專利名稱：包含羅氟司特和(r,r)－福莫特羅的協(xié)同組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于治療目的的某些已知活性化合物的組合。本發(fā)明組合中所用的物質(zhì)是得自PDE抑制劑類的已知活性化合物和得自β2腎上腺素受體激動(dòng)劑類的活性化合物。在現(xiàn)有技術(shù)中一直還沒(méi)有對(duì)其在本發(fā)明意義上的用于治療目的的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行過(guò)描述。
現(xiàn)有技術(shù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/13953(US專利6,624,181)描述了用于治療呼吸道病癥的得自PDE抑制劑類的化合物與得自β2腎上腺素受體激動(dòng)劑類的化合物的組合。-美國(guó)專利6,288,118一般性地描述了通過(guò)給藥磷酸二酯酶-4抑制劑和β-腎上腺素能支氣管擴(kuò)張藥來(lái)對(duì)肺疾病如慢性阻塞性肺疾病或哮喘進(jìn)行治療。-在Investigational Drugs 2002 3(8)1165-1170中的Current Opinion中，對(duì)PDE4-抑制劑羅氟司特(Roflumilast)進(jìn)行了詳細(xì)描述。-在國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/35683中描述了一種包含肺表面活性劑和羅氟司特的組合物。-在Expert Opin.Ther.Patents(2002)12(1)53-63的綜述中，對(duì)1998年1月至2001年8月期間涉及支氣管擴(kuò)張藥的專利文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，并且指定了不同類物質(zhì)的實(shí)例性化合物，特別是PDE4-抑制劑羅氟司特。-美國(guó)專利5,795,564公開(kāi)了一種利用福莫特羅(formoterol)的純(R，R)異構(gòu)體的方法和組合物。-在國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/066422和WO02/076933中公開(kāi)了某些新β2腎上腺素受體激動(dòng)劑以及其在呼吸道病癥中的應(yīng)用。-在國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/67741中公開(kāi)了福莫特羅的純(S，R)異構(gòu)體以及其應(yīng)用。-在國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/088167中描述了某些雄甾烷衍生物以及其與例如β2腎上腺素受體激動(dòng)劑的組合。
本發(fā)明的概述本發(fā)明涉及用于預(yù)防或減少肺疾病癥狀的發(fā)作或用于治療或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的組合物和方法。其特別是涉及用于通過(guò)給藥PDE4抑制劑以及另一種影響肺功能的藥物活性物質(zhì)來(lái)治療磷酸二酯酶4(PDE4)介導(dǎo)的肺疾病的組合物和方法。就此而言，本發(fā)明的目的是使?jié)M足下面條件的某種呼吸道治療可行
-顯著的抗炎作用-顯著的支氣管松弛和膨脹作用-良好的口服利用度，至少對(duì)于PDE4抑制劑而言如此-較小的副作用-對(duì)于長(zhǎng)期治療而言良好的適應(yīng)性-對(duì)支氣管高反應(yīng)性的有利影響。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PDE4抑制劑羅氟司特和β2腎上腺素受體激動(dòng)劑R，R-福莫特羅的聯(lián)合應(yīng)用很好地滿足了上述條件，特別是由于這兩種化合物的組合可以協(xié)同作用，即表現(xiàn)出高于加和作用的作用的事實(shí)。
因此，本發(fā)明第一方面涉及一種通過(guò)給需要其的患者以單一聯(lián)合形式、獨(dú)立形式或獨(dú)立并循序形式給藥有效量的羅氟司特和R，R-福莫特羅來(lái)預(yù)防或減少肺疾病癥狀發(fā)作或用于預(yù)防或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的方法，其中所說(shuō)的循序給藥是在時(shí)間上接近或在時(shí)間上間隔遠(yuǎn)。
