專利名稱：一種制備羅氟司特的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備N- (3，5 二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙甲氧基_4_ 二氟甲氧基苯甲酰胺(羅氟司特(Roflumilast))的新方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
羅氟司特為一種治療治療慢性阻塞性肺疾病的藥物。中文名羅氟司特；英文名Rof lumilast Cas :162401-32-3 ；化學名3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5- 二氯吡
啶-4-基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下所示。
權(quán)利要求
1.一種制備羅氟司特的方法，其特征是，a、異香蘭素經(jīng)過環(huán)丙甲基化制得3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；b、然后3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛再經(jīng)脫甲基來制備3-環(huán)丙甲氧基-4羥基-苯甲醛；c、3-環(huán)丙甲氧基-4羥基-苯甲醛通氟利昂得到3-環(huán)丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲醛在醋酸中用氨基磺酸和亞氯酸鈉氧化生成3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸，3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酸用二氯亞砜酰化得 3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯，3-環(huán)丙甲氧基-4- 二氟甲氧基苯甲酰氯與4-氨基-3，5-二氯吡啶在氫化鈉作用下反應生成羅氟司特。
2.如權(quán)利要求1所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述步驟a為反應容器中加入異香蘭素、氯甲基環(huán)丙烷或溴甲基環(huán)丙烷、堿、有機溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，于20 90°C下攪拌反應6-12小時；反應完畢后過濾，濾液經(jīng)減壓濃縮，乙酸乙酯溶解，堿洗，水洗， 干燥和減壓濃縮后得到3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛；所述異香蘭素、氯甲基環(huán)丙烷或溴甲基環(huán)丙烷、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比為1 1.5 1.6 1.5 1.6 0.001 0. 007。
3.如權(quán)利要求2所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，步驟a所使用的堿為三乙胺、二乙胺、碳酸鈉或碳酸鉀中的一種；使用的有機溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種；所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨。
4.如權(quán)利要求2或3所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述有機溶劑的加入量為異香蘭素質(zhì)量的4 5倍。
5.如權(quán)利要求1-3中任意一項所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述步驟 b為反應容器中加入3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、堿、有機溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑，50 100°C下保溫反應6-12小時；反應完畢后降溫，以堿溶液終止反應， 然后經(jīng)萃取、鹽酸調(diào)PH為4、萃取、水洗、干燥、濃縮后得到3-環(huán)丙甲氧基-4羥基-苯甲醛；所述3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛、十二硫醇或乙硫醇、堿和相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比 1 1.6 1.8 1.6 1.8 0.001 0.003。
6.如權(quán)利要求5所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述步驟b用于反應的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀；用于反應的溶劑為二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或四氫呋喃；所述相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨或芐基三乙基氯化銨。
7.如權(quán)利要求6所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，所述有機溶劑的加入量為3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛質(zhì)量的3 4倍。
8.如權(quán)利要求2所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，對步驟c所得粗品羅氟司特進行重結(jié)晶，先用異丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，所述體積比異丙醇 水=99.8 0. 2 99 1，體積比乙酸乙酯石油醚=12 1 10 1 ；所述乙醇和水的總體積與乙酸乙酯和石油醚的總體積比為1 10 1 12。
9.如權(quán)利要求5所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，對步驟c所得粗品羅氟司特進行重結(jié)晶，先用異丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，所述體積比異丙醇 水=99. 8 0.2 99 1，體積比乙酸乙酯石油醚=12 1 10 1 ；所述乙醇和水的總體積與乙酸乙酯和石油醚的總體積比為1 10 1 12。
10.如權(quán)利要求8或9所述的一種制備羅氟司特的方法，其特征是，將羅氟司特粗品用異丙醇和水加熱至60°C溶解，然后自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用異丙醇洗滌，真空干燥; 干燥品用乙酸乙酯溶解，再濃縮至有大量晶體析出，然后加入石油醚，冰浴冷卻至內(nèi)溫在 15士2°C，抽濾，濾餅用石油醚洗滌，然后干燥得到純度在99%以上的羅氟司特。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備羅氟司特的方法。本發(fā)明以異香蘭素經(jīng)過環(huán)丙甲基化制得3-環(huán)丙甲氧基-4-甲氧基苯甲醛，再經(jīng)脫甲基來合成制備羅氟司特的重要中間體3-環(huán)丙甲氧基-4羥基-苯甲醛；然后進一步按照美國專利US5712298合成關(guān)鍵中間體式(5)并最終合成羅氟司特式(7)。粗品羅氟司特先用異丙醇和水，然后使用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶。本發(fā)明制備方法步驟短，原料易得且便宜，反應選擇性高，收率高，后處理簡單。
文檔編號C07D213/75GK102336704SQ20111031739
公開日2012年2月1日 申請日期2011年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月19日
發(fā)明者丁克, 朱克明, 肖廣常 申請人:丁克