專利名稱：苯并氧雜吖庚因化合物,其生產(chǎn)方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有降低膽固醇含量的活性和降低甘油三酯含量的活性并可以用于預(yù)防和治療高血脂的苯并氧雜吖庚因化合物。
現(xiàn)有技術(shù)在血漿中脂質(zhì)體濃度的異常增加被稱為“高血脂”或“血脂過(guò)多”。血清脂質(zhì)體包括膽固醇(膽固醇酯，游離膽固醇)，磷脂(卵磷脂，鞘磷脂，等等)，甘油三酯(中性脂肪)，游離脂肪酸和其它固醇。從臨床的觀點(diǎn)來(lái)看，膽固醇和甘油三酯的增加特別成問(wèn)題[參見(jiàn)“常見(jiàn)病系列(19)高血脂”(Common Disease Series No.19 Koshikessho)由Haruo Nakamura編輯，Nankodo出版]。
因此，充分控制血液中脂質(zhì)體的濃度對(duì)于預(yù)防或治療各種與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，典型的例子為局部缺血性心臟病和大腦梗死的疾病是非常重要的。而且，血甘油三酯過(guò)多被認(rèn)為伴隨胰管疾病。
作為降低血液中膽固醇的藥物組合物，曾經(jīng)將注意力指向用于控制膽固醇生物合成的藥物，除通過(guò)結(jié)合膽汁酸抑制其吸收的藥物之外，包括，消膽胺，降脂2號(hào)樹(shù)脂(例如，USP4027009)，和通過(guò)抑制?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制膽固醇腸吸收的藥物包括亞油甲芐胺(法國(guó)專利No.1476569)。作為控制膽固醇生物合成的藥物制劑，洛伐他汀(USP4231938)，西伐他汀(USP4444784)，普伐他汀(USP4346227)，等等，可以特別抑制3-羥基-3-甲基戊二?；o酶(HMG-CoA)還原酶，被提供作醫(yī)用。然而，當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制時(shí)，不僅膽固醇的生物合成，而且一些對(duì)于活體必需的其它成分如泛醌，多萜醇和血紅素A，也被抑制，所以擔(dān)心會(huì)出現(xiàn)由此引起的不好的副作用。
同時(shí)，作為降低甘油三酯的藥劑，血纖維蛋白類化合物，例如，氯貝丁酯(UK專利860303)和苯非貝特(德國(guó)專利2250327)被用作醫(yī)藥，它們被禁止與他汀類化合物一起使用，因?yàn)閾?dān)心引起肝毒性。
角鯊烯合成酶是參與膽固醇生物合成路徑重要階段的酶。此酶催化兩分子焦磷酸法呢酯的還原性二個(gè)分子的二聚作用形成角鯊烯。
另一方面，預(yù)期通過(guò)抑制角鯊烯合成酶而作為膽固醇生物合成抑制劑的化合物披露于Journal of Medicinal Chemistry，Vol.51，No.10，p.1869-1871，1988，JPA H1(1989)-213288，JPA H2(1990)-101088，JPA H2(1990)-235820，JPA H2(1990)-235821，JPA H3(1991)-20226，JPA H3(1993)-68591，JPA H3(1991)-148288，和USP 5,019,390，USP 5,135,935，WO9215579和WO9309115。
順便地說(shuō)，高血脂也被稱作“血脂蛋白過(guò)多癥”并根據(jù)脂蛋白分為以下六類(WHO分類)。
類型I 表示乳糜微粒增加的血乳糜微粒過(guò)多癥，類型IIa表示低密度脂蛋白(LDL)增加的hyperLDLemia(血膽固醇過(guò)多癥)，類型IIb表示LDL和非常低密度脂蛋白(VLDL)增加的復(fù)合高血脂，類型III表示β非常低密度脂蛋白(βVLDL)存在的異常β脂蛋白病，類型IV 內(nèi)生的高三甘油病，和類型V 表示VLDL和乳糜微粒增加的混合型高血脂。
本發(fā)明的公開(kāi)從上述觀點(diǎn)出發(fā)，通過(guò)深入的研究，本發(fā)明人第一次合成了其特征在于在1-，3-，5-和7-位具有特定取代基的1，4-苯并氧雜吖庚因化合物，并發(fā)現(xiàn)這些化合物由于其特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)而具有意想不到的優(yōu)良脂質(zhì)體含量降低活性，從而完成了本發(fā)明。
更具體地，本發(fā)明涉及(1)由式(I)表示的化合物或其鹽

其中R代表選擇性地被羥基(可被取代的)取代的低級(jí)烷基，X代表選擇性取代的氨基甲?；蜻x擇性取代的具有可去質(zhì)子化氫原子的雜環(huán)基，R1代表低級(jí)烷基和W代表鹵原子，(2)上面定義的(1)的化合物，其中R是C1-6烷基，它可以具有1-3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，(3)上面定義的(1)的化合物，其中R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，(4)上面定義的(1)的化合物，其中R是2，2-二甲基-3-羥基丙基，3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2-羥基甲基-2-甲基丙基或3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基，(5)上面定義的(1)的化合物，其中R1是甲基，(6)上面定義的(1)的化合物，其中W是氯原子，(7)上面定義的(1)的化合物，其中X是由下式表示的氨基甲酰基

其中R2和R3獨(dú)立地是(i)氫，(ii)選擇性取代的烴基，(iii)選擇性取代的雜環(huán)基，或(iv)?；騌2和R3與相鄰的氮原子一起形成選擇性取代的5至6員環(huán)，所說(shuō)的環(huán)除了所說(shuō)的氮原子之外，可以含有1至4個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子，(8)上面定義的(7)的化合物，其中R2是氫或C1-7烷基，R3是1)選自如下組成的一組的烴基
(a)C1-7烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C2-6鏈烯基，(d)C6-10芳基和(e)C6-10芳基-C1-4烷基，其中各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(a)，(b)和(c)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的一組取代基(i)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲酰基，(viii)可以被1-5個(gè)選自由羥基，氯，氟，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基單基或雙基取代的氨基組成的一組取代基的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(x)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和鄰苯二甲酰亞氨基組成的一組環(huán)狀氨基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以被C1-3烷基，芐基或苯基取代，和(xi)選自由吡啶基，咪唑基，吲哚基和四唑基組成的5至6員雜環(huán)基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(d)和(e)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(i)可以用C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?iii)磺基，(iv)C1-4烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基或C6-10芳基-C1-4烷基磺?；?v)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(vi)可以被用C1-4烷基選擇性酯化的羧基，被C1-6烷基單基或雙基取代的膦酰基，磺基或可以被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基取代的C1-3烷基，和
(vii)鹵素，2)選自由四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基的雜環(huán)基，或其鹽，3)選自如下組成的酰基(i)可以被1至2個(gè)鹵原子取代的C2-7烷?；?，(ii)C6-10芳基磺?；?，(iii)C烷基磺?；?，和(iv)C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(ii)，(iii)和(iv)可以具有1至4個(gè)選自由C1-3烷基，C1-3烷氧基和鹵素組成的取代基，或R2和R3與相鄰的氮原子一起形成5至6員選自由哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，2-氧代哌嗪基，2，6-二氧代哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基組成的環(huán)狀氨基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(A)可以被C1-3烷基或C2-7烷酰基取代的羥基，(B)可以被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的羧基，(C)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?D)磺基，(E)可以被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(F)可以被如下基團(tuán)取代的C1-6烷基或C2-5鏈烯基(i)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基或C2-7烷?；榛牧u基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲?；?，(viii)可以被1-5個(gè)選自由羥基，鹵素，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基取代的氨基組成的一組取代基取代的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，或(x)四唑基，(G)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(H)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，和4-苯基哌嗪基組成的環(huán)狀氨基，(I)氰基，(J)氨基甲?；?，(K)氧代基，(L)選自四唑基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基的雜環(huán)基，(M)被C1-4烷基磺?；?，C6-10芳基磺?；駽6-10芳基-C1-4烷基磺?；〈陌被柞；?，(N)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(O)可以被1-5個(gè)選自由羥基，鹵素，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基取代的氨基組成的一組取代基取代的苯基，或其鹽，(9)上面定義的(7)的化合物，其中R2和R3與相鄰的氨基甲?；牡右黄鹦纬蛇x自由1-哌嗪基，哌啶基，1-吡咯烷基，2-氧代哌嗪基和2，6-二氧代哌嗪基組成的5至6員環(huán)，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以具有1至2個(gè)C1-6烷基取代基，該C1-6烷基可以被如下基團(tuán)取代(i)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲?；?，(viii)可以被1至5個(gè)選自由羥基，鹵素，氨基磺?；涂梢员籆1- 3烷基取代的氨基組成的一組取代基取代的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(x)四唑基，(10)上面定義的(7)的化合物，其中R2是氫或C1-7烷基和R3是C1-4烷基磺?；?
(11)上面定義的(1)的化合物，其中由X表示的雜環(huán)基是四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基，和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基，(12)上面(1)定義的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，而X是由下式表示的氨基甲?；?

其中R2′是氫或C1-7烷基且R3′是C1-4烷基，(13)上面(1)定義的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，而X是由下式表示的氨基甲?；?

其中R′是氫或C1-7烷基而n是1至5的整數(shù)，(14)上面(1)定義的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，而X是由下式表示的氨基甲?；?

其中R″是氫或C1-4烷基，
(15)上面(1)定義的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，而X是四唑基，(16)上面(1)定義的化合物，它是(3R，5S)-N-甲磺?；?7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺酰基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，或其鹽，(17)上面定義的(1)的化合物，它是(3R，5S)-N-甲磺酰基-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺?；?1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯或其鹽，(18)上面定義的(1)的化合物，它是(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮或其鹽，(19)上面定義的(1)的化合物，它是(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺或其鹽，(20)上面定義的(1)的化合物，其中R是可以被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的低級(jí)烷基，X是氨基甲?；?，在氨基甲?；牡由峡梢杂腥〈f(shuō)的取代基是(1)選自如下組成的烴基(a)C1-7烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C2-6鏈烯基，(d)C6-10芳基和(e)C7-14芳基烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)，其中各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(a)，(b)和(c)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的一組取代基(i)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基(苯基-C1-4烷基)酯化的羧基，(ii)膦?；?，(Iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基(苯基-C1-4烷基)取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲酰基，(viii)可以具有選自由羥基，氯，氟，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基單基或雙基取代的氨基組成的一組取代基的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(x)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基組成的一組環(huán)狀氨基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以被C1-3烷基，芐基或苯基取代，和
(xi)選自由吡啶基，咪唑基，吲哚基和四唑基組成的5至6員雜環(huán)基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(d)和(e)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(i)可以用C1-4烷基酯化的羧基，(ii)膦酰基，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基(苯基-C1-4烷基)取代的磺酰氨基，(v)可以被用C1-4烷基選擇性酯化的羧基，膦?；?，磺基或被C1-6烷基或C7-10芳基烷基(苯基-C1-4烷基)取代的磺酰氨基取代的C1-3烷基，和(vi)鹵素，(2)選自由四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基，和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基組成的雜環(huán)基，(3)選自如下組成的?；?i)可以被1至2個(gè)鹵原子取代的C2-7烷酰基，(ii)C6-10芳基磺?；?，(iii)C1-4烷基磺酰基，和(iv)C7-10芳基烷基磺?；?C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基)，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(ii)，(iii)和(iv)可以具有1至4個(gè)選自由C1-3烷基，C1-3烷氧基和鹵素組成的取代基，(4)環(huán)狀氨基羰基，環(huán)狀氨基選自由哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，2-氧代哌嗪基，2，6-二氧代哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基組成的一組，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(i)羥基(ii)可以用C1-4烷基酯化的羧基，(iii)膦?；?iv)磺基，
(v)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基(苯基-C1-4烷基)選擇性取代的磺酰氨基，(vi)選擇性地被上面定義的(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)取代的C1-3烷基或C2-5鏈烯基，(vii)被C1-3烷基選擇性地單基或雙基取代的氨基，(viii)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基組成的一組環(huán)狀氨基，(ix)氰基，(x)氨基甲酰基(xi)氧代基，(xii)C1-3烷氧基(xiii)選自四唑基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁唑基的雜環(huán)基，和(xiv)用C6-10芳基磺?；?，C1-4烷基磺?；駽7-10芳基烷基磺?；?苯基-C1-4烷基磺?；?取代的氨基甲酰基，(21)包含上面定義的(1)的化合物和藥用載體的組合物，(22)用于抑制角鯊烯合成酶的藥物組合物，包含上面定義的(1)的化合物和藥用載體，(23)用于降低甘油三酯含量的藥物組合物，該組合物包含上面定義的(1)的化合物和藥用載體，(24)用于降低脂質(zhì)體含量的藥物組合物，該組合物包含上面定義的(1)的化合物和藥用載體，(25)用于預(yù)防或治療高血脂的藥物組合物，該組合物包含上面定義的(1)的化合物和藥用載體，(26)上面定義的(1)的化合物用于生產(chǎn)藥物組合物的用途，(27)上面定義的(1)的化合物用于生產(chǎn)角鯊烯合成酶抑制劑的用途，(28)上面定義的(1)的化合物用于生產(chǎn)降低甘油三酯含量藥物組合物的用途，
(29)上面定義的(1)的化合物用于生產(chǎn)降低脂質(zhì)體含量藥物組合物的用途，(30)上面定義的(1)的化合物用于生產(chǎn)預(yù)防或治療高血脂或冠狀動(dòng)脈硬化藥物組合物的用途，(31)用于對(duì)哺乳動(dòng)物抑制角鯊烯合成酶的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的上面(1)定義的化合物，(32)用于對(duì)哺乳動(dòng)物降低甘油三酯含量的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的上面(1)定義的化合物，(33)用于對(duì)哺乳動(dòng)物降低脂質(zhì)體含量的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的上面(1)定義的化合物，(34)用于對(duì)哺乳動(dòng)物預(yù)防或治療高血脂或冠狀動(dòng)脈硬化的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的上面(1)定義的化合物，(35)生產(chǎn)上面定義的(1)的化合物或其鹽的方法，其中X是選擇性取代的氨基甲?；?，該方法包括下式化合物或其鹽