本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防或減少肺疾病癥狀的發(fā)作或者治療或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的組合物，其包含有效量的羅氟司特、有效量的R，R-福莫特羅和可藥用的賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種用于制備可有效預(yù)防或減少肺疾病癥狀的發(fā)作或治療或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的組合物的方法，其包括將有效量的羅氟司特和R，R-福莫特羅與可藥用的賦形劑進(jìn)行混合。
本發(fā)明的詳細(xì)描述為本發(fā)明主題事件的聯(lián)合治療包括給藥羅氟司特與R，R-福莫特羅以防止肺疾病事件的開(kāi)始或?qū)σ呀?jīng)存在的情況進(jìn)行治療。兩種化合物可以在單一劑型中一起給藥。或者其可以在不同的劑型中被給藥。其可以同時(shí)給藥?；蛘咂淇梢栽跁r(shí)間上接近地或在時(shí)間上間隔遠(yuǎn)地給藥，如可以在早晨給藥一種藥物并且在晚上給藥另一種藥物。該組合可以被預(yù)防性使用或者可以在已經(jīng)出現(xiàn)癥狀后使用。在一些情況中，可以用該組合來(lái)防止肺疾病的發(fā)展或者阻止功能如肺功能的下降。
因此，本發(fā)明涉及羅氟司特和R，R-福莫特羅在預(yù)防呼吸道疾病的癥狀或?qū)粑啦“Y進(jìn)行治療中的聯(lián)合應(yīng)用。
在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)“羅氟司特”被理解為包括同樣可用于本發(fā)明的羅氟司特的藥理學(xué)上可接受的鹽以及N-氧化物。
相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“R，R-福莫特羅”在本發(fā)明的上下文中被理解為包括R，R-福莫特羅的藥理學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，提到的活性化合物還可以以例如其溶劑化物，特別是其水合物的形式存在。
適宜的羅氟司特或R，R-福莫特羅藥理學(xué)上可接受的鹽特別是其與酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽，所說(shuō)的酸如，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩貝酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羥基-2-萘甲酸，該酸是在鹽制備中使用的-取決于其是單-或多元酸并取決于所需的鹽-其可以與所說(shuō)的藥物為等摩爾數(shù)量比或與之不同。特別優(yōu)選的R，R-福莫特羅鹽是富馬酸鹽。
可提及的呼吸道病癥特別是變應(yīng)原-和炎癥誘導(dǎo)的支氣管病癥(支氣管炎、阻塞性支氣管炎、痙攣性支氣管炎、過(guò)敏性支氣管炎、過(guò)敏性哮喘、支氣管哮喘、COPD)，其可以用本發(fā)明的組合治療并且還可以用其長(zhǎng)期治療(如果需要的話可以對(duì)各組分的劑量進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整以與當(dāng)時(shí)的需要相一致，例如可根據(jù)與季節(jié)有關(guān)的需要而變化)。
本發(fā)明中“聯(lián)合應(yīng)用”或“聯(lián)合”的含義應(yīng)被理解為各組分可以以本身已知和常用的方式同時(shí)給藥(以組合藥物的形式)、或多或少地同時(shí)給藥(由獨(dú)立地包裝單位來(lái)進(jìn)行)或相繼給藥(直接相繼給藥或者以相對(duì)較大的時(shí)間間隔相繼給藥)。舉個(gè)例子，可以早上給一種藥，在當(dāng)天的隨后時(shí)間給一種藥?；蛘咴诹硪环N方案中，一種藥物可以每天給藥兩次而另一種藥物每天給藥一次，其作為一天兩次的劑量之一同時(shí)進(jìn)行或者單獨(dú)進(jìn)行。
