專利名稱：一種羅氟司特的制備方法及其關(guān)鍵中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
一種羅氟司特的制備方法及其關(guān)鍵中間體，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
羅氟司特，化學(xué)名為3-(環(huán)丙基甲氧基)-N- (3，5- 二氯吡啶-4-基)_4_ ( 二氟甲氧基)苯甲酰胺，是一種口服選擇性磷酸二酯酶4 (PDE4)抑制劑，已被證明能夠以一種新型作用模式抑制慢性阻塞性肺疾病相關(guān)性炎癥。羅氟司特為片劑，是針對重癥慢性阻塞性肺疾病新型治療的第一個藥物。也是為慢性阻塞性肺疾病患者專門開發(fā)研制的首個口服抗炎治療藥物。 一線維持治療方案中添加羅氟司特時，可顯著緩解慢性阻塞性肺疾病惡化并改善肺功能。羅氟司特通常耐受性良好。不良反應(yīng)大多輕微或中度，且主要發(fā)生在治療的第一周，大部分不良反應(yīng)在后續(xù)的治療過程中均能被解決。羅氟司特能夠顯著減少病情加重的情況發(fā)生。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供了一種新的羅氟司特的制備方法，其能明顯改進(jìn)的羅氟司特的產(chǎn)率和質(zhì)量。本發(fā)明的羅氟司特的制備方法，其包含下述步驟
①在有機(jī)溶劑中，化合物I與化合物II反應(yīng)得到中間體III。②化合物III與化合物IV烷基化成醚，得到羅氟司特。
權(quán)利要求
1.羅氟司特的制備方法及其關(guān)鍵中間體，其包含下述步驟 ①在有機(jī)溶劑中，化合物I與化合物II反應(yīng)得到中間體III;
2.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①或步驟②的反應(yīng)溫度為-50 150°C，反應(yīng)時間為2-24h。
3.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①或步驟②中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、氯仿、卩比唆、四氯化碳、異丙醇、乙醚、異丙醚、甲醇和乙醇中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①中化合物I的用量為化合物II用量的摩爾比為1:廣2.0。
5.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①的反應(yīng)中，化合物I為3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸甲酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸乙酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸叔丁酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸異丙酯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酰氯、3-羥基-4-( 二氟甲氧基)-苯甲酸。
6.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于步驟①的反應(yīng)中，化合物I與化合物II進(jìn)行酰胺化反應(yīng)(包括胺解反應(yīng)、縮合反應(yīng))，步驟②所述的羅氟司特由化合物III與化合物IV烷基化反應(yīng)制得。
7.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于所述的縮合反應(yīng)，縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀，縮合劑為N，N’-羰基二咪唑。
8.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于反應(yīng)②中所用成醚的烷化劑化合物IV為環(huán)丙基溴甲烷、環(huán)丙基碘甲烷、環(huán)丙基氯甲烷。
9.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于反應(yīng)②中所用縛酸劑為三乙胺、二異丙基乙基胺、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
10.如權(quán)利要求I所述的羅氟司特關(guān)鍵中間III體用于制備羅氟司特以及其它呼吸道疾病治療藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種羅氟司特制備方法及其關(guān)鍵中間體，其包含下述步驟在有機(jī)溶劑中，化合物I與化合物II反應(yīng)得到中間體III。化合物III與化合物IV烷基化成醚，得到羅氟司特。本發(fā)明提供了一種羅氟司特的制備方法、一種關(guān)鍵中間體。
文檔編號C07D213/75GK102838533SQ20121035586
公開日2012年12月26日 申請日期2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月24日
發(fā)明者翟富民, 王智超, 張迪, 張志強(qiáng) 申請人:北京德眾萬全醫(yī)藥科技有限公司