其中的符號(hào)與在(1)中的定義相同，與下式化合物或其鹽反應(yīng)

其中的符號(hào)與在(7)中的定義相同。
(36)上面(1)定義的化合物，其中R是2，2-二甲基-3-羥基丙基。
如由R表示的低級(jí)烷基，可以提到的有C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基和己基。總之，C3-6烷基是優(yōu)選的而C4-5烷基是更優(yōu)選的。特別地，支鏈C4-5烷基如異丁基和新戊基是最優(yōu)選的。由R表示的低級(jí)烷基的取代基包括可以被例如C2-20烷?；珻1-7烷基等等取代的羥基。特別地，由R表示的低級(jí)烷基的取代基包括羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基。上面取代基的數(shù)量范圍為1至3。
R的例子包括2，2-二甲基-3-羥基丙基，3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2-羥基甲基-2-甲基丙基和3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基?！斑x擇性取代的氨基甲?；庇上率奖硎?

在說(shuō)明書(shū)中所述的術(shù)語(yǔ)“烴基”包括選擇性取代的C1-7直鏈或支鏈烷基(例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，1，1-二甲基乙基，正戊基，3-甲基丁基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，正己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，2-乙基丁基，1-乙基丁基，新戊基，己基和庚基)，選擇性取代的C3-7環(huán)烷基(例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)己基甲基)，選擇性取代的C2-6直鏈或支鏈鏈烯基(例如乙鏈烯基，烯丙基，異丙鏈烯基，2-甲基烯丙基，1-丙鏈烯基，2-甲基-1-丙鏈烯基，2-甲基-2-丙鏈烯基，1-丁鏈烯基，2-丁鏈烯基，3-丁鏈烯基，2-乙基-1-丁鏈烯基，2-甲基-2-丁鏈烯基，3-甲基-2-丁鏈烯基，1-戊鏈烯基，2-戊鏈烯基，3-戊鏈烯基，4-戊鏈烯基，4-甲基-3-戊鏈烯基，1-己鏈烯基，2-己鏈烯基，3-己鏈烯基，4-己鏈烯基和5-己鏈烯基)，選擇性取代的C6-10芳基(例如苯基和萘基)和選擇性取代的C6-10芳基-C1-4烷基(例如芐基，苯乙基和萘甲基)。
“選擇性取代的C1-7直鏈或支鏈烷基，選擇性取代的C3-7環(huán)烷基和C2-6直鏈或支鏈鏈烯基”的取代基的例子有選擇性地用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，苯基和芐基)酯化的羧基，膦?；梢员籆1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基和己基，或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基和戊酰氧基甲基單基或雙基取代，磺基，選擇性地被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基和芐基)取代的磺酰氨基，選擇性地由C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基)烷基化的羥基和巰基，氨基甲?；?，選擇性地被1至5個(gè)取代基[例如羥基，氯，氟，氨基磺?；瓦x擇性地由C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基)取代的氨基]取代的苯基，選擇性地由C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基)單基或雙基取代的氨基，進(jìn)一步具有選自氧和硫作為成環(huán)原子，并可以被C1-3烷基，芐基或苯基取代的環(huán)狀氨基，如(哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，1，2，3，4-四氫異喹啉基，和鄰苯二甲酰亞氨基)和含有1至4個(gè)選自N，O和S的雜原子的芳香5至6員雜環(huán)基(例如吡啶基，咪唑基，吲哚基和四唑基)。
進(jìn)一步地，作為由X表示的“選擇性取代的氨基甲?；钡男纬砂被柞；倪x擇性取代的氨基的C6-10芳基和C6-10芳基-C1-4烷基的取代基的例子包括由C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基和叔丁基)選擇性酯化的羧基，被C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基和己基，或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基和戊酰氧基甲基單基或雙基取代的膦?；腔?，C1-4烷基磺?；?例如甲磺酰基，乙磺酰基，正丙基磺?；?，異丙基磺?；驼』酋；?，C6-10芳基磺?；?例如苯磺?；洼粱酋；?或C6-10芳基-C1-4烷基磺?；?例如芐基磺?；?，苯乙基磺?；洼良谆酋；?，磺酰氨基，該基團(tuán)選擇性地被C1-6烷基和C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基和芐基)取代，選擇性地被(i)選擇性地由C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基和丁基)酯化的羧基，(ii)被C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基和己基，或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基和戊酰氧基甲基單基或雙基取代的膦?；?iii)磺基和(iv)選擇性地被C1-6烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基)或C6-10芳基-C1-4烷基(芐基和苯乙基)，和鹵素(氟和氯)取代的磺酰氨基取代的C1-3烷基(例如甲基，乙基，丙基和異丙基)。
“選擇性取代的烴基”的取代基數(shù)量是1至4，優(yōu)選地1至2。
在說(shuō)明書(shū)中所述的“選擇性取代的雜環(huán)基”優(yōu)選的例子包括具有可去質(zhì)子化的氫原子，選擇性地具有1和2個(gè)，優(yōu)選1個(gè)如氧代基和硫代基的取代基的雜環(huán)。作為這類雜環(huán)基，由1至4個(gè)，優(yōu)選2至3個(gè)，選自S，O和N的雜原子的5至6員雜環(huán)基是優(yōu)選的。具體的例子有四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基，和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基組成的雜環(huán)基。尤其是四唑基是優(yōu)選的。
在說(shuō)明書(shū)中所述的術(shù)語(yǔ)“?；敝笍聂人嵫苌聂人狨；?C2-7羧酸?；缫阴；?，丙?；?，丁?；捅郊柞；?和選擇性取代的C6-10芳基磺?；珻1-4烷基磺?；虲6-10芳基-C1-4烷基磺?；?例如甲磺?；?，乙磺?；?，苯磺酰基，萘磺?；交谆酋；交一酋；?，萘基甲磺?；洼粱一酋；?。作為芳基-，烷基-和芳基烷基磺酰基的取代基，可以提到的有，例如C1-3烷基(例如甲基，乙基和丙基)，C1-3烷氧基(例如甲氧基，乙氧基和丙氧基)，鹵素(氯，氟和溴)，并且它們的1至4，優(yōu)選1至2個(gè)可以在任何位置被選擇性地取代。
上述羧酸?；梢赃x擇性地具有1至2個(gè)鹵原子(氯，氟和溴)作為取代基。
由R2和R3與相鄰的氨基甲酰基的氮原子一起形成的環(huán)指可以進(jìn)一步具有1至3個(gè)選自氮，硫和氧的雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子的選擇性取代的5或6員環(huán)狀氨基如哌嗪基，哌啶基，1-吡咯烷基，2-氧代-1-哌嗪基，2，6-二氧代-1-哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基。這些環(huán)狀氨基可以選擇性地具有1至4，優(yōu)選1至2個(gè)取代基。這些取代基的例子包括可以被C1-3烷基或C2-7烷?；〈牧u基，由C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基和叔丁基)或C6-10芳基-C1-4烷基選擇性酯化的羧基，被C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，正戊基，異戊基，新戊基和己基，或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基如乙酰氧基甲基和戊酰氧基甲基單基或雙基取代的膦?；?，磺基和選擇性地被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基(例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基或芐基)取代的磺酰氨基，可以被如下基團(tuán)取代的C1-6烷基(i)可以由C1-6烷基，或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦酰基，(iii)磺基，
(iv)可以被C1-6烷基和C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基或C2-7烷酰基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲?；?，(viii)可以被1至5個(gè)選自由羥基，鹵素，氨基磺酰基，可以被C1- 3烷基取代的氨基組成的取代基的苯基和(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，或(x)四唑基，和可以被與上面對(duì)于C1-6烷基所述的選自(i)至(x)的相同取代基取代的C2-5鏈烯基(例如乙鏈烯基和烯丙基)，選擇性地被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，從5或6員環(huán)狀胺衍生的，進(jìn)一步具有選自氮，硫和氧，并可以被C1-3烷基，芐基或苯基取代的環(huán)狀氨基，如哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，氰基，氨基甲?；?，氧代基，如上所述具有可去質(zhì)子化的氫原子，選擇性地被氧代基和硫代基取代的雜環(huán)基(例如四唑基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基)，被C1-4烷基磺酰基，C6-10芳基磺?；虲6-10芳基-C1-4烷基芳基磺酰基(甲磺?；?，乙磺?；?，丙基磺?；?，丁基磺?；?，異丙基磺酰基，叔丁基磺酰基，苯磺酰基和芐基磺?；?，可以被C1-3烷基和可以具有1至5個(gè)取代基如羥基，鹵素，氨基磺酰基和可以被C1-3烷基取代的氨基的苯基烷基化的巰基。
由X表示的“選擇性取代的氨基甲?；钡睦影?

R2′和R′的例子包括氫和C1-7烷基。其中，氫是優(yōu)選的。
R3′的例子包括C1-4烷基如甲基，乙基，丙基和丁基。
由R2，R2′，R′表示的C1-7烷基的例子與在“烴基”中所述的相同。
R″的例子包括氫和C1-4烷基。其中，氫是優(yōu)選的。
由R3′和R″表示的C1-4烷基的例子包括甲基，乙基，丙基異丙基，正丁基和叔丁基。
n的例子包括1，2，3，4和5。
由X表示，具有可去質(zhì)子化的氫原子的選擇性取代的雜環(huán)基的優(yōu)選的例子包括具有Bronsted酸類活性質(zhì)子的含-N(優(yōu)選地1至4個(gè)氮原子)的5至6員雜環(huán)基，而包含1至4，優(yōu)選2或3個(gè)氮原子，硫原子和氧原子的是優(yōu)選的。這些取代基的例子有氧代基和硫代基，而且1或2，優(yōu)選1個(gè)取代基可以存在。作為由X表示的“具有可去質(zhì)子化的氫原子的選擇性取代的雜環(huán)基”，可以提到的有，例如，對(duì)于由X表示的“選擇性取代的氨基甲?；钡娜〈e例的“選擇性取代的雜環(huán)基”，如四唑基，2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基。
作為由R1表示的“低級(jí)烷基”，可以提到的有C1-6烷基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，戊基和己基。其中C1-3烷基是特別優(yōu)選的。作為R1，從藥理活性的觀點(diǎn)來(lái)看，甲基是特別優(yōu)選的。
作為由W表示的“鹵原子”，可以提到的有氯，氟，溴和碘原子。其中，氯原子是特別優(yōu)選的。
特別地，下列化合物是優(yōu)選的(3R，5S)-N-甲磺酰基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺酰基-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺?；?1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺?；?1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸，
N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-乙酸，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，等等。
作為化合物(I)的鹽，提到的有藥用鹽，包括無(wú)機(jī)酸鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽和磷酸鹽，有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，馬來(lái)酸鹽，甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽和鋁鹽，和堿鹽如三乙胺鹽，胍鹽，銨鹽，肼鹽，奎寧鹽和辛可寧鹽。
化合物(I)的一水合物和非水合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在由式(I)代表的化合物或其鹽中，在3-和5-位存在的不對(duì)稱碳原子，和反式化合物，其中在3-位的取代基和在5-位的取代基是指向7員環(huán)面的相反方向是優(yōu)選的。特別地，其中在3-位的絕對(duì)構(gòu)型是R-構(gòu)型和在5-位的絕對(duì)構(gòu)型是S-構(gòu)型的化合物是優(yōu)選的。
例如，由上述式(I)代表的化合物或其鹽可以根據(jù)在EPA567026，WO95/21834[以日本專利申請(qǐng)平6(1994)-15531)為基礎(chǔ)的PCT申請(qǐng)]，EPA645377[以日本專利申請(qǐng)平6(1994)-229159為基礎(chǔ)的申請(qǐng)]和EPA645378[以日本專利申請(qǐng)平6(1994)-229160為基礎(chǔ)的申請(qǐng)]中披露的方法，或類似于它們的方法生產(chǎn)，它們也可以由，例如，如下方法生產(chǎn)。
更具體地，例如，式(I)化合物或其鹽可以通過(guò)由下式表示的，通過(guò)使相應(yīng)的3-羧基甲基化合物(I′)與由下式表示的化合物縮合而生產(chǎn)