本發(fā)明中“聯(lián)合應(yīng)用”或“聯(lián)合”的含義特別是應(yīng)被理解為指的是兩種組分以協(xié)同方式一起起效。
R，R-福莫特羅通常以口服或鼻噴霧或氣霧劑的形式被給藥，或者以吸入粉末的形式被給藥。R，R-福莫特羅通常不全身給藥或注射給藥。羅氟司特可以被口服給藥或通過(guò)吸入給藥(口服或鼻內(nèi))。本發(fā)明考慮或者以一種傳遞形式如吸入器將兩種藥物共同給藥，其在相同的吸入器中放入兩種藥物?；蛘?，可以將羅氟司特制成丸劑，然后將其包裝到具有包含R，R-福莫特羅的吸入器的藥物包裝中。
因此，本發(fā)明中“使用”的含義可以被理解為涉及羅氟司特時(shí)主要是口服給藥。由于本發(fā)明聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同作用，其可以以較低的劑量口服給藥R，R-福莫特羅，從而避免了以較高劑量口服給藥時(shí)R，R-福莫特羅的副作用。因此，就R，R-福莫特羅而言，本發(fā)明的“使用”主要被理解為指的是口服給藥，但是其也可以被理解為以吸入形式進(jìn)行的局部應(yīng)用。對(duì)于吸入而言，R，R-福莫特羅優(yōu)選以氣霧劑的形式被給藥，該固態(tài)、液態(tài)或混合組分的氣霧劑顆粒具有0.5至10μm的直徑，有利地具有2至6μm的直徑。
氣霧劑的產(chǎn)生可以通過(guò)例如壓力驅(qū)動(dòng)的噴射霧化器或超聲霧化器來(lái)進(jìn)行，但是有利地是通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量劑量的氣霧劑或得自吸入膠囊的微粉化活性化合物的不含推進(jìn)劑的給藥來(lái)進(jìn)行。
活性化合物的給藥劑量為各自的常規(guī)劑量，考慮到個(gè)自的活性，這些活性相互之間有積極影響和相互增強(qiáng)的作用，所以更加可能的，與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，可減少活性化合物聯(lián)合給藥的各自的數(shù)量。對(duì)于吸入而言，R，R-福莫特羅傾向于每天給藥一次、兩次或三次，每天的給藥劑量?jī)?yōu)選為10至50μg。
根據(jù)所用的吸入器系統(tǒng)，除活性化合物外，該給藥形式還包含所需的賦形劑，如，例如推進(jìn)劑(例如在計(jì)量劑量的氣霧劑的情況中的氟利昂)、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填充劑(例如在粉末吸入劑情況中的乳糖)或如果適宣的話，可包含另外的活性化合物。
對(duì)于吸入目的而言，可以采用許多裝置，其可以采用對(duì)患者而言盡可能恰當(dāng)?shù)奈爰夹g(shù)產(chǎn)生最佳粒度的氣霧劑或?qū)⒆罴蚜６鹊臍忪F劑進(jìn)行給藥。除使用適配器(間隔物、膨脹器)和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)以及發(fā)射煙狀噴霧的自動(dòng)裝置(Autohaler)外，對(duì)于計(jì)量劑量的氣霧劑而言，尤其在粉末吸入器的情況中，可利用許多專門的溶液(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或在歐洲專利申請(qǐng)EP 0 505 321中描述的吸入器)，用其可以實(shí)現(xiàn)活性化合物的最佳給藥。
在R，R-福莫特羅口服給藥的情況中(其是本發(fā)明聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)選給藥形式)，日劑量為每天20至120μg，每天口服給藥一次、兩次或三次。
在羅氟司特口服給藥的情況中(其是優(yōu)選的給藥形式)，日劑量為每天100至500μg，優(yōu)選每天口服給藥一次。
在用于口服給藥藥物的情況中，用本身已知并且本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法將活性成分羅氟司特和/或R，R-福莫特羅配制成藥物。所說(shuō)的活性成分是以片劑、包衣片、膠囊、乳劑、混懸液或溶液形式用作藥物，所說(shuō)的藥物優(yōu)選地組合有適宜的藥用賦形劑或載體，活性化合物的含量有利地為0.1至95％，并且，通過(guò)對(duì)賦形劑和載體進(jìn)行適宜選擇，可以獲得針對(duì)該活性化合物和/或所需的起效時(shí)刻而精確定制的藥物給藥形式(如緩釋形式或腸溶形式)。在羅氟司特和R，R-福莫特羅以口服單一單位劑型的形式每天口服給藥一次的情況中，優(yōu)選地將R，R-福莫特羅制備成長(zhǎng)期釋放的該類方式。
