yīng)。在該開環(huán)反應(yīng)之后可進(jìn)行去保護(hù)。當(dāng)N-烷氧羰基-2-(烷氧苯基)-4-Ar-噁唑烷羧酸被用于所述噁唑烷基化時，則可通過用酸(例如對甲苯磺酸)處理而打開形成的噁唑烷環(huán)。在該情況下，可獲得具有烷氧羰基(例如X1)的化合物(1’)。
當(dāng)化合物(1’)中的X1表示氫原子時，本發(fā)明的化合物(1)可通過將它的氨基進(jìn)行烷氧羰基化、烷?；?、烯?；?、噻吩基羰基化或苯甲?；@得。這里，優(yōu)選的烷氧羰基化是C1-6烷氧羰基化，叔丁氧羰基化是特別優(yōu)選的。叔丁氧羰基化例如可通過用叔丁氧羰基-4,6-二甲基-2-巰基嘧啶和三乙胺處理而實現(xiàn)，而烷酰化、烯?；⑧绶曰驶虮郊柞；瘎t可通過與酸酐或酰基鹵反應(yīng)來實現(xiàn)。
用于本發(fā)明化合物(1)的制備方法中并由式(2)表示的化合物 [其中，A1、Y、Ac和Bz具有與前述相同的含義，Z表示氫原子或如下基 (其中，A2、R3、R4和R5具有與前述相同的含義)]是一種新型化合物且適用作為合成化合物(1)的中間體。
R4或R5表示的烷基實例包括C1-10(尤其C1-6)烷基，甲基是更優(yōu)選的。作為烷氧苯基，4-(C1-6烷氧基)苯基是優(yōu)選的，4-甲氧苯基是特別優(yōu)選的。
通過實驗(實驗2)證實了本發(fā)明的紫杉烷衍生物(1)具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，所述實驗是通過應(yīng)用抗細(xì)胞株KB的生長抑制效果作為指標(biāo)而進(jìn)行的。
由于本發(fā)明的紫杉烷衍生物及其鹽具有很高的水溶性(是紫杉酚的1000倍或更高)，所以它們可被用作藥物制劑(藥物組合物)(例如注射液)而無需應(yīng)用任何特殊溶劑。作為藥物制劑，注射液(例如靜脈內(nèi)注射液或肌內(nèi)注射液)是優(yōu)選的。除了這類注射液之外，它們還可被配制成液體制劑，例如吸入劑、糖漿劑或乳劑；固體制劑，例如片劑、膠囊或顆粒劑；或者外用制劑，例如軟膏或栓劑。
這些制劑通?？珊幬锷峡山邮艿妮d體，例如溶解助劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、吸收增強(qiáng)劑和表面活性劑(根據(jù)需要)。其它載體的實例有注射級蒸餾水、林格氏注射液、葡萄糖、蔗糖糖漿、明膠、食用油、可可脂、硬脂酸鎂和滑石粉。
含于上述各藥物制劑中的紫杉烷衍生物(1)的量根據(jù)被施給該藥物制劑的患者狀況、它的劑型等而變。不過，一般說來，每單位劑型它的量可根據(jù)需要在約0.5～100mg范圍內(nèi)(就注射液來說)，在約5～1,000mg范圍內(nèi)(就口服制劑來說)和在約5～1,000mg范圍內(nèi)(就栓劑來說)。此外，具有上述劑型的藥物的日劑量根據(jù)各位患者的狀況、體重、年齡、性別等而變，不能以成批方式確定。不過，日劑量通?？梢允羌s0.1～50mg/kg、優(yōu)選約1～20mg/kg/成人)。優(yōu)選以單劑量或以分份劑型(每天二～四次)施用該劑量。
實施例下面將通過實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明。但是應(yīng)記住，本發(fā)明不限于它們或者不受它們的限制。
將實施例3中獲得的化合物(2-2)(50mg,0.045mmol)溶于乙醇(16mL)，接著添加0.1N鹽酸(4.5mL)。在室溫下攪拌形成的混合物達(dá)17小時。減壓蒸餾出溶劑，往殘余物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取形成的混合物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，再減壓濃縮至干。往殘余物中添加甲醇(5mL)、水(0.5mL)和10％披鈀活性炭(20mg)，接著在常溫和常壓下的氫氣氛中攪拌3小時。過濾該反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液至干。往殘余物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取形成的混合物。在硫酸鈉上干燥有機(jī)層，減壓濃縮至干，于是得殘余物(28mg)。將殘余物溶于四氫呋喃(8mL)，接著添加碳酸氫鈉(20mg)和二叔丁基二碳酸酯(9mg,0.04mmol)。在室溫下攪拌形成的混合物達(dá)20小時。往該反應(yīng)混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取所得混合物。用飽和氯化鈉溶液洗滌有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，再減壓濃縮至干。通過色譜法在硅膠柱上純化殘余物[氯仿-甲醇(95∶5)]，然后，通過反相高效液相色譜法[洗脫液10mM磷酸二氫鉀-乙腈(3∶2)]進(jìn)一步純化，于是得標(biāo)題化合物(10mg,23％)無色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,s,C17或C16-Me),1.26(3H,s,C17或C16-Me),1.34(9H,s,t-Bu),1.68(3H,s,C19-Me),1.89(1H,m),1.90(3H,s,C18-Me),2.35(6H,s,C4-OAc和N-Me),2.35(2H,m,C14-H),2.42-2.58(5H,m),3.40-3.75(4H,m),3.81(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.18(