(R2和R3如前定義)

(I′) (I)或鹽 或鹽[其中各個(gè)符號(hào)與前面定義意義相同]。
化合物(I)或其鹽可以通過(guò)使式(I′)表示的化合物在溶劑中，當(dāng)需要時(shí)在堿存在下，用縮合劑與下式表示的化合物縮合而生產(chǎn)。

溶劑的例子包括烴如苯，甲苯，己烷和庚烷，鹵代溶劑如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿和四氯化碳，醚如乙醚，四氫呋喃和二噁烷，乙腈和二甲基甲酰胺。作為堿，可以提到的有三乙胺，4-二甲基氨基吡啶，三亞乙基二胺和四甲基亞乙二胺。作為縮合劑，可以提到的有用于合成肽所用的縮合劑，如二環(huán)己基碳二亞胺，氰基磷酸二乙酯和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺。下式表示的化合物

以相對(duì)于1摩爾由式(I′)表示的化合物0.5至2摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1至1.2摩爾當(dāng)量范圍的量使用，而縮合劑以0.5至5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1至2摩爾當(dāng)量范圍的量使用。反應(yīng)溫度范圍為0至100℃，優(yōu)選地20至50℃。反應(yīng)時(shí)間范圍為0.5至24小時(shí)，優(yōu)選地約1至5小時(shí)。
X作為由X表示的選擇性取代的具有可去質(zhì)子化的氫原子的雜環(huán)基，或被選擇性取代的具有可去質(zhì)子化的氫原子的雜環(huán)基取代的氨基甲?；幕衔?I)或其鹽可以通過(guò)將由X表示的在被羧基或具有羧基的取代基取代的氨基甲?；械聂然D(zhuǎn)化為羧酸酰胺，使羧酸酰胺脫水進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氰基，然后將氰基轉(zhuǎn)化為選擇性取代的具有可去質(zhì)子化的氫原子的雜環(huán)基。
上述羧酸向羧酸酰胺的轉(zhuǎn)化可以根據(jù)本身已知的方法進(jìn)行。例如，帶有羧基的化合物與氨或氯化銨，當(dāng)需要時(shí)，在堿(例如三乙胺，二甲基氨基苯，吡啶，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鈉)存在下，用縮合劑如氰基磷酸二乙酯或二環(huán)己基碳二亞胺進(jìn)行縮合。作為被使用的溶劑，被提到的有醚如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，鹵素類溶劑如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳，二甲基甲酰胺和乙腈。在這些溶劑中，相對(duì)于1摩爾具有羧基的化合物，1至100摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地約1至5摩爾當(dāng)量的氨或氯化銨被使用。反應(yīng)溫度范圍為0至100℃，優(yōu)選地0至50℃，反應(yīng)時(shí)間范圍為0.1至24小時(shí)，優(yōu)選地約0.5至5小時(shí)。
對(duì)于將上述得到的羧酸酰胺轉(zhuǎn)化為氰基，具有羧酸酰胺的化合物與亞硫酰氯在溶劑如苯，己烷，甲苯或二甲苯中反應(yīng)提供相應(yīng)的氰基化合物。
所用亞硫酰氯的量相對(duì)于1摩爾具有羧酸酰胺的化合物，其范圍為1至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1至3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度為50至200℃，優(yōu)選地70至150℃。反應(yīng)時(shí)間范圍為0.5至10小時(shí)，優(yōu)選地約0.5至3小時(shí)。
上述氰基向選擇性取代的具有可去質(zhì)子化的雜環(huán)基，例如四唑基的轉(zhuǎn)化，可以通過(guò)使具有氰基的化合物與三甲基甲硅烷基疊氮化物和二丁基錫(IV)氧化物在溶劑如苯，己烷，甲苯或二甲苯中反應(yīng)而進(jìn)行。
三甲基甲硅烷基疊氮化物的量相對(duì)于1摩爾具有氰基的化合物，其范圍為0.5至10摩爾當(dāng)量，優(yōu)選地1至3摩爾當(dāng)量，而二丁基錫(IV)氧化物的量的范圍為0.01至3，優(yōu)選地約0.05至約1摩爾當(dāng)量。反應(yīng)溫度范圍為0至200℃，優(yōu)選地50至150℃。反應(yīng)時(shí)間范圍為10至48小時(shí)，優(yōu)選地15至30小時(shí)。而且，轉(zhuǎn)化為例如2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑環(huán)可以通過(guò)使羥胺與具有氰基的化合物反應(yīng)，然后進(jìn)一步將產(chǎn)生的化合物羰基化而進(jìn)行。使羥胺(相對(duì)于1摩爾具有氰基的化合物，1至10，優(yōu)選地1至3摩爾當(dāng)量)與具有氰基的化合物在溶劑如醇溶劑如甲醇，乙醇和丙醇，二甲基甲酰胺或乙腈中，在堿如碳酸氫鈉，碳酸氨鉀或碳酸鉀存在下，在30至150℃，優(yōu)選地50至100℃的溫度范圍，反應(yīng)1至24小時(shí)，優(yōu)選地5至10小時(shí)進(jìn)行反應(yīng)。對(duì)于這樣得到的化合物的羰基化，例如碳二亞胺或碳酰氯被用作羰基化劑，并且，作為溶劑，例如，醚類溶劑如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，鹵素類溶劑如二氯甲烷或氯仿，和乙酸乙酯被使用。羰基化劑的量在1至10，優(yōu)選地1至3摩爾當(dāng)量的范圍。反應(yīng)溫度的范圍為30至150℃，優(yōu)選地50至100℃，反應(yīng)時(shí)間范圍為1至24，優(yōu)選地約3至100小時(shí)。
在上述反應(yīng)中，相對(duì)于合成中間體的X的部分是酯化的羧基或光學(xué)活性的羧基的化合物，例如可以通過(guò)在WO095/21834中披露的方法得到。更特定地，首先得到相應(yīng)的外消旋化合物，然后使其與光學(xué)活性的氨基酸反應(yīng)形成酰胺鍵，接著將產(chǎn)生的化合物蒸餾，重結(jié)晶并柱層析以分離和純化光學(xué)活性的異構(gòu)體，然后，再將酰胺鍵斷裂產(chǎn)生(3R，5S)化合物。另外，通過(guò)如下式表示的裂解反應(yīng)步驟
，進(jìn)行酶催化的不對(duì)稱水解產(chǎn)生芐基醇衍生物的光學(xué)活性的異構(gòu)體(S-構(gòu)型)，然后，用此光學(xué)活性的異構(gòu)體作原料，根據(jù)EPA567026中公開(kāi)的方法，產(chǎn)生上述如前定義的(3R，5S)化合物(I′)。
在本發(fā)明中由式(I)代表的化合物或其鹽[以后有時(shí)稱作式(I)化合物或化合物(I)]是低毒性的，具有角鯊烯合成酶抑制活性和降低甘油三酯含量的活性，并且具有突出的降低脂質(zhì)體含量的活性，被用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物(例如小鼠，大鼠，兔子，狗，貓，牛，豬和人)的高血脂如血膽固醇過(guò)多癥，和血甘油三酯過(guò)多癥，也可用于預(yù)防或治療腎病如腎炎和腎病，動(dòng)脈粥樣硬化，局部缺血病，心肌梗塞，心絞痛，動(dòng)脈瘤，腦動(dòng)脈粥樣硬化，周身動(dòng)脈粥樣硬化，血栓形成，糖尿病(例如胰島素抵抗型糖尿病)，胰管病和經(jīng)皮透腔的冠狀血管成形術(shù)(PTCA)之后的再狹窄。
本發(fā)明的用途進(jìn)一步在下面詳細(xì)說(shuō)明。
從式(I)化合物降低甘油三酯活性，降低膽固醇活性和生物學(xué)性質(zhì)出發(fā)，該化合物對(duì)于治療和預(yù)防高血脂，尤其是血甘油三酯過(guò)多癥，血脂蛋白過(guò)多癥和血膽固醇過(guò)多癥，和由其引起的動(dòng)脈粥樣硬化病，或其第二病癥，例如冠狀動(dòng)脈病，腦局部缺血，間歇性跛行和壞疽。
為了治療這些疾病，通式(I)的化合物可以單獨(dú)使用，或與任何其它含有脂質(zhì)體含量降低劑或膽固醇含量降低劑的醫(yī)藥成分結(jié)合使用。在這種情況下，這些化合物優(yōu)選地口服給藥，并且，根據(jù)需要，它們可以以栓劑的形式直腸施用的藥劑給藥?？梢耘c化合物(I)結(jié)合使用的醫(yī)藥的例子包括血纖維蛋白酸酯[例如氯代血纖維蛋白酸酯，苯甲基血纖維蛋白酸酯和吉非貝齊]，煙酸，其衍生物和類似物[例如阿西莫司和丙丁酚]，膽酸結(jié)合樹(shù)脂[例如消膽胺和膽甾樹(shù)脂]，抑制膽固醇吸收的化合物[例如谷甾醇或新霉素]，控制膽固醇合成的化合物[例如HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀，西伐他汀和普伐他汀]，和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑[例如NB-598和類似化合物]?？杀挥糜谂c化合物(I)結(jié)合使用的其它藥劑有，例如，氧化角鯊烯-羊毛甾醇環(huán)化酶如萘烷衍生物，氮雜萘烷衍生物和1，2-二氫化茚衍生物。
另外，通式(I)的化合物可以用于治療與血乳糜微粒過(guò)多有關(guān)的疾病，例如，急性胰炎。胰炎發(fā)生的機(jī)理被認(rèn)為是通過(guò)乳糜微粒的作用或通過(guò)伴隨由于血乳糜微粒過(guò)多由胰脂酶分解甘油三酯產(chǎn)生的游離脂肪酸的增加的強(qiáng)表面刺激在胰毛細(xì)血管中產(chǎn)生的微小血栓導(dǎo)致的。從上述觀點(diǎn)看，因?yàn)楸景l(fā)明的式(I)化合物具有降低甘油三酯含量的活性，所以它們可以用于治療胰炎，并可以單獨(dú)或與己知方法結(jié)合治療胰炎。為了治療此病，式(I)化合物可以口服或局部給藥，或可以單獨(dú)或與已知活性化合物結(jié)合使用。作為可以為此目的結(jié)合的藥劑，可以提到的有，例如，抑肽酶，加貝酯甲磺酸鹽(FOY)，萘莫司他甲磺酸鹽(Futhan)，胞二磷膽堿和砹化脲(miraclide)。而且，為了去痛，抗膽堿能藥，非麻醉止痛和麻醉止痛藥可被使用。
其它可以使用式(I)化合物的疾病的例子有繼發(fā)性高血脂包括，例如，糖尿病，甲狀腺機(jī)能減退，腎病綜合癥或慢性腎衰竭。在很多情況下，這些疾病引起高血脂和后期加重這些疾病，引起所謂的噁性循環(huán)?？紤]到其脂質(zhì)體含量降低活性，通式(I)的化合物可以用于治療和預(yù)防這些疾病的加重。為此，式(I)化合物可以單獨(dú)或與下面列出的舉例性的醫(yī)藥結(jié)合給藥。用于糖尿病的醫(yī)藥kinedak，benfil，葎草素(humulin)，優(yōu)降糖(euglucon)，glimicron，優(yōu)降糖(daonil)，優(yōu)降糖(novarin)，單緩青霉素(monotard)，胰島素，葡萄糖灣(glucobay)，醋酸環(huán)己脲(dimelin)，甲磺丁脲(rastinon)，bacilcon，氯磺吡脲(deamiline S)，iszilins；用于甲狀腺機(jī)能減退的醫(yī)藥類甲狀腺素(thyreoid)，甲狀腺素鈉(thyradin S)，環(huán)寧鈉(cylonine，cylomin)；用于腎病綜合癥的醫(yī)藥用甾族化合物作為首選的治療，例如可以用強(qiáng)的松龍丁二酸鈉(predonine)，強(qiáng)的松龍丁二酸鈉甲酯(solu-medrol)和倍他米松(renderon)。并且，對(duì)于抗凝血治療，可以用的有抗血小板藥如潘生丁(persantine)和鹽酸克冠卓(comelian)；用于慢性腎衰竭的醫(yī)藥利尿劑[例如速尿(lasix)，丁苯氧酸(lunetoron)和阿佐塞米(diart)]，降壓藥(例如ACE抑制劑(苯丁酯脯酸馬來(lái)酸酯(renivace)和鈣拮抗劑(鈣拮抗藥)(maninhilone)，α-受體阻斷劑的結(jié)合被給藥，優(yōu)選地口服給藥。
本發(fā)明通式(I)化合物其它可能的用途是抑制血栓的形成?；谠谘褐懈视腿サ暮颗c血液凝固因子VII正相關(guān)，和ω-3型脂肪酸的攝取用于降低甘油三酯含量，而且，同時(shí)，凝固被抑制的事實(shí)，人們認(rèn)為血甘油三酯過(guò)高癥可能促進(jìn)血栓的形成。因?yàn)榛加懈哐幕颊叩腣LDL(非常低密度脂蛋白)比患有普通脂血癥的患者更強(qiáng)地增加從血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌血漿酶原活化因子抑制劑，所以認(rèn)為甘油三酯(以后寫(xiě)作TG)的作用是降低纖維蛋白的活性。因此，考慮TG降低作用，通式(I)的化合物可以有效地用于預(yù)防和治療血栓的形成?；衔?I)可以單獨(dú)給藥或與任何下列舉例性已知的治療劑結(jié)合給藥，優(yōu)選地口服給藥。
用于預(yù)防和治療血栓形成的醫(yī)藥血液凝固抑制劑[例如肝素鈉，肝素鈣，芐丙酮香豆素鈣(芐丙酮香豆素)]，血栓溶解劑[例如尿激酶]，抗血小板藥[例如阿斯皮林，啞磺基吡唑啉酮(anturane)，潘生丁(persantine)，百乃定(panaldin)，西洛他唑(pletaal)]。
化合物(I)可以作為醫(yī)藥組合物(例如粉劑，粒劑，片劑，丸劑，膠囊，注射劑，糖漿，乳劑，馳劑，懸浮液和溶液)以注射，滴注，吸入，直腸給藥或局部給藥的方式口服或非口服使用。換句話說(shuō)，至少一類本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與藥用載體(例如佐劑，賦形劑，形成輔助劑和/或稀釋劑)結(jié)合使用。
這些藥物組合物可以通過(guò)常規(guī)方法制備。這些組合物可以通過(guò)常用的活性成分與添加劑如賦形劑，稀釋劑和載體混合/捏合而制備。在本說(shuō)明書(shū)中，“非口服給藥”包括皮下注射，靜脈注射，肌肉注射，腹膜注射或滴注?？勺⑸涞慕M合物例如無(wú)菌可注射的水懸浮液或油懸浮液，可以通過(guò)在相關(guān)領(lǐng)域已知的方法用合適的分散劑或濕潤(rùn)劑制備。無(wú)菌可注射組合物可以是在可以非口服給藥的無(wú)-毒稀釋劑或溶劑中在無(wú)菌條件下可注射的溶液或懸浮液例如水溶液。作為可以應(yīng)用的載體或溶劑，可被提到的有例如水，林格溶液和等滲食鹽水溶液。另外，無(wú)菌非揮發(fā)性油也可以被用作普通溶劑或懸浮溶劑。為此，任何非揮發(fā)性油和脂肪酸都可以被應(yīng)用，包括天然或合成或半合成脂肪油或脂肪酸以及天然或合成或半合成甘油一-或二-或三-酯。
用于直腸使用的栓劑可以通過(guò)將藥物與合適的非刺激性賦形劑，例如可可脂或在常溫為固體，在腸管內(nèi)溫度下為液體，并在直腸內(nèi)熔化且釋放藥物的聚乙二醇混合而制備。
作為用于口服給藥的固體劑量形式，可被提到的有例如上述的粉劑，粒劑，片劑，丸劑和膠囊。這類如上所述的劑量形式的組合物可以通過(guò)將作為活性成分的化合物與至少一種添加劑混合/捏合而制備，添加劑的例子有蔗糖，乳糖，纖維素，甘露糖醇(D-甘露糖醇)，多醇，糊精，淀粉(例如玉米淀粉)，微晶纖維素，瓊脂，藻酸鹽，幾丁質(zhì)，脫乙酰殼多糖，果膠，黃蓍膠，阿拉伯膠，明膠，膠原，酪蛋白，清蛋白，合成或半合成聚合物或甘油酯。這些組合物可以進(jìn)一步如在一般情況下，選擇性地含有添加劑例如惰性稀釋劑，潤(rùn)滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂，防腐劑如對(duì)羥苯甲酸酯類和山梨糖，抗氧化劑如抗壞血酸，α-生育酚和半胱氨酸，崩解劑(例如floscaromelose sodium)，粘結(jié)劑(例如羥基丙基纖維素)，增稠劑，緩沖劑，甜味劑，調(diào)味劑和香味劑。片劑和丸劑可以選擇性地帶有腸衣制備。作為用于口服給藥的液體制劑，可被提到的有例如藥用乳化劑，糖漿，馳劑，懸浮液和溶液，它們可以選擇性地含有惰性稀釋劑如水，而且，根據(jù)需要，含有添加劑。這些用于口服給藥的液體組合物可以通過(guò)常規(guī)方法例如將作為活性成分的化合物與惰性稀釋劑和需要時(shí)任何其它添加劑混合而制備。
可口服給藥的組合物，隨著形式的變化，摻有一般0.01至99W％，優(yōu)選地0.1至90W％，通常為0.5至50％本發(fā)明化合物作為活性成分。對(duì)于具體病人的劑量，考慮年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時(shí)間，給藥方法，分泌速率，藥物的結(jié)合，病情，然后是患者接受的治療和其它因素而確定。包含本發(fā)明化合物(I)的脂質(zhì)體含量降低劑如甘油三酯含量降低劑在毒性方面相對(duì)較低并可以安全使用。盡管日劑量隨患者狀況和體重，化合物種類，給藥途徑和任何其它因素而變化，但在例如，用于預(yù)防和治療高血脂時(shí)口服給藥的情況下，每個(gè)成人(約60kg體重)的日劑量的范圍為1至500mg，優(yōu)選地10至200mg有效成分[化合物(I)]，而對(duì)于非口服給藥組合物，日劑量范圍為0.1至100mg，優(yōu)選地1至50mg，一般為1至20mg有效成分。在此范圍內(nèi)，都沒(méi)有觀察到毒性。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案下面的實(shí)施例、配制實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例將更詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，而決不是限制本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧化-1，2，3，5-四氫-4，苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-羧酸甲酯