根據(jù)他/她的專業(yè)知識(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉適用于所需藥物制劑的賦形劑或載體。除溶劑、膠凝劑、片劑賦形劑和其它活性化合物載體外，其還可以使用例如抗氧劑、分散劑、乳化劑、止泡劑、矯味劑、防腐劑、增溶劑、著色劑或促滲劑以及絡(luò)合劑(例如環(huán)糊精)。
權(quán)利要求
1.羅氟司特和R，R-福莫特羅在預(yù)防人呼吸道病癥的癥狀或?qū)θ撕粑啦“Y進(jìn)行治療中的聯(lián)合應(yīng)用。
2.羅氟司特和R，R-福莫特羅在預(yù)防人呼吸道病癥的癥狀或?qū)θ撕粑啦“Y進(jìn)行治療中的聯(lián)合應(yīng)用，其包括以100至500μg的日劑量給藥羅氟司特和以10至120μg的日劑量給藥R，R-福莫特羅。
3.適用于如權(quán)利要求1或2所述的聯(lián)合應(yīng)用的藥物，其包含固定或自由組合的羅氟司特和R，R-福莫特羅。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其是固定的口服組合。
5.如權(quán)利要求3所述的藥物，其是包含日劑量為100至500μg羅氟司特和日劑量為10至120μg R，R-福莫特羅的固定的口服組合。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物，其是包含口服制劑的羅氟司特和適于通過(guò)吸入給藥的制劑的R，R-福莫特羅的自由組合。
7.如權(quán)利要求3所述的藥物，其是包含日劑量為100至500μg的口服制劑的羅氟司特和日劑量為10至50μg適于通過(guò)吸入給藥的制劑的R，R-福莫特羅的自由組合。
8.如權(quán)利要求3所述的藥物，其是包含口服制劑的羅氟司特和適于通過(guò)吸入給藥的制劑的R，R-福莫特羅的兩種包裝單位的藥物包裝。
9.用于預(yù)防或減少肺疾病的癥狀發(fā)作或用于治療或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的方法，其給需要其的患者給藥有效量的羅氟司特和R，R-福莫特羅，所說(shuō)的兩種物質(zhì)是以單一的聯(lián)合形式，單獨(dú)或單獨(dú)并且循序進(jìn)行給藥的，其中所說(shuō)的循序給藥是在時(shí)間上接近或有一定的時(shí)間間隔。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其包括以100至500μg的日劑量給藥羅氟司特并以10至50μg的日劑量給藥R，R-福莫特羅。
11.包含作為活性成分的羅氟司特的藥物包裝，其包含一種說(shuō)明可以將羅氟司特與R，R-福莫特羅一起循序給藥以降低肺疾病癥狀的發(fā)作或治療或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的說(shuō)明書(shū)，其中所說(shuō)的循序給藥可以在時(shí)間上接近或者可以在時(shí)間上間隔遠(yuǎn)并且該循序給藥可以以任何次序進(jìn)行。
12.包含作為活性成分的R，R-福莫特羅的藥物包裝，其包含一種說(shuō)明可以將R，R-福莫特羅與羅氟司特一起循序給藥以降低肺疾病癥狀的發(fā)作或治療或降低肺疾病的嚴(yán)重程度的說(shuō)明書(shū)，其中所說(shuō)的循序給藥可以在時(shí)間上接近或者可以在時(shí)間上間隔遠(yuǎn)并且該循序給藥可以以任何次序進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療呼吸道病癥的羅氟司特和R，R－福莫特羅的聯(lián)合給藥。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1713902SQ200380103633
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月27日
發(fā)明者R·博伊姆, D·邦德舒, D·馬克斯, C·維馬, S·-L·沃林 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司