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.31(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.44(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),4.54(1H,d,J=2Hz,C2′-H),4.97(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.11(1H,d,J=10Hz),5.20(1H,d,J=10Hz),5.67(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.24(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.28(1H,s,C10-H),6.45(1H,s，呋喃基H),7.43-7.44(1H,m,ArH),7.48-7.52(3H,m,ArH),7.58-7.62(1H,m,ArH),8.10-8.14(2H,m,ArH).SIMS m/z:924(M+H)+
4.34(2H,m),4.31(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.46(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),4.72(1H,d,J=2Hz,C2′-H),4.97(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.25(1H,d,J=10Hz),5.35(1H,d,J=10Hz),5.67(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.27(1H,s,C10-H),6.32-6.33(1H,m，呋喃基H),6.37-6.38(1H,m，呋喃基H),7.41-7.42(1H,m,ArH),7.48-7.53(2H,m,ArH),7.59-7.64(1H,m,ArH),8.11-8.12(2H,m,ArH).SIMS m/z:980[M+H]+
按與實施例4類似的方法，應(yīng)用實施例25的化合物(2-13)(107mg,0.087mmol)進(jìn)行反應(yīng)和后處理，于是得標(biāo)題化合物(20mg,23％)無色晶體。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88-0.98(6H,m),1.15(3H,s,C17或C16-Me),1.20-2.00(13H,m),1.26(3H,s,C17或C16-Me),1.35(9H,s,t-Bu),1.67(3H,s,C19-Me),1.89(1H,m),1.91(3H,s,C18-Me),2.30-2.40(2H,m,C14-H),2.40(3H,s),2.45-3.05(7H,m),3.20(1H,s),3.82(1H,d,J=7Hz,C3-H),4.18(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.18-4.32(2H,m),4.30(1H,d,J=9Hz,C20-H),4.46(1H,dd,J=7Hz,11Hz,C7-H),4.72(1H,d,J=2Hz,C2′-H),4.97(1H,d,J=8Hz,C5-H),5.27(1H,d,J=10Hz),5.35(1H,d,J=10Hz),5.67(1H,d,J=7Hz,C2-H),6.25(1H,t,J=8Hz,C13-H),6.2 6(1H,s,C10-H),6.32-6.33(1H,m，呋喃基H),6.37-6.38(1H,m，呋喃基H),7.43-7.44(1H,m,ArH),7.48-7.53(2H,m,ArH),7.59-7.64(1H,m,ArH),8.11-8.13(2H,m,ArH).SIMS m/z:1036[M+H]+
4.26(1H,d,J=8Hz),4.43-4.48(2H,m),4.80-5.03(2H,m),4.88-4.90(1H,m),5.20(brs,1H),5.65(1H,d,J=7Hz),6.21-6.25(1H,m),6.38(1H,s),6.85-7.36(m,9H),7.47-7.52(2H,m),7.60-7.64(1H,m),8.02-8.05(2H,m)。SI-MS m/z:
4.9上(d,J=10Hz,1H,C5-H),5.60(d,J=7Hz,1H,C2-H),6.14(t,J=9Hz,1H,C13-H),6.22(s,1H,C10-H),7.43(t,J=7Hz,2H),7.55(t,J=7Hz,1H),8.05(d,J=7Hz,2H)SI-MS m/z:886[M+H]+
上述實施例1～80中制備的化合物如表1～13中所示。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
實驗1新型水溶性紫杉烷衍生物的溶解性Ⅲ)校正曲線的繪制稱取重量為2.3mg的化合物(1-4)，往其中添加2.3mL乙腈，于是溶解該化合物而得標(biāo)準(zhǔn)溶液。應(yīng)用一份10μL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，通過HPLC(操作條件1)進(jìn)行試驗。通過自動求積分法測定化合物(1-4)的峰面積(它已得自標(biāo)準(zhǔn)溶液的色譜圖)。將作為三次測量的平均值獲得的峰面積對每10μL中化合物(1-4)的量(10pg)描點(diǎn)，于是繪制了校正曲線。