在室溫下向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸(0.5g)和0.25g哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸化物的二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中，加入氰基膦酸二乙酯(0.28g)和三乙胺(0.38ml)，并攪拌該混合物1小時(shí)，向混合物中加入水(10ml)和乙酸乙酯(100mol)。用1N HCl和碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌有機(jī)相，接著于無(wú)水硫酸鎂上干燥，蒸出溶劑，殘余物用硅膠色譜法(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v)純化，得0.62g無(wú)色結(jié)晶產(chǎn)品，熔點(diǎn)124-126℃。
元素分析C31H39ClN2O7·0.3H2O計(jì)算值C，62.84；H，6.74；N，4.73實(shí)測(cè)值C，62.78；H，6.69；N，4.72實(shí)施例2用實(shí)施例1基本上相同操作，得出[表1]所示的化合物。[表1]





實(shí)施例3N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-羧酸。

把實(shí)施例1所得化合物(0.5g)溶于1N氫氧化鈉(4ml)、甲醇(10ml)和四氫呋喃(5ml)的混合物中。在室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí)，把1N HCl(50ml)和乙酸乙酯(100ml)加到該混合物中，用水洗有機(jī)相，于無(wú)水硫酸鎂上干燥，除去溶劑，殘余物用己烷-二乙醚重結(jié)晶，得0.47g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)145-147℃。
元素分析C30H37ClN2O7·0.3H2O計(jì)算值C，62.29；H，6.55；N，4.84實(shí)測(cè)值C，62.20；H，6.65；N，4.83實(shí)施例4把實(shí)施例2所得的化合物，用實(shí)施例3基本上相同操作，得到[表2]所示的化合物。[表2]





實(shí)施例53-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰氨基]丙胺鹽酸化物。

在70℃下把實(shí)施例6-31所得化合物(0.2g)和肼水合物(0.10g)的乙醇溶液攪拌1小時(shí)。把乙酸乙酯(50ml)加到反應(yīng)混合物中，用水洗混合物，并干燥，接著蒸出溶劑，殘余物溶于乙酸酯(50ml)中，向溶液加入氯化氫(4N乙酸乙酯溶液)(0.1ml)。蒸出溶劑，殘余物用乙醇-二乙醚重結(jié)晶，得50mg無(wú)色晶體，熔點(diǎn)158-163℃。
元素分析C27H37Cl2N3O5·1.7H2O計(jì)算值C，55.42；H，6.92；N，7.18實(shí)測(cè)值C，55.21；H，6.90；N，7.12實(shí)施例6用(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸，用實(shí)施例1基本上相同步驟，可以得到[表3]所示的化合物。[表3]





實(shí)施例7(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-(1H(或3H)四唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-硐

(1)把(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸(2.0g)，氯化銨(1.2g)和三乙胺(1.0ml)的二甲基甲酰胺溶液于冰浴中冷卻。向該溶液加入氰基膦酸二乙酯(0.85g)和三乙胺(0.5ml)，攪拌混合物又20分鐘，冰水加入其中，接著用乙酸乙酯提取，用水洗有機(jī)物，于無(wú)水硫酸鎂上干燥，蒸出溶劑，殘余物用二乙醚重結(jié)晶，得1.0g(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺無(wú)色晶體，熔點(diǎn)170-172℃。
(2)把(1)所得的化合物(3.2g)和亞硫酰氯(1.8ml)懸浮在甲苯(40ml)中，溫度從110到120℃范圍攪拌懸浮液1小時(shí)，除去溶劑，向殘余物中加入乙酸乙酯(100ml)和碳酸氫鈉(50ml)的飽和水溶液，于無(wú)水硫酸鈉上干燥有機(jī)相，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝3∶1V/V)純化殘余物，得1.7g(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-硐無(wú)色晶體，熔點(diǎn)193-194℃。
(3)向(2)所得的化合物(1.7g)的甲苯(20ml)溶液中，加入三甲基硅疊氮化物(0.45g)和氧化二丁錫(IV)(30mg)。溫度從110到120℃范圍攪拌混合物24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，向其中加入二乙醚(20ml)，接著用氫氧化鈉水溶液洗滌。用1N Hcl酸化水相，然后用乙酸乙酯提取，用水洗有機(jī)相，然后于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶殘余物，得無(wú)色晶體，熔點(diǎn)148-150℃。
元素分析C24H28ClN5O4·0.5H2O計(jì)算值C，58.24；H，5.91；N，14.15實(shí)測(cè)值C，58.43；H，6.18；N，13.76實(shí)施例8(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-硐

向乙醇(15ml)中加入實(shí)施例7-(2)所得的化合物(0.5g)，鹽酸羥胺(0.25g)和碳酸鈉(0.55g)?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向其中加入乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)。用水洗有機(jī)相，并于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，殘余物(0.55g)羰基二咪唑(0.5g)和三乙胺(0.3ml)溶于乙酸乙酯(30ml)中。溶液回流加熱6小時(shí)，反應(yīng)混合物用水洗，并干燥。蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫液二氯甲烷∶甲醇∶H2O＝250∶5∶0.5(v/v)純化殘余物，得0.44g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)130-133℃。
元素分析C25H28ClN3O6計(jì)算值C，59.82；H，5.62；N，8.37實(shí)測(cè)值C，59.57；H，5.78；N，7.97實(shí)施例9(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-1，2，3，5-四氫-3-(四唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-硐鈉鹽

把1NNaOH(1.02ml)加到實(shí)施例7所得化合物(0.6g)的甲醇(10ml)溶液中，減壓濃縮，濃縮液溶于乙酸乙酯(30ml)中，減壓濃縮留下粉狀殘余物，二乙醚(20ml)加到粉狀殘余物中，過(guò)濾收集0.61g白色粉狀產(chǎn)品。
元素分析C24H27ClN5O4Na·H2O計(jì)算值C，54.81；H，5.56；N，13.31實(shí)測(cè)值C，54.59；H，5.82；N，13.03實(shí)施例105-[2-(N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-基]]1H(或3H)四唑

