專利名稱：新的紫杉烷類衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成及藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一種新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其制備方法，以及進(jìn)一步制得抗腫瘤藥物卡巴他賽的方法?？ò退?cabazitaxel)是一種抗腫瘤藥物，屬于紫杉烷類，由紅豆杉萃取的前體半合成制備得到。卡巴他賽是一種微管抑制劑，微管微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)成微管，同時(shí)抑制其組裝拆卸。這導(dǎo)致了微管穩(wěn)定，這在有絲分裂間期細(xì)胞功能和抑制的結(jié)果。卡巴他賽適用于與潑尼松聯(lián)用治療既往用含多烯紫杉醇治療方案難治的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者?？ò退惖幕瘜W(xué)名，5β，7β，10β，13α)-4-乙酰氧基_13_(K2R， 3S) -3 [(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羥基-3-苯基丙?；鶀氧基)-1-羥基-7，10- 二甲氧基-9-氧代-5，20-環(huán)氧紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯-丙-2-酮?？ò退惖慕Y(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.式IV所示的化合物或其鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，式IV中Rl選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙?；?-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基、三甲基硅烷基、 四氫吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，式IV中Rl選自1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基、四氫吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
4.式III所示化合物或其鹽
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，式III中Rl選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氫吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其特征在于，式III中Rl選自1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基、四氫吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
7.式IV化合物的制備方法，包括去除化合物V中的三氯乙氧基羰基得到化合物IV，
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，式V中Rl選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氫吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，式V中Rl選自1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基、四氫吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
10.如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在鋅粉和路易斯酸存在下，在含極性溶劑的體系中進(jìn)行還原反應(yīng)以選擇性去除三氯乙氧基羰基。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸選自氯化銨、硫酸銨、乙酸銨、氯化鋅、氯化鎂、氯化鈣或三氯化鋁。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸為氯化銨或硫酸銨。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述極性溶劑為水、低級(jí)脂肪醇、丙酮、四氫呋喃和乙腈。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述極性溶劑為甲醇、乙醇或丙醇。
15.式III化合物的制備方法，包括1)將化合物IV和強(qiáng)堿反應(yīng)生成IV的金屬化物VI2)碘甲烷或硫酸二甲酯與化合物IV的金屬化物VI反應(yīng)得到化合物III ；其中Rl為羥基保護(hù)基；M為IA、IIA、IIIA、IVA、VA、VIA族元素，或者過(guò)渡金屬，鋅或者鈣。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，Rl選自芐氧羰基、叔丁基氧羰基、三氯乙?；?、三氟乙酰基、1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基、四氫吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，Rl選自1-乙氧基乙基、甲氧基異丙基、三乙基硅烷基、四氫吡喃基或叔丁基二甲基硅烷基。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，式VI中M選自鈉、鉀、鋰、鋅或鈣。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，強(qiáng)堿選自甲醇鈉、氨基鈉、氫化鈉、正丁基鋰，雙(三甲基硅基)氨基鋰或六甲基二硅基氨基鈉。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，強(qiáng)堿選自氫化鈉或正丁基鋰。
21.一種在紫杉烷類化合物合成過(guò)程中選擇性去除三氯乙氧基羰基的方法，包括
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸選自氯化銨、硫酸銨、乙酸銨、氯化鋅、氯化鎂、氯化鈣或三氯化鋁。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸為氯化銨或硫酸銨。
24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述極性溶劑為水、低級(jí)脂肪醇、丙酮、四氫呋喃或乙腈。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，所述低級(jí)脂肪醇為甲醇、乙醇、或丙醇。
26.一種制備卡巴他賽的方法，包括使式III化合物脫去Rl保護(hù)基，從而得到卡巴他賽。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，脫去保護(hù)基是在含有酸的溶液中進(jìn)行， 其中所述酸選自甲酸、乙酸、氫氟酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或它們的混合物；所述溶液選自水溶液、有機(jī)溶液或者含水的有機(jī)溶液。
28.如權(quán)利要求沈所述的方法，其特征在于，所述酸選自鹽酸或氫氟酸。
29.一種制備多西他賽的方法，包括使式IV化合物脫去Rl保護(hù)基，從而得到多西他賽。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其特征在于，脫去保護(hù)基是在含有酸的溶液中進(jìn)行， 其中所述酸選自甲酸、乙酸、氫氟酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或它們的混合物；所述溶液選自水溶液、有機(jī)溶液或者含水的有機(jī)溶液。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述酸選自鹽酸或氫氟酸。
32.—種制備紫杉醇的方法，包括以下步驟1)使式VI化合物脫去三氯乙氧基羰基得到式VII化合物；和2)使式VII化合物脫去Rl保護(hù)基，從而得到紫杉醇；式中Rl是羥基保護(hù)劑。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，在鋅粉和路易斯酸存在下，在含極性溶劑的體系中進(jìn)行還原反應(yīng)以選擇性去除三氯乙氧基羰基。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸選自氯化銨、硫酸銨、乙酸銨、氯化鋅、氯化鎂、氯化鈣或三氯化鋁。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸為氯化銨或硫酸銨。
36.如權(quán)利要求33所述的方法，其特征在于，所述極性溶劑為水、低級(jí)脂肪醇、丙酮、四氫呋喃和乙腈。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述極性溶劑為甲醇、乙醇或丙醇。
38.III化合物在制備卡巴他賽中的應(yīng)用。
39.IV化合物在制備卡巴他賽和多西他賽中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的紫杉烷類異絲氨酸酯及其制備方法，以及利用新的紫杉烷類異絲氨酸酯制備抗腫瘤藥物卡巴他賽、多西他賽和紫杉醇的方法。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102408397SQ20111031804
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月19日
發(fā)明者許天惠, 鄭云滿 申請(qǐng)人:上海貝美醫(yī)藥科技有限公司