化合物(1-4)的校正曲線Y=1.518×10-5X[X峰面積，Y化合物(1-4)的量(μg)][HPLC操作條件1]柱Inertsil ODS-2(5-250),40deg.流動相0.01M KH2PO4-CH3CN(3∶2)。流速1.0mL/min。檢測紫外吸收光度計(225nm),0.2AUFS。Ⅱ)化合物(1-4)的溶解性試驗稱取重量為3.7mg的化合物(1-4)，然后懸浮于2.0mL凈化水。往形成的懸浮液中添加41.3pL(1.05eq.)0.1N鹽酸。通過超聲處理，使形成的混合物變成均勻的懸浮液，再在室溫下振蕩2小時。通過膜濾器(0.22pm)過濾這樣獲得的混合物，濾液用作試液。應(yīng)用一份5pL的該試液，通過HPLC(操作條件1)進(jìn)行測試。從三次測定的平均值獲得的面積，測得化合物(1-4)的溶解度。
作為三次測定的平均值獲得的化合物(1-4)的面積(X)518226。
溶解的化合物(1-4)的量(Y):7.87pg/5μL(1.574mg/mL)。
作為參比，溶解的紫杉酚量是0.4pg/mL。實驗2紫杉烷衍生物(1)的生長抑制活性原料和方法細(xì)胞作為得自人口腔癌的KB細(xì)胞，應(yīng)用了購自DainipponPharmaceutical Co.,Ltd.和以凍干形式貯存于該公司的研究所的那些細(xì)胞。在含10％胎牛血清的Dulbecco氏改良伊格氏培養(yǎng)基(NISSUI PHARMACEUTICAL Co.,LTD.的產(chǎn)品)中培養(yǎng)該KB細(xì)胞，并保持在5％CO2-空氣和37℃的條件下。藥物應(yīng)用的每種化合物都是以10mg/mL的濃度溶于DMSO中。藥物處理(1)KB在第1天，通過應(yīng)用含10％胎牛血清(不含酚紅)的培養(yǎng)基(Dulbecco氏改良伊格氏培養(yǎng)基(Sigma))在96孔微量滴定板(Falcon#3072)上以2,000個細(xì)胞/100μl/孔接種處于對數(shù)生長期的細(xì)胞，并培養(yǎng)一夜。在第0天，將已用相同的培養(yǎng)基稀釋到0.03～10,000ng/mL的每種化合物以100μL等分樣加到各個孔中，并將這些細(xì)胞培養(yǎng)3天。每種藥物每個濃度應(yīng)用三個孔。每塊板備有三個只含培養(yǎng)基的空白孔，還有八個孔作為未用藥物處理的對比孔。XTT分析在應(yīng)用時，將XTT(Sigma)以1mg/mL的濃度溶于每種不含血清的培養(yǎng)基。將在5mM的濃度下溶于PBS的蘇木精硫酸二甲酯(Sigma)以1/200的體積比加到形成的溶液中。以每孔50μl的量往每個孔添加這樣配制的溶液。接著培養(yǎng)4小時，通過ELISA在450nm處測定OD。50％生長抑制濃度(GI50)的計算GI50是通過內(nèi)插法從濃度-生長抑制率(GIR)曲線計算的。按下式測定了GIR 引用的參考文獻(xiàn)Scudiero.DA，等(1988)癌研究(Cancer Rds.)48:p4827-4833。
Carcinostatic Screening Special Committee的報告，“癌和<p>表4(續(xù))凈化試驗結(jié)果(鹵素系氣體三氯化硼)
注*升/1升凈化劑表5凈化劑的附著組分
權(quán)利要求
1．由下式(1)表示的紫杉烷衍生物或其鹽 其中，A1表示基 (其中，R1表示氫原子，取代的或未取代的烷基)或者基 (其中，R2表示氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、哌啶子基、吡咯烷基或嗎啉代基)，X表示氫原子、烷氧羰基、可被氟原子取代的烷?；?、烯酰基、噻吩基羰基、糠?；虮郊柞；?，Y表示氫原子或三烷基甲硅烷基，A2表示呋喃基、烷基呋喃基、烷基或氟苯基，Ac表示乙?；珺z表示苯甲?；?br> 2．由下式(2)表示的紫杉烷衍生物或其鹽 其中，A1表示基 (其中，R1表示氫原子，或者取代的或未取代的烷基)或者基 (其中，R2表示氨基、單烷基氨基或二烷基氨基、哌啶子基、吡咯烷基或嗎啉代基)，Y表示氫原子或三烷基甲硅烷基，Z表示氫原子或下式的基 (其中，R3表示氫原子、烷氧羰基、烯丙氧羰基或芐氧羰基，R4和R5各自表示氫原子、烷基或烷氧苯基，但條件是，R4和R5不同時表示氫原子，并且，當(dāng)R4或R5中的任一個表示烷氧苯基時，另一個就表示氫原子，A2表示呋喃基、烷基呋喃基、烷基或氟苯基)，Ac表示乙?；?，并且Bz表示苯甲酰基。
3．一種藥物，它包含作為活性組分的、權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物或其鹽。
4．一種抗腫瘤劑，它包含作為活性組分的、權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物或其鹽。
5．一種藥物組合物，它包含權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物或其鹽和藥物上可接受的載體。
6．權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物或其鹽作為藥物的應(yīng)用。
7．權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物或其鹽作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。
8．一種治療腫瘤的方法，它包括施用有效量權(quán)利要求1的紫杉烷衍生物或其鹽。
全文摘要
由通式(Ⅰ)表示的紫杉烷衍生物或其鹽以及包含它們作為活性組分的藥物,其中,A
文檔編號C07D407/12GK1286686SQ9881317
公開日2001年3月7日 申請日期1998年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月19日
發(fā)明者清水英明, 安倍淳博, 小川貴德, 永田洋, 澤田誠吾 申請人:株式會社益力多本社