實(shí)施例6-29所得的化合物(0.3g)用實(shí)施例7-(3)基本上相同的步驟，得0.25g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)185-187℃。
元素分析C30H37ClN6O5·H2O計(jì)算值C，58.58；H，6.39；N，13.36實(shí)測(cè)值C，58.84；H，6.15；N，13.46實(shí)施例11(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[(1H(或3H)四唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-硐

(1)向(S)-4-氯-2-[α-羥基-(2，3-二甲氧苯基)甲基]苯胺(2.0g)和碳酸氫鈉(0.86g)的乙酸乙酯(20ml)溶液中滴入二甲基丙二酰氯的單乙酯(1.3g)的乙酸乙酯(20ml)溶液。混合物于冰冷卻下攪拌3小時(shí)。水(30ml)加入溶液中，有機(jī)相于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法純化，得(S)-2-[N-[2-(2，3-二甲氧基-α-羥芐基)-4-氯苯基]氨基甲?；鵠-2，2-二甲基乙酸乙酸(2.92g)無(wú)色油狀化合物。1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37(3H，s)，1.42(3H，s)，3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，4.05-4.19(3H，m)，6.01(1H，s)，6.61(1H，dd，J＝1.8，7.4Hz)，6.90-7.05(3H，m)，7.28(1H，dd，J＝3.0，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，9.49(1H，br)(2)在冰冷卻下，把氫化鋁鋰(0.5g)加到(1)所得的化合物(2.83g)的四氫呋喃(30ml)溶液中，混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，1NNaOH(13ml)水溶液和水(50ml)加到反應(yīng)混合物中，然后過(guò)濾出不溶物。用乙酸乙酯提取濾液，提取物用水洗，干燥，然后蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))純化，得(S)-[5-氯-2-(2，2-二甲基-3-羥丙基)氨苯基](2，3-二甲氧苯基)甲醇(0.88g)無(wú)色油狀化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，s)，0.93(3H，s)，2.95(2H，s)，3.37(2H，s)，3.83(3H，s)，3.88(3H，s)，5.99(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.8Hz)，6.77(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，7.03(1H，d，J＝2.6Hz)，7.03(1H，t，J＝7.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)(3)向(2)所得化合物(0.88g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中加入碳酸氫鈉(0.39g)，向該混合物中加入富馬酰氯單乙酯(0.45g)的乙酸乙酯(10ml)溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘，用水洗反應(yīng)混合物，干燥，蒸出溶劑，殘余物溶于乙醇(10ml)，向其中加入碳酸鉀(0.70g)，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗并干燥，蒸出溶劑，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶殘余物，得(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2，2-二甲基-3-羥丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸乙酯(0.57g)無(wú)色晶體，熔點(diǎn)188-190℃。
(4)由(3)所得化合物(0.5g)溶于四氫呋喃(5ml)和乙醇(3ml)的混合物中，向溶液加入1N氫氧化鈉(1ml)水溶液，于60℃攪拌20分鐘，向反應(yīng)混合物中加水(50ml)，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，蒸出溶劑，殘余物用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2二甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸(0.33g)的無(wú)色晶體，熔點(diǎn)199-202℃。
(5)向(4)所得化合物(2g)和3-氨基丙腈(0.29g)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中于室溫加入氰基膦酸二乙酯(0.75g)和三乙胺(0.51g)，攪拌混合物30分鐘，向其中加入乙酸乙酯(100ml)，該混合物用水洗并干燥，然后蒸出溶劑，殘余物用己烷重結(jié)晶，得3-[[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2二甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸基]氨基]丙腈(2.25g)的無(wú)色晶體，熔點(diǎn)118-121℃。
(6)由(5)所得化合物(2g)和乙酐(0.39g)溶于吡啶(20ml)中，向溶液中加入二甲氨基吡啶(0.1g)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，蒸出溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(100ml)，該溶液用1N HCl和水洗，接著于無(wú)水硫酸鎂上干燥，蒸出溶劑，留下3-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠氨基丙腈(2.2g)的無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.01(3H，s)，2.03(3H，s)，2.55-2.71(2H，m)，2.92(1H，dd，J＝8.0，14.4Hz)，3.41-3.59(3H，m)，3.62(3H，s)，3.72(1H，d，J＝11.2Hz)，3.86(1H，d，J＝11.2Hz)，3.90(3H，s)，4.33(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，4.56(1H，d，J＝14.2Hz)，6.26(1H，s)6.50-6.60(1H，br)，6.64(1H，s)，6.97-7.38(5H，m)(7)在60℃下由(6)所得的化合物(2.2g)，三苯膦(2.0g)，偶氮二羧酸二乙酯(0.87g)和三乙基甲硅烷基疊氮化物(1.3g)的四氫呋喃(10ml)溶液攪拌2小時(shí)，反應(yīng)混合物減壓濃縮，用硅膠柱色譜法(洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝1∶1(v/v))純化濃縮液，得(3R，5S)-7-氯-3-[1-(2-氰乙基)-1H-四唑-5-基]甲基-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(2，2二甲基-3-羥丙基)-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-硐的無(wú)色油狀化合物，這個(gè)化合物溶于甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)的混合物中，向其中加入1N氫氧化鈉(8ml)水溶液。60℃攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水(50ml)，用1N HCl酸化，接著用乙酸乙酯提取，干燥提取液蒸出溶劑，用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶殘余物，得0.96g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)158-160℃。
元素分析C24H28ClN5O5計(jì)算值C，57.43；H，5.62；N，13.95實(shí)測(cè)值C，57.55；H，5.58；N，13.75實(shí)施例12實(shí)施例11-(4)所得的化合物用實(shí)施例1基本相同步驟操作，得[表4]所示的化合物。[表4]


實(shí)施例13實(shí)施例12所得的化合物用實(shí)施例3基本相同步驟操作，得[表5]所示化合物。[表5]


實(shí)施例14N-甲苯磺?；?(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

向(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸(0.5g)和對(duì)甲苯磺酰胺(0.22g)的二氯甲烷溶液中加入1-乙基-3-(3′-二甲氨丙基)碳化二亞胺(0.27g)和二甲氨吡啶(20mg)。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮，濃縮液溶于乙酸乙酯(100ml)，用水洗溶液，并干燥，然后蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液二氯甲烷∶甲醇∶水＝200∶10∶1(v/v))純化，得0.6g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)110-113℃。
元素分析C31H35ClN2O7S·H2O計(jì)算值C，58.81；H，5.89；N，4.42實(shí)測(cè)值C，58.73；H，5.73；N，4.62實(shí)施例15N-甲基磺酰基-[N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶]-4-乙酰胺

基本上用實(shí)施例14相同的步驟，用實(shí)施例4-2所得N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-乙酸(0.5g)和甲磺酰胺(0.4g)，得0.3g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)158-160℃。
元素分析C32H42ClN3O8S·0.5H2O計(jì)算值C，57.09；H，6.44；N，6.24實(shí)測(cè)值C，56.85；H，6.47；N，6.09實(shí)施例16N-甲基磺?；?(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸和甲磺酰胺，用實(shí)施例14基本相同步驟操作，得無(wú)色晶體，熔點(diǎn)212℃。
元素分析C25H31ClN2O7計(jì)算值C，55.70；H，5.80；N，5.20實(shí)測(cè)值C，55.95；H，6.01；N，4.99實(shí)施例17用(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸分別與鄰甲磺酰胺，苯磺酰胺，異丙磺酰胺和乙磺酰胺反應(yīng)，基本上用實(shí)施例14相同方法，得出表6所示相應(yīng)化合物。[表6]


實(shí)施例18N-甲磺?；?[N-(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶]-4-甲酰胺。

用實(shí)施例3制備的化合物(0.5g)和甲磺酰胺(0.1g)，基本上用實(shí)施例14的同樣步驟，得0.4g無(wú)色晶體產(chǎn)品，熔點(diǎn)187-189℃。
元素分析C31H40ClN3O8S·1/2H2O計(jì)算值C，56.48；H，6.27；N，6.73實(shí)測(cè)值C，56.28；H，6.41；N，6.29實(shí)施例19(3R，5S)-N-甲磺酰基-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

用實(shí)施例11-(4)產(chǎn)生的化合物(0.4g)和甲磺酰胺(0.1g)，用實(shí)施例14基本上相同的步驟，得0.075g無(wú)色晶體產(chǎn)品，熔點(diǎn)221-223℃。
元素分析C25H31ClN2O8S計(jì)算值C，54.10；H，5.63；N，5.05實(shí)測(cè)值C，54.30；H，5.69；N，4.87實(shí)施例20(3R，5S)-N-甲磺?；?7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

(1)在-78℃下向草酰氯(2.2ml)的二氯甲烷(120ml)溶液中，滴入二甲亞砜(2.4ml)的二氯甲烷溶液(20ml)。在-78℃攪拌混合物10分鐘，向其中加入5-(羥甲基)-2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷(2g)的二氯甲烷(40ml)溶液。在-78℃攪拌混合物又15分鐘。向該溶液中加入三乙胺(13.2ml)?；旌衔餃?zé)岬?℃，向其中加入氯化銨飽和水溶液(40ml)。有機(jī)相用水洗，于無(wú)水硫酸鈉上干燥。接著蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法[洗脫液己烷∶乙酸乙酯(3∶1)]純化殘余物，得2g無(wú)色油狀醛化合物，向該醛(2g)的甲醇溶液中，加入(S)-4-氯-2-[α-羥基-(2，3-二甲氧苯基)甲基]苯胺(3.3g)和乙酸(0.75g)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?0分鐘，向其中加入氰基硼氫化鈉(0.8g)。混合物于60℃攪拌過(guò)夜，其中加入水，接著用乙酸乙酯提取。提取液順序地用1N氫氧化鈉水溶液和水洗，于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法[洗脫液己烷∶乙酸乙酯(2∶1)]純化殘余物，得3.7g(S)-[2-(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5基甲基)氨基-5-氯苯基](2，3-二甲氧苯基)甲醇無(wú)色油狀化合物。1H-NMR(CDCl3)δ0.81(3H，s)，1.38-1.45(6H，m)，3.22(2H，s)，3.30-3.40(1H，br)，3.60(4H，s)，3.83(3H，s)，3.89(3H，s)，4.90-5.00(4H，br)，5.97(1H，s)，6.71-7.27(6H，m)(2)向(1)制備化合物(3.7g)的乙酸乙酯(40ml)溶液，加入碳酸氫鈉(1.78g)。在0℃把富馬酰氯的單乙酯(1.41g)加入到該混合物中。室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，向該溶液中加入水，用水洗滌有機(jī)相，然后于無(wú)水硫酸鈉上干燥，接著蒸出溶劑。殘余物(5.2g)溶于乙醇(100ml)中，向其中加入碳酸鉀(1.1g)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加水，用乙酸乙酯提取，提取液于無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后蒸出溶劑，用硅膠柱色譜法[洗脫液己烷∶乙酸乙酯＝2∶1]純化殘余物，得2.65g(3R，5S)-7-氯-1-(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基甲基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸乙酯(A)和1.12g(3 R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸乙酯(B)，二者均為無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。A1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36&1.39(各3H，s)，2.77(1H，dd，J＝5.8，16.4Hz)，3.04(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，3.29(1H，d，J＝12.2Hz)3.40(1H，d，J＝12.2Hz)，3.58(3H，s)，3.68(2H，s)，3.89(3H，s)，4.07-4.19(3H，m)，4.40(1H，dd，J＝5.8，7.8Hz)4.48(1H，d，J＝14.2Hz)，6.16(1H，s)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.45(6H，m)B1H-NMR(CDCl3)δ0.62(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.78(1H，dd，J＝5.2，16.6Hz)，3.07(1H，dd，J＝8.2，16.6Hz)，3.39-3.80(4H，m)，3.60(3H，s)，3.89(3H，s)4.13(2H，dq，J＝1.8，7.0Hz)，4.20-4.28(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝5.2，18.2Hz)，4.85(1H，d，J＝14.6Hz)6.12(1H，s)，6.63(1H，s)，6.89-7.39(6H，m)
(3)把1N氫氧化鈉水溶液(40ml)加到(2)制備的化合物(A)的乙醇溶液中，混合物于60℃攪拌1小時(shí)，向其中加入水，接著用1N HCl中和。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，提取液于無(wú)水硫酸鈉上干燥，然后蒸出溶劑，得2.3g(3R，5S)-7-氯-1-(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基甲基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.95(3H，s)，1.35&1.39(各3H，s)，2.84(1H，dd，J＝5.4，16.4Hz)，3.08(1H，dd，J＝7.8，16.4Hz)，3.28(1H，d，J＝12.2Hz)，3.41(1H，d，J＝12.2Hz)，3.58(3H，s)，3.69(2H，s)，3.89(3H，s)，4.16(1H，d，J＝13.8Hz)，4.35(1H，dd，J＝5.4，7.8Hz)，4.89(1H，d，J＝13.8Hz)6.16(1H，s)，6.65(1H，d，J＝2.0Hz)，6.96-7.47(5H，m)(4)向(3)制備化合物(0.15g)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入甲磺酰胺(29mg)，1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亞胺·鹽酸化物(65mg)和二甲氨基吡啶(10mg)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^(guò)夜，向其中加入乙酸乙酯(50ml)。用水洗混合物，接著于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，殘余物溶于丙酮(2ml)，向溶液中加入對(duì)甲苯磺酸水合物(0.1g)，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，向其中加入乙酸乙酯(50ml)?；旌衔镉盟?，并于無(wú)水硫酸鈉上干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用乙酸乙酯和己烷(1∶1)混合物洗滌，過(guò)濾得40mg無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，2.85-2.92(2H，m)，3.28(3H，s)，3.25-3.70(5H，m)，3.59(3H，s)，3.89(3H，s)，4.43(1H，t，J＝6.1Hz)，4.78(1H，d，J＝14.2Hz)，8.16(1H，s)，6.67(1H，s)，6.95-7.40(6H，m)實(shí)施例21N-甲基磺?；?[N-(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶]-4-乙酰胺

