羅氟司特干粉吸入劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(按其國際非專利名稱，下文稱為Roflumilast)吸入制劑及其制備方法。它是以Roflumilast作為藥用活性成分的吸入劑，與藥學上可接受的輔料混合后形成藥用組合物，采取干粉吸入劑經(jīng)口腔給藥或鼻腔給藥形式。本發(fā)明的工藝方法簡單，適合產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，且具有給藥簡便、藥效迅速、攜帶方便等特點。能有效地用于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺炎。
【專利說明】羅氟司特干粉吸入劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥品【技術領域】，尤其涉及磷酸二酯酶抑制劑藥物，特別是一種含有Roflumilast的吸入劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]慢性阻塞性肺疾病(ChronicObstructive Pulminary Disease, C0PD)是一種常見的、具有氣流阻塞特性的慢性支氣管炎或肺氣腫引起的呼吸道疾病。世界衛(wèi)生組織(WHO)預測，至2030年COPD將成為第三大致死性疾病。目前中國COPD的總體患病率為8.2%,在中國患者人數(shù)已經(jīng)超過4000萬，預計2003~2033年期間，中國將會有6500萬人死于COPD,已造成嚴重的社會經(jīng)濟負擔。
[0003]目前藥物治療方面有糖皮質激素氣霧劑、β-受體激動劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物，但藥物治療多用于預防和控制癥狀，減少急性加重的頻率和嚴重程度，提高運動耐力和生活質量。因此開發(fā)能有效控制氣道炎癥的磷酸二酯酶-4抑制劑成為哮喘及COPD藥物的主要研究方向。
[0004]Rrofl umilast是1993年由德國安達(Altana)公司開發(fā),是一個具有高選擇性的PDE-4抑制劑，并通過臨床試驗證實可用于COPD的治療。歐盟于2010年7月6日批準該藥上市，商品名為Daxas，2011年2月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準該藥在美國上市。目前的劑型是Roflumilast片劑，規(guī)格為500 μ g /片，使用方法為口服，每天500 μ g，一天一次。
[0005]然而，在一些哮喘及慢性阻塞性肺炎發(fā)作的情況下，需要立即給藥并且發(fā)揮作用，這就要求一種藥物形式來代替口服給藥的形式，從而研制成功Roflumilast的一種吸入劑型。
[0006]經(jīng)口腔或鼻腔給藥的吸入劑有很多特點:藥物經(jīng)吸入可快速沉降在肺部，能避免或減少對其他部位的毒副作用；肺部吸收表面積大，膜通透性高，血流豐富，藥物吸收迅速；肺部酶活性較低，且無肝臟首過效應，提高了生物利用度。目前已經(jīng)有很多成功的范例，如噻托溴銨等。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種含有Roflumilast的吸入劑，所述的這種含有Roflumilast的吸入劑是一種吸收迅速、方便、安全有效的給藥制劑。
[0008]本發(fā)明還提供了這種吸入劑的制備方法。
[0009]本發(fā)明中，在干粉吸入劑的實現(xiàn)過程中，需要將藥物與抗靜電劑及其它藥用可接受輔料混合。
[0010]進一步的,活性成分Roflumilast占藥劑總重量的0.01%~I抗靜電劑占藥劑
總重量的0%~2%。
[0011 ] 進一步的，抗靜電劑為生理可接受的抗靜電劑。[0012]進一步的，這些輔料包括左旋糖苷、山梨醇、甲殼素、羥甲基淀粉鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、棉籽糖、麥芽糖醇、甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、蘇氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甘氨酸、木糖醇、丙氨酸、門冬氨酸、聚乙烯吡咯烷酮其中的一種或幾種。如果有必要，還需添加適量的表面活性成分，如二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿等。如果有必要，還需添加適量的表面活性成分，如泊洛沙姆、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿，還可以加入適當?shù)母叻肿游镔|，如預膠化淀粉、阿拉伯明膠、淀粉、聚乙二醇、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸中的一種或幾種。
[0013]進一步的，由于經(jīng)肺部給藥，該藥用組合物必須經(jīng)過微分化處理，就本發(fā)明而言Roflumilast及其輔料的微粉粒徑優(yōu)選0.5~100 μ m,優(yōu)選1-10 μ m,更優(yōu)選4-6 μ m。