用實(shí)施例13-1制得化合物(0.5g)和甲磺酰胺(0.1g)，用實(shí)施例14基本上相同步驟，得90mg無(wú)色晶體，熔點(diǎn)175-180℃。
元素分析C32H42ClN3O9S計(jì)算值C，56.50；H，6.22；N，6.18實(shí)測(cè)值C，56.70；H，6.50；N，5.90實(shí)施例22(3R，5S)-N-膦?；谆?7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

把三甲基硅烷基溴(0.38g)加實(shí)施例2-38制備化合物(1.0g)的二氯甲烷(5ml)溶液中?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜，其中加入乙酸乙酯，混合物用0.5N氫氧化鈉水溶液，氯化銨飽和水溶液和水洗滌，接著于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，殘余物用乙醇和二乙醚(1∶10)混合物重結(jié)晶，得無(wú)色晶體0.41g，熔點(diǎn)152-155℃。
元素分析C25H32ClN2O8P·1.7H2O計(jì)算值C，51.28；H，6.09；N，4.78實(shí)測(cè)值C，51.20；H，6.11；N，4.77實(shí)施例23N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠-4-膦?；谆哙?

用實(shí)施例2-37(2g)制得的化合物，用實(shí)施例22基本上相同步驟，得1g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)174-175℃。
元素分析C30H41ClN2O8P計(jì)算值C，56.12；H，6.75；N，4.36實(shí)測(cè)值C，55.95；H，6.58；N，4.05實(shí)施例245-[[N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-基]甲基]1H(或3H)-四唑

(1)在0℃下把三乙胺(2.0ml)和氰基膦酸二乙酯(0.5g)加到實(shí)例4-2所制得的化合物(1.5g)和氯化銨(0.7g)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中，混合物攪拌40分鐘，并加入水，用乙酸乙酯提取混合物，提取溶液用水洗，并用硫酸鈉干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶，得1.3g酰胺化合物，熔點(diǎn)189-190℃。
(2)向(1)制得化合物(1.0g)的甲苯懸浮液(20ml)中加入亞硫酰氯(1ml)?；旌衔镉?0℃攪拌30分鐘，把飽和碳酸氯鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用乙酸乙酯提取混合物，有機(jī)相干燥，蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫液己烷∶乙酸乙酯∶甲醇(15∶10∶1)]純化，得無(wú)色晶體，熔點(diǎn)150-152℃。
(3)用(2)制得化合物(0.4g)，三甲基硅疊氮化物(0.16g)和氧化二丁基錫(IV)(20mg)，用實(shí)施例7-(3)基本相同步驟，得0.37g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)168-170℃。
元素分析C31H39ClN6O5·H2O計(jì)算值C，59.18；H，6.58；N，13.36實(shí)測(cè)值C，59.16；H，6.43；N，13.03實(shí)施例255-[2-[N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-基]乙基]1H(或3H)-四唑

實(shí)施例4-34制得的化合物(0.3g)，用實(shí)施例24基本相同步驟，得0.25g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)155-158℃。
元素分析C32H41ClN6O5·H2O計(jì)算值C，59.76；H，6.74；N，13.07實(shí)測(cè)值C，59.91；H，6.75；N，12.87實(shí)施例26(3R，5S)-N-雙(乙氧基)膦?；谆?7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氨-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

用實(shí)施例11-(4)產(chǎn)生的化合物(1.0g)和氨甲基膦酸二乙酯(0.38g)，用實(shí)施例1基本上相同步驟，得1.24g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)138-140℃。
元素分析C29H40ClN2O9P計(jì)算值C，55.55；H，6.43；N，4.47實(shí)測(cè)值C，55.25；H，6.47；N，4.44實(shí)施例27
(3R，5S)-N-膦?；谆?7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

用實(shí)施例26所得的化合物(0.3g)，用實(shí)施例22基本上相同步驟，得0.26g非晶形固體化合物。1H-NMR(CD3OD)δ0.84(3H，s)，0.93(3H，s)，2.75-2.82(2H，m)，3.20(1H，d，J＝11.4Hz)，3.40-3.70(3H，m)，3.58(3H，s)，3.89(3H，s)，4.35-4.46(2H，m)，6.18(1H，s)，6.53(1H，d，J＝2.2Hz)，7.08-7.61(5H，m)實(shí)施例28N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-基]-4-雙(新戊酰氧甲基)膦?；谆哙?

向?qū)嵤├?3所制得的化合物(0.15g)和氫氧化鉀(28.2mg)的水溶液(1.5ml)加入硝酸銀(102mg)溶液。攪拌混合物15分鐘，過(guò)濾收集所得不溶物，用水和二乙醚洗滌，接著減壓干燥，所得固體物質(zhì)懸浮在二氯甲烷(2ml)中，向該懸浮液中加入分子篩(3A)(200mg)，攪拌混合物40分鐘，向反應(yīng)混合物中加苯甲醚(0.1g)和新戊酰甲基碘(0.27g)，室溫?cái)嚢?0分鐘，接著濾出不溶物。乙酸乙酯(50ml)加到濾液中，用水洗該混合物，干燥，接著蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫液己烷∶乙酸乙酯(1∶1)]純化，得56mg無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.94(9H，s)，1.23(18H，s)，1.50-1.95(7H，m)，2.54-2.75(2H，m)，2.97-3.18(2H，m)，3.37(1H，d，J＝14.4Hz)，3.62(3H，s)，3.89(3H，s)，3.90-4.00(1H，m)，4.48-4.54(3H，m)，5.64(2H，s)，5.70(2H，s)，6.27(1H，s)，6.59(1H，s)，6.95(1H，s)，6.95-7.33(5H，m)實(shí)施例29N-[(3R，5S)-7-氯-1-(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基甲基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯

用實(shí)施例20-(3)所得化合物(2g)和哌啶-4-乙酸乙酯鹽酸化物(0.7g)，用實(shí)施例1基本相同步驟，得2.4g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.96(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.36&1.39(各3H，s)，1.65-1.82(4H，m)，1.95-2.08(1H，m)，2.18-2.26(2H，m)，2.49-2.63(1H，m)，2.73(1H，dd，J＝4.8，15.8Hz)，2.92-3.06(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝8.2，15.8Hz)，3.31(1H，d，J＝12.0Hz)，3.10(1H，d，J＝12.0Hz)，3.58(3H，s)，3.65(1H，d，J＝11.8Hz)，3.73(1H，d，J＝11.8Hz)，3.89(3H，s)，3.94-3.99(1H，m)，4.04-4.18(3H，m)，4.46-4.56(3H，m)，6.16(1H，s)，6.60-6.62(1H，m)，6.95-7.46(5H，m)實(shí)施例30N-[(3R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯

向?qū)嵤├?9制得的化合物(2.0g)的丙酮(20ml)溶液中，加入對(duì)甲苯磺酸一一水合物(35mg)和水(2ml)，在50℃下混合物攪拌6小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用1N氫氧化鈉水溶液和水洗滌，接著于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，得1.62g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.62(3H，s)，1.00-1.34(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.4Hz)，1.70-1.81(2H，m)，1.95-2.08(1H，m)，2.19-2.28(2H，m)，2.51-2.78(2H，m)，3.01-3.08(1H，m)，3.17(1H，dd，J＝9.0，15.2Hz)，3.40-3.74(5H，m)3.60(3H，s)，3.89(3H，s)，3.89-3.94(1H，m)，4.13(2H，q，J＝7.4Hz)，4.48-4.54(2H，m)，4.83(1H，d，J＝14.6Hz)，6.13(1H，s)，6.61(1H，d，J＝1.8Hz)，6.97-7.44(5H，m)實(shí)施例31N-[(3R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸

把1N氫氧化鈉水溶液加到實(shí)施例30所得化合物的乙醇溶液中。60℃攪拌混合物2小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加水(100ml)和乙酸乙酯(50ml)。用1N HCl酸化，有機(jī)相用水洗，并于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，得0.94g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.63(3H，s)，1.05-1.36(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.92-2.05(1H，m)，2.23-2.32(2H，m)，2.51-2.80(2H，m)，2.96-3.23(2H，m)，3.44-3.70(5H，m)，3.60(3H，s)，3.89(3H，s)，3.91-4.00(1H，m)，4.48-4.54(2H，m)，4.78(1H，d，J＝15.2Hz)，6.12(1H，s)，6.61(1H，s)，6.97-7.39(5H，m)實(shí)施例32N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯

向?qū)嵤├?0所得的化合物(0.5g)于吡啶溶液(5ml)中，加入乙酐(0.20g)和二甲氨基吡啶(10mg)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，把乙酸乙酯(50ml)加入反應(yīng)混合物中，用1N HCl和水洗該混合物，干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)純化，得0.50g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ1.02(3H，s)，1.00-1.40(2H，m)，1.25&1.26(總3H，各t，J＝7.2Hz)，1.60-1.80(2H，m)，1.92-2.05(1H，m)，2.00(3H，s)，2.03(3H，s)，2.16-2.26(2H，m)，2.46-2.65(1H，m)，2.67-2.77(1H，m)，2.99-3.19(2H，m)，3.60(3H，s)，3.64-4.19(6H，m)，3.89(3H，s)，4.44-4.54(2H，m)，4.67(1H，d，J＝14.6Hz)，6.23(1H，s)，6.65(1H.，s)，6.96-7.34(5H，m)實(shí)施例33N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-乙酸

用實(shí)施例31所得化合物，用實(shí)施例32基本相同步驟，得0.28g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.95-1.36(2H，m)，1.03(3H，s)，1.71-1.83(2H，m)，1.93-2.07(1H，m)，2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.23-2.33(2H，m)，2.48-2.63(1H，m)，2.65-2.78(1H，m)，3.00-3.18(2H，m)，3.60(3H，s)，3.65-4.14(6H，m)，3.89(3H，s)，4.46-4.56(2H，m)，4.66(1H，d，J＝14.8Hz)，6.24(1H，s)，6.64(1H，s)，6.96-7.34(5H，m)實(shí)施例34(3R，5S)-N-甲磺酰基-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

用實(shí)施例20所得化合物(0.1g)，乙酐(39mg)和二甲氨基吡啶(5mg)，用實(shí)施例32基本相同步驟得70mg無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，s)，2.00&2.02(各3H，s)，2.85(1H，dd，J＝5.4，15.4Hz)，2.98(1H，dd，J＝7.2，15.4Hz)，3.26(3H，s)，3.61(3H，s)，3.70(1H，d，J＝14.2Hz)，3.84(1H，d，J＝11.4Hz)，3.89(3H，s)，3.94-3.99(2H，m)，4.11(1H，d，J＝11.4Hz)，4.40(1H，d，J＝6.2Hz)，4.46(1H，d，J＝14.2Hz)，6.28(1H，s)，6.69(1H，d，J＝1.6Hz)，6.97-7.43(5H，m)實(shí)施例35N-[(3R，S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯

用實(shí)施例12-1所得化合物(0.5g)，用實(shí)施例32基本相同步驟，得0.35g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.93(3H，s)，1.02(3H，s)，1.26(3H，t)，2.02(3H，s)，3.61(3H，s)，3.89(3H，s)，4.14(2H，q)，4.5(3H，m)，6.26(1H，s)，6.62(1H，s)，6.9-7.4(5H，m)實(shí)施例36N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-乙酸

用實(shí)施例13-1所得的化合物(0.37g)，用實(shí)施例32基本相同步驟，得0.35g無(wú)色結(jié)晶產(chǎn)品，熔點(diǎn)194-196℃。
元素分析C33H41ClN2O9計(jì)算值C，61.44；H，6.41；N，4.34實(shí)測(cè)值C，61.23；H，6.18；N，4.39實(shí)施例37
N-[(3R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]-4-羥基哌啶-4-乙酸甲酯

(1)向(3R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸乙酯(1.0g)的乙醇溶液(10ml)中加入1N氫氧化鈉水溶液。60℃攪拌混合物1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加水，用1N HCl中和，接著用乙酸乙酯提取。提取溶液于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，殘余物用乙酸乙酯和己烷混合物重結(jié)晶，得0.38g(3R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-2-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酸，熔點(diǎn)208-210℃。
(2)使用(1)所得化合物(0.25g)和4-羥基哌啶-4-乙酸甲酯鹽酸化物(0.105g)，用實(shí)施例1基本上相同步驟，得0.125g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ1.35-1.84(6H，m)，2.47(2H，d)，2.65-2.85(1H，m)，2.95-3.28(2H，m)，3.35-3.78(7H，m)，3.62(3H，s)，3.73(3H，s)，3.90(3H，s)，4.22-4.40(2H，m)，4.52(1H，dd)，4.84(1H，dd)，6.13(1H，d)，6.62(1H，m)，6.95-7.43(5H，m)實(shí)施例38(3R，5S)-7-氯-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲丙基)-1，2，3，5-四氫-5-(2，3-二甲氧苯基)-3-(1H(或3H)-四唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-酮

(1)向?qū)嵤├?0-(3)所得化合物(0.5g)，氯化銨(0.25g)和三乙胺(0.17g)的二甲基甲酰胺的溶液(5ml)中，加入氰基膦酸二乙酯(0.21g)和三乙胺(0.17g)，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，用水洗混合物，然后于無(wú)水硫酸鈉上干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法(洗脫液乙酸乙酯)純化，得0.52g酰胺化合物，為非晶形固體(2)向二甲基甲酰胺(41mg)的乙腈溶液(1.5ml)中于0℃加入草酰氯(65mg)，攪拌混合物10分鐘，向其中加入(1)所得的化合物(0.25g)的乙腈(1.5ml)和吡啶溶液(82mg)，在0℃攪拌混合物10分鐘，把乙酸乙酯(50ml)加入反應(yīng)混合物中。混合物用水洗，并于無(wú)水硫酸鈉上干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫液己烷∶乙酸乙酯(2∶1)]純化，得0.31g腈化合物。
(3)把(2)所得化合物(1.0g)的甲苯溶液(15ml)，用實(shí)例7-(3)的基本相同步驟，用三甲基硅疊氮化物(0.43g)和氧化二丁基錫(45mg)，得(3R，5S)-7-氯-1-(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基甲基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-1，2，3，5-四氫-3-(四唑-5-基)甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-酮(1.03g)無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。
(4)把對(duì)甲苯磺酸一水合物(50mg)和水(1ml)加到(3)制得的化合物(1.0g)的丙酮溶液(10ml)中，60℃攪拌混合物過(guò)夜，向反應(yīng)混合物中加水(50ml)，用乙酸乙酯提取，有機(jī)相于無(wú)水硫酸鈉上干燥，蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫液乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)]純化，得0.87g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.69(3H，s)，3.45(1H，dd，J＝4.4，14.4Hz)，3.56-3.75(5H，m)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.29(1H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，4.63(1H，d，J＝15.2Hz)，6.18(1H，s)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，7.05-7.43(5H，m)實(shí)施例39(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧甲基-2-甲丙基)-7-氯-1，2，3，5-四氫-5-(2，3-二甲氧苯基)-3-(1H(或3H)-四唑-5-基)-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-酮

向?qū)嵤├?8所得化合物(0.77g)的吡啶溶液(7ml)中加入乙酐(0.335g)和二甲氨基吡啶(40mg)，室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，向其中加入乙酸乙酯(50ml)，混合物用1N HCL和水洗，然后于無(wú)水硫酸鎂上干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗滌，過(guò)濾收集0.80g無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.98(3H，s)，2.03，2.04(各3H，s)，3.40(1H，dd，J＝5.1，15.8Hz)，3.55-3.67(2H，m)，3.65(3H，s)，3.82-3.91(2H，m)，3.89(3H，s)，4.04(1H，d，J＝11.6Hz)，4.18(1H，d，J＝11.2Hz)，4.30(1H，dd，J＝5.2，6.6Hz)，4.66(1H，d，J＝14.6Hz)，6.27(1H，s)，6.69(1H，d，J＝2.2Hz)，6.95-7.42(5H，m)實(shí)施例40(3R，5S)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-7-氯-1-(3-羥基-2-羥甲基-3-甲丙基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

(1)把1-(2-氨乙基)吡咯烷(0.16g)加到實(shí)施例20-(3)所得化合物(0.5g)和氰基膦酸二乙酯(54mg)的二甲基甲酰胺(1.5ml)的溶液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘，向其中加入乙酸乙酯(50ml)混合物，用水洗，并干燥，接著蒸出溶劑。殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫液乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(10∶1∶0.1)]純化，得(3R，5S)-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-7-氯-1-(2，2，5-三甲基-1，3-二噁烷-5-基甲基)-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺(0.19g)無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。
(2)把濃鹽酸(1ml)加到(1)所得化合物(0.19g)的四氫呋喃溶液(2ml)中，混合物于60℃攪拌30分鐘，向其中加入水(50ml)，接著用1NNaOH中和，所得物被乙酸乙酯提取，用水洗，干燥，接著蒸出溶劑，殘余物用硅膠柱色譜法[洗脫液乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(2∶1∶0.1)純化]，得97mg無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.62(3H，s)，1.75-1.80(4H，m)，2.50-2.72(7H，m)，2.87(H，dd，J＝7.0，14.2Hz)，3.31-3.76(7H，m)，3.59(3H，s)，3.89(3H，s)，4.45(1H，t)，J＝6.4Hz)，4.82(1H，d，J＝15.0Hz)，6.12(1H，s)，6.35-6.50(1H，br)，6.62(1H，s)，6.99-7.37(5H，m)實(shí)施例41(3R，5S)-N-甲磺酰基-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺

實(shí)施例19所得化合物(1.2g)，用實(shí)施例39基本相同步驟，得1.01g無(wú)色晶體產(chǎn)品，熔點(diǎn)108-112℃。
元素分析C27H33ClN2O9S·1.5H2O計(jì)算值 C，51.96；H，5.81；N，4.49實(shí)測(cè)值 C，52.01；H，5.82；N，4.30實(shí)施例42(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-2-酮