[0014]進一步的，經(jīng)微粉化處理后，可以采取膠囊型、泡囊型或直接裝填于干粉吸入器內。
[0015]具體的，Roflumilast的分子式為:(C17H14C12F2N2O3)。
[0016]具體的，每個制劑單位的活性成分Roflumilast的重量為20_640mcg,優(yōu)選40-320mcgo
[0017]具體的，由于TOE4抑制劑類活性成分在水中溶解度較低，21°C時，Roflumilast在水中的溶解度是0.53mg / L(專利W095 / 01338)，因而當需要高濃度的Roflumilast時最好使用加溶劑。在涉及的加溶劑范圍內，可以使用聚氧乙烯氫化蓖麻油(HC0-60)、聚氧乙烯單油酸脫水山梨醇酯(吐溫80)、氯化節(jié)乙氧銨(Triton-X-100)、Lauromocrogo1、十二烷基硫酸鈉、醇。
[0018]本吸入劑的制備可以通過以下途徑得到實現(xiàn):
[0019]方法一
[0020]將Roflumilast溶解于一定得溶媒介質中；將其它的藥用輔料混合均勻后，加入該乙醇溶液制備軟材，制粒、干燥，過100目篩，再將其置入球磨機研磨lh，當其粒徑達到0.5-50 μ m時，取其粉體，裝入膠囊、泡囊或干粉吸入器內。
[0021]方法二
[0022]將Roflumilast過100目篩，與其它的藥用可接受輔料按照等量遞加法分別混勻三次，再將其置入球磨機中研磨lh，當其粒徑達到0.5-50 μ m時，裝入膠囊、泡囊或干粉吸入器內。
[0023]按本發(fā)明這樣制得的具極好吸收特性的Roflumilast吸入劑可以方便地用于哮喘和慢性阻塞性肺炎的治療，并能夠迅速而簡易地對所需部位給予限定量的藥物。此外，該吸入劑給藥不產(chǎn)生對身體刺激，也沒有痛苦，并且所述吸入劑在局部使用時并不需要如使用油膏時需要洗除藥物，因而在使用時是非常方便的。
【具體實施方式】
[0024]下列實施例說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例，但并非用以限制本發(fā)明。
[0025]實施例1
[0026]
【權利要求】
1.本發(fā)明可為一種干粉吸入劑，用于通過口腔吸入或鼻腔吸入。
2.按權利要求1所述的吸入劑，其特征在于，它以Roflumilast干粉作為活性成分，與藥學上可接受的輔料混合形成藥用組合物，所述的Roflumilast及其輔料的微粉粒徑在0.5~100 μ m之間，優(yōu)選1-10 μ m,更優(yōu)選4-6 μ m。
3.如權利要求2所述的吸入劑，其特征在于，必須添加一些藥用輔料，這些輔料包括左旋糖苷、山梨醇、甲殼素、羥甲基淀粉鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、微晶纖維素、蔗糖、海藻糖、乳糖、葡萄糖、果糖、棉籽糖、麥芽糖醇、甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精、 環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、蘇氨酸、谷氨酸、亮氨酸、甘氨酸、木糖醇、丙氨酸、門冬氨酸、聚乙烯吡咯烷酮其中的一種或幾種。
4.如權利要求2所述的吸入劑，其特征在于，如果有必要，還需添加適量的表面活性成分，如泊洛沙姆、二月桂酰磷脂酰膽堿、膽固醇、二棕櫚酰磷脂酰膽堿，還可以加入適當?shù)母叻肿游镔|，如預膠化淀粉、阿拉伯明膠、淀粉、聚乙二醇、聚乳酸、聚乳酸一羥基乙酸中的一種或幾種。
5.如權利要求2所述的吸入劑，其特征在于，需要加入一定量的抗靜電劑。
6.如權利要求2所述的吸入劑,其特征在于,活性成分Roflumilast占藥劑總重量的0.01%~1%，抗靜電劑占藥劑總重量的0%~2%。
7.如權 利要求2所述的吸入劑，其特征在于，采取膠囊型、泡囊型或直接裝填于干粉吸入器內。
8.如權利要求2所述的吸入劑,其特征在于,每個制劑單位的活性成分Roflumilast的重量為 20-640mcg，優(yōu)選 40_320mcg。
9.如權利要求2所述的吸入劑,其特征在于,所述的將Roflumilast與抗靜電劑、藥用輔料進行混合的過程中，向混合物內添加賦形劑，所述賦形劑的粒徑在150~300μπι。
10.如權利要求1所述的吸入劑，其特征在于，制備方法如下: 方法I 將Roflumilast溶解于一定的溶媒介質中；將抗靜電劑及其它的藥用輔料混合均勻后，加入該溶液制備軟材，制粒、干燥，過100目篩，再將其置入球磨機研磨lh，當其粒徑達到0.5-50 μ m時，取其粉體，裝入膠囊、泡囊或干粉吸入器內。 方法2 將Roflumilast過100目篩，與抗靜電劑及其它的藥用可接受輔料按照等量遞加法分別混勻三次，再將其置入球磨機中研磨lh，當其粒徑達到0.5-50 μ m時，裝入膠囊、泡囊或干粉吸入器。
【文檔編號】A61K9/72GK103536582SQ201310473038
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年10月12日 優(yōu)先權日:2013年10月12日
【發(fā)明者】閆文娜, 陳艷明, 倪成良 申請人:云南龍海天然植物藥業(yè)有限公司