實(shí)施例11所得的化合物(80mg)，用實(shí)施例39大體相同步驟，得25mg無(wú)色非晶形固體產(chǎn)品。1H-NMR(CDCl3)δ0.97(3H，s)，0.99(3H，s)，2.05(3H，s)，3.3-3.8(4H，m)，3.65(3H，s)，3.89(3H，s)，4.05(1H，d)，4.28(1H，dd)，4.62(1H，d)，6.27(1H，s)，6.68(1H，d)，6.9-7.4(5H，m)配制實(shí)施例根據(jù)如下處方可以配制含本發(fā)明化合物(1)或其鹽作有效成分的血脂過(guò)多治療劑。1.膠囊(1)N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸 10mg(2)乳糖 90mg(3)微晶纖維素 70mg(4)硬脂酸鎂 10mg1膠囊 180mg混合(1)，(2)，(3)和一半(4)，使混合物形成顆粒，向其中加入余下(4)，混合物填入明膠膠囊中。2.片劑(1)N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸 10mg(2)乳糖 35mg(3)玉米淀粉150mg(4)微晶纖維素 30mg(5)硬脂酸鎂 5mg一片 230mg把(1)，(2)，(3)，(4)的2/3，和一半(5)混合，使混合物形成顆粒，向其中加入余下(4)和(5)。混合物被壓模成片劑。3.注射液(1)N-[(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧苯基)-
1-新戊基-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸 10mg(2)環(huán)己六醇 100mg(3)芐醇20mg一安瓿 230mg把(1)，(2)和(3)溶于蒸餾水用作注射液，使整個(gè)體積為2ml，并裝入安瓿中，安瓿封口，全部過(guò)程在消毒條件下進(jìn)行。試驗(yàn)實(shí)施例1角鯊烯合成酶抑制活性測(cè)定方法依據(jù)下面所述方法制得酶溶液測(cè)定角鯊烯合成酶抑制活性。
更具體地說(shuō)，依據(jù)下面所述方法制得的酶溶液(蛋白含量0.8μg)，加到含5μM[1-3H焦磷酸法呢酯(特效活性25μCi/摩爾)，1mMNADPH(還原型的尼古酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)，5mM MgCl2，6mM谷胱甘肽，100mM磷酸鉀緩沖溶液(pH7.4)和試驗(yàn)藥物(用作水溶液或DMSO溶液)的溶液中，然后反應(yīng)在37℃進(jìn)行45分鐘，向反應(yīng)混合物中加入150μl氯仿和甲醇(1∶2)混合物以懸浮反應(yīng)物，接著加入50μl氯仿和50μl 3N氫氧化鈉溶液，把含有角鯊烯作主要成份的反應(yīng)混合物50μl氯仿層(低層)和50ml 3N氫氧化鈉溶液，把含有角鯊烯作主要成份的反應(yīng)混合物50μl氯仿層(低層)和3ml甲苯基質(zhì)液態(tài)閃爍體混合，并通過(guò)液體閃爍計(jì)算器測(cè)定其放射性。
依據(jù)吸收氯仿層(IC50，摩爾濃度(M)的50％放射性的濃度抑制來(lái)表示角鯊烯合成酶抑制活性，如表7所示人衍生的酶的制備通過(guò)含10％胎牛血清孵育在Dulbecco-可緩和伊格爾介質(zhì)(37℃ 5％CO2存在)方式所得的人肝癌細(xì)胞H2pH2(約1×109細(xì)胞)懸浮在10ml冰冷卻緩沖溶液中[100mM磷酸鉀緩沖(pH7.4)，30mM尼古酰胺和2.5mM MgCl2]，通過(guò)超聲波(30秒/種，二次)撞壞細(xì)胞，由此所得聲波于10000×g離心20分鐘(4℃)。清液層(4℃)用105000g離心90分鐘。然后沉積物懸浮在冰冷卻100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)上，在(4℃)用105000×g又離心90分鐘，這部分懸浮在冰冷卻100mM磷酸鉀緩沖溶液(pH7.4)(約4mg/ml蛋白濃度)上，這個(gè)懸浮液用作酶溶液。
表7抑制活性化合物編號(hào) (IC50，10-9M)4-2 224-8 114-9 114-10 114-12 114-15 194-18 18419 184-20 174-21 114-24 144-26 154-29 154-30 124-31 207 118 129 9.513-2 1817-1 1317-2 9.317-3 1117-4 9.31815193220482126228.52312241725292720從上面結(jié)果清楚知道，本發(fā)明化合物具有優(yōu)秀的角鯊烯合成酶抑制活性。試驗(yàn)實(shí)施例2測(cè)定肝中膽甾醇產(chǎn)生鼠肝中膽甾醇生物合成測(cè)定如下，六周老年的Wistar胖鼠口服試驗(yàn)化合物[化合物4-2(懸浮在0.5％甲基纖維素溶液中)]，而對(duì)照組只口服0.5％甲纖維素溶液。一小時(shí)后，用放射性同位素14C(Amasham制造)標(biāo)記的醋酸鈉靜脈注入尾部(10μCi/0.3ml生理鹽水/鼠)，一小時(shí)后，用斷頭法殺死鼠，并移走1.5g第一個(gè)葉肝，并在100℃通過(guò)浸入3.9ml堿性乙醇溶液(KOH∶EtOH＝1∶2)皂化2小時(shí)肝，接著用每份5ml石油醚提取三次，干燥提取溶液，并溶于3ml乙醇∶丙酮(1∶1)中，向溶液中加入2ml 0.5％毛地黃皂苷∶乙醇溶液，混合物靜置一小時(shí)。收集所得沉淀物作總的甾醇。用液體閃爍計(jì)算器測(cè)定放射性。所得結(jié)果表示如下給定量 膽固醇產(chǎn)生抑制率(％)0.6mg/kg 80.1％2.0mg/kg 90.4％如上面結(jié)果所示，本發(fā)明化合物表現(xiàn)了抑制膽甾醇產(chǎn)生優(yōu)異效果達(dá)80％或更多。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明化合物具有角鯊烯合成酶抑制活性，膽固醇降低活性和甘油三酯降低活性，和作為降低脂劑用于預(yù)防和治療血脂過(guò)高，尤其是用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化。
權(quán)利要求
1.由式(I)表示的化合物或其鹽
其中R代表選擇性地被可被取代的羥基取代的低級(jí)烷基，X代表選擇性取代的氨基甲?；蜻x擇性取代的具有可去質(zhì)子化氫原子的雜環(huán)基，R1代表低級(jí)烷基和W代表鹵原子。
2.如權(quán)利要求1的化合物，其中R是C1-6烷基，它可以具有1-3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基。
3.如權(quán)利要求1的化合物，其中R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1-3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基。
4.如權(quán)利要求1的化合物，其中R是2，2-二甲基-3-羥基丙基，3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基，3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基，3-乙酰氧基-2-羥基甲基-2-甲基丙基或3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基。
5.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基。
6.如權(quán)利要求1的化合物，其中W是氯原子。
7.如權(quán)利要求1的化合物，其中X是由下式表示的氨基甲?；?br> 其中R2和R3獨(dú)立地是(i)氫，(ii)選擇性取代的烴基，(iii)選擇性取代的雜環(huán)基，或(iv)?；騌2和R3與相鄰的氮原子一起形成選擇性取代的5至6員環(huán)，所說(shuō)的環(huán)除了所說(shuō)的氮原子之外，可以含有1至4個(gè)選自氮，氧和硫的雜原子。
8.如權(quán)利要求7的化合物，其中R2是氫或C1-7烷基，R3是(1)選自如下組成的一組的烴基(a)C1-7烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C2-6鏈烯基，(d)C6-10芳基和(e)C6-10芳基-C1-4烷基，其中各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(a)，(b)和(c)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的一組取代基(i)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦酰基，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲?；?，(viii)可以被1-5個(gè)選自由羥基，氯，氟，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基單基或雙基取代的氨基組成的一組取代基的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(x)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，1，2，3，4-四氫異喹啉基和鄰苯二甲酰亞胺基組成的一組環(huán)狀氨基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以被C1-3烷基，芐基或苯基取代，和(xi)選自由吡啶基，咪唑基，吲哚基和四唑基組成的5至6員雜環(huán)基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(d)和(e)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(i)可以用C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?，(iii)磺基，(iv)C1-4烷基磺?；?，C6-10芳基磺?；駽6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，(v)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(vi)可以被用C1-4烷基選擇性酯化的羧基，被C1-6烷基單基或雙基取代的膦酰基，磺基或可以被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基取代的C1-3烷基和(vii)鹵素，(2)選自由四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基，和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基的組成的雜環(huán)基，(3)選自如下組成的?；?i)可以被1至2個(gè)鹵原子取代的C2-7烷酰基，(ii)C6-10芳基磺?；?，(iii)C1-4烷基磺?；?，和(iv)C6-10芳基-C1-4烷基磺?；?，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(ii)，(iii)和(iv)可以具有1至4個(gè)選自由C1-3烷基，C1-3烷氧基和鹵素組成的取代基，或R2和R3與相鄰的氮原子一起形成5-至6-員選自由哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，2-氧代哌嗪基，2，6-二氧代哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基組成的環(huán)狀氨基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(A)可以被C1-3烷基或C2-7烷?；〈牧u基，(B)可以被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的羧基，(C)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦酰基，(D)磺基，(E)可以被C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(F)可以被如下基團(tuán)取代的C1-6烷基或C2-5鏈烯基(i)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦?；?，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基或C2-7烷?；榛牧u基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲酰基，(viii)可以被1-5個(gè)選自由羥基，鹵素，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基取代的氨基組成的一組取代基取代的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，或(x)四唑基，(G)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(H)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，和4-苯基哌嗪基組成的環(huán)狀氨基，(I)氰基，(J)氨基甲?；?K)氧代基，(L)選自四唑基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基的雜環(huán)基，(M)被C1-4烷基磺?；?，C6-10芳基磺?；駽6-10芳基-C1-4烷基磺?；〈陌被柞；?，(N)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(O)可以被1-5個(gè)選自由羥基，鹵素，和氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基取代的氨基組成的一組取代基取代的苯基。
9.如權(quán)利要求7的化合物，其中R2和R3與相鄰的氨基甲酰基的氮原子一起形成選自由1-哌嗪基，哌啶基，1-吡咯烷基，2-氧代-1-哌嗪基和2，6-二氧代-1-哌嗪基組成的5至6員環(huán)，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以具有1至2個(gè)C1-6烷基取代基，該C1-6烷基可以被如下基團(tuán)取代(i)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基酯化的羧基，(ii)可以被C1-6烷基或C2-7烷酰氧基-C1-6烷基單基或雙基取代的膦酰基，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C6-10芳基-C1-4烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲酰基，(viii)可以被1-5個(gè)選自由羥基，鹵素，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基取代的氨基組成的一組取代基取代的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，或(x)四唑基。
10.如權(quán)利要求7的化合物，其中R2是氫或C1-7烷基而R3是C1-4烷基磺酰基。
11.如權(quán)利要求1的化合物，其中由X表示的雜環(huán)基是四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基，和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基。
12.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，而X是由下式表示的氨基甲酰基
其中R2′是氫或C1-7烷基且R3′是C1-4烷基。
13.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，和X是由下式表示的氨基甲?；?br> 其中R′是氫或C1-7烷基和n是1至5的整數(shù)。
14.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，和X是由下式表示的氨基甲酰基
其中R″是氫或C1-4烷基。
15.如權(quán)利要求1的化合物，其中R1是甲基，W是氯原子，R是C3-6支鏈烷基，它可以具有1至3個(gè)選自由羥基，乙酰氧基，丙酰氧基，叔丁氧基羰基氧基，棕櫚酰氧基，二甲基氨基乙酰氧基和2-氨基丙酰氧基組成的取代基，和X是四唑基。
16.如權(quán)利要求1的化合物，它是(3R，5S)-N-甲磺?；?7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺?；?7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，或其鹽。
17.如權(quán)利要求1的化合物，它是(3R，5S)-N-甲磺?；?1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，(3R，5S)-N-甲磺?；?1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰基]哌啶-4-乙酸，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯，N-[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙?；鵠哌啶-4-乙酸乙酯，或其鹽。
18.如權(quán)利要求1的化合物，它是(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-(3-羥基-2-羥基甲基-2-甲基丙基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1，2，3，5-四氫-3-[1H(或3H)-四唑-5-基]甲基-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-酮，或其鹽。
19.如權(quán)利要求1的化合物，它是(3R，5S)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-1-新戊基-2-氧代-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-1，2，3，5-四氫-4，1-苯并氧雜吖庚因-3-乙酰胺，或其鹽。
20.如權(quán)利要求1的化合物，其中R是可以被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的低級(jí)烷基，X是氨基甲?；诎被柞；牡由峡梢杂腥〈?，所說(shuō)的取代基是(1)選自如下組成的烴基(a)C1-7烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C2-6鏈烯基，(d)C6-10芳基和(e)C7-14芳基烷基，其中各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(a)，(b)和(c)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的一組取代基(i)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基酯化的羧基，(ii)膦?；?，(iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被C1-3烷基烷基化的羥基，(vi)可以被C1-3烷基烷基化的巰基，(vii)氨基甲?；?viii)可以具有選自由羥基，氯，氟，氨基磺?；涂梢员籆1-3烷基單基或雙基取代的氨基組成的一組取代基的苯基，(ix)可以被C1-3烷基單基或雙基取代的氨基，(x)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基組成的一組環(huán)狀氨基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以被C1-3烷基，芐基或苯基取代，和(xi)選自由吡啶基，咪唑基，吲哚基和四唑基組成的5至6員雜環(huán)基，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(d)和(e)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(i)可以用C1-4烷基酯化的羧基，(ii)膦?；?iii)磺基，(iv)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的磺酰氨基，(v)可以被用C1-4烷基選擇性酯化的羧基，膦酰基，磺基或被C1-6烷基或C7-10芳基烷基選擇性取代的磺酰氨基取代的C1-3烷基，和(vi)鹵素，(2)選自由四唑基，4，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁二唑基，4，5-二氫-5-硫代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-噁二唑基，3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基，4，5-二氫-5-氧代異噁唑基，4，5-二氫-5-硫代異噁唑基，2，3-二氫-2-氧代-1，3，4-噁二唑基，2，3-二氫-3-氧代-1，2，4-四唑基，和2，3-二氫-3-硫代-1，2，4-四唑基組成的雜環(huán)基，(3)選自如下組成的?；?i)可以被1至2個(gè)鹵原子取代的C2-7烷?；?，(ii)C6-10芳基磺?；?iii)C1-4烷基磺?；?iv)C7-10芳基烷基磺?；?，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)(ii)，(iii)和(iv)可以具有1至4個(gè)選自由C1-3烷基，C1-3烷氧基和鹵素組成的取代基，或(4)環(huán)狀氨基羰基，環(huán)狀氨基選自由哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，2-氧代哌嗪基，2，6-二氧代哌嗪基，嗎啉基和硫代嗎啉基組成的一組基團(tuán)，各個(gè)所說(shuō)的基團(tuán)可以具有1至4個(gè)選自如下組成的取代基(i)羥基(ii)可以用C1-4烷基酯化的羧基，(iii)膦?；?，(iv)磺基，(v)可以用C1-6烷基或C7-10芳基烷基取代的磺酰氨基，(vi)選擇性地被上面定義的(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)取代的C1-3烷基或C2-5鏈烯基，(vii)被C1-3烷基選擇性地單基或雙基取代的氨基，(viii)選自由哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，4-甲基哌嗪基，4-芐基哌嗪基，4-苯基哌嗪基組成的一組環(huán)狀氨基，(ix)氰基，(x)氨基甲?；?xi)氧代基，(xii)C1-3烷氧基(xiii)選自四唑基和2，5-二氫-5-氧代-1，2，4-噁唑基的雜環(huán)基，和(xiv)用C6-10芳基磺?；珻1-4烷基磺?；駽7-14芳基烷基磺?；〈陌被柞；?br> 21.包含如權(quán)利要求1的化合物和藥用載體的組合物。
22.用于抑制角鯊烯合成酶的藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
23.用于降低甘油三酯含量的藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
24.用于降低脂質(zhì)體含量的藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
25.用于預(yù)防或治療高血脂的藥物組合物，該組合物包含如權(quán)利要求1的化合物和藥用載體。
26.如權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)藥物組合物的用途。
27.如權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)角鯊烯合成酶抑制劑的用途。
28.如權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)降低甘油三酯含量藥物組合物的用途。
29.如權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)降低脂質(zhì)體含量藥物組合物的用途。
30.如權(quán)利要求1的化合物用于生產(chǎn)預(yù)防或治療高血脂或冠狀動(dòng)脈硬化藥物組合物的用途。
31.用于對(duì)哺乳動(dòng)物抑制角鯊烯合成酶的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的如權(quán)利要求1的化合物。
32.用于對(duì)哺乳動(dòng)物降低甘油三酯含量的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的如權(quán)利要求1的化合物。
33.用于對(duì)哺乳動(dòng)物降低脂質(zhì)體含量的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的如權(quán)利要求1的化合物。
34.用于對(duì)哺乳動(dòng)物預(yù)防或治療高血脂或冠狀動(dòng)脈硬化的方法，包括對(duì)所說(shuō)的哺乳動(dòng)物施用有效量的如權(quán)利要求1的化合物。
35.生產(chǎn)如權(quán)利要求1的化合物或其鹽的方法，其中X是選擇性取代的氨基甲酰基，該方法包括下式化合物或其鹽
其中的符號(hào)與在權(quán)利要求1中的定義相同，與下式化合物反應(yīng)
其中的符號(hào)與在權(quán)利要求7中的定義相同。
36.如權(quán)利要求1的化合物，其中R是2，2-二甲基-3-羥基丙基。
全文摘要
本發(fā)明提供具有降低膽固醇含量活性和降低甘油三酯含量活性,并可用于預(yù)防和治療高血脂的由式(Ⅰ)表示的化合物,其中R代表選擇性地被可被羥基取代的低級(jí)烷基,X代表選擇性取代的氨基甲?；蜻x擇性取代的具有可去質(zhì)子化氫原子的雜環(huán)基,R
文檔編號(hào)C07D413/14GK1196052SQ9619689
公開(kāi)日1998年10月14日 申請(qǐng)日期1996年9月12日 優(yōu)先權(quán)日1995年9月13日
發(fā)明者行政秀文, 杉山泰雄, 兔澤隆一 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社