專利名稱：咪唑并[1,5a]吡啶衍生物及治療醛固酮所介導(dǎo)疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基或式 的芳基，其中R4是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R4是任選取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基，條件是R5和R6都不是氫；R5是氫、鹵素、氰基、烷氧基或三氟甲基；或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)，條件是R4和R5連接于彼此相鄰的碳原子；或R4和R5一起為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成4-至7-元環(huán)，條件是R4和R5連接于彼此相鄰的碳原子；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、磺?；虬被柞；?；R2和R3獨(dú)立地為氫、三氟甲基或烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；或R2和R3一起為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成4-至7-元環(huán)。
本發(fā)明的化合物是P450酶、醛固酮合酶抑制劑，因此可用于治療醛固酮介導(dǎo)的病癥。相應(yīng)地，式(I)化合物可用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。優(yōu)選這樣的式(I)化合物，其為醛固酮合酶的選擇性抑制劑，無(wú)因廣泛抑制細(xì)胞色素P450酶所致的不期望副作用。
以下所列為描述本發(fā)明化合物所用各種術(shù)語(yǔ)的定義。這些定義適用于說(shuō)明書(shū)通篇所使用的這些術(shù)語(yǔ)，除非它們單獨(dú)或作為更大基團(tuán)的一部分在特定的情形下被另外限定。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的烷基”指的是具有1-20個(gè)碳原子、優(yōu)選1-7個(gè)碳原子的未取代或取代的直鏈或支鏈烴基。未取代烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一個(gè)或多個(gè)以下基團(tuán)取代的烷基鹵代、羥基、環(huán)烷基、?；?、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷?；趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨基甲?；?、硫羥基、烷硫基、烷基、硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、鏈烯基、炔基芳氧基、芳烷氧基、胍基、雜環(huán)基，包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、嗎啉基等。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指的是如上所述具有1-7個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的任選取代的烷基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”指的是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指的是具有至少兩個(gè)碳原子且在連接點(diǎn)處還含有碳碳雙鍵的以上任何烷基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“炔基”指的是具有至少兩個(gè)碳原子且在連接點(diǎn)處還含有碳碳三鍵的以上任何烷基。優(yōu)選具有2-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指的是通過(guò)單鍵連接的2-5個(gè)碳原子的直鏈橋，例如-(CH2)x-，其中x為2-5，該亞烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S、S(O)、S(O)2或NR的雜原子間隔，其中R可為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、?；被柞；⒒酋；被酋；⑼檠趸驶?、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基，且亞烷基可被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、環(huán)烷基、氧代、鹵素、羥基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等的取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指的是任選取代的3-12個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基，其中每一個(gè)可被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基如烷基、鹵代、氧代、羥基、烷氧基、烷?；?、?；被?、氨基甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羥基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺?；㈦s環(huán)基等。
單環(huán)烴基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
雙環(huán)烴基的實(shí)例包括龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2.1.1]己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基等。
三環(huán)烴基的實(shí)例包括金剛烷基等。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指的是烷基-O-。
術(shù)語(yǔ)“烷?；敝傅氖峭榛?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“烷酰氧基”指的是烷基-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”和“二烷基氨基”分別指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
術(shù)語(yǔ)“烷酰基氨基”指的是烷基-C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”指的是烷基-S-。
術(shù)語(yǔ)“烷硫羰基”指的是烷基-S(O)-。
術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基”指的是烷基-S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”指的是烷基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基氧基”指的是烷基-O-C(O)O-。
術(shù)語(yǔ)“氨基甲?；敝傅氖荋2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、雜芳基-NHC(O)-、烷基(雜芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
術(shù)語(yǔ)“氨磺酰基”指的是H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、雜芳烷基-NHS(O)2-等。
術(shù)語(yǔ)“磺酰氨基”指的是烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
術(shù)語(yǔ)“磺?；敝傅氖峭榛酋；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⒎纪榛酋；?、雜芳烷基磺?；?。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的氨基”指的是可任選被如下取代基取代的伯氨基或仲氨基?；?、磺?；?、烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、氨基甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是在環(huán)部分具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基，如苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，其中每一個(gè)可任選被1-4個(gè)取代基取代，所述取代基如任選取代的烷基、三氟甲基、環(huán)烷基、鹵代、羥基、烷氧基、?；?、烷酰氧基、芳氧基、任選取代的氨基、硫羥基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基硫羰基、磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán)基等。
術(shù)語(yǔ)“單環(huán)芳基”指的是任選取代的關(guān)于芳基所述的苯基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”指的是直接通過(guò)烷基鍵合的芳基，如芐基或苯乙基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷?；敝傅氖欠纪榛?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷硫基”指的是芳烷基-S-。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”指的是直接通過(guò)烷氧基鍵合的芳基。
術(shù)語(yǔ)“芳基磺酰基”指的是芳基-S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“芳硫基”指的是芳基-S-。
術(shù)語(yǔ)“芳?；敝傅氖欠蓟?C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳酰氧基”指的是芳基-C(O)-O-。
術(shù)語(yǔ)“芳?；被敝傅氖欠蓟?C(O)-NH-。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基羰基”指的是芳基-O-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指的是任選取代的、完全飽和或不飽和的芳族或非芳族環(huán)狀基團(tuán)，例如其為4-至7-元單環(huán)、7-至12-元雙環(huán)或10-至15-元三環(huán)體系，其在至少含一個(gè)碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)可具有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子也可任選被氧化。雜環(huán)基可于碳原子處連接，或其可通過(guò)氮原子連接，條件是適當(dāng)雜化的氮原子構(gòu)成部分該結(jié)構(gòu)。對(duì)于雙環(huán)苯并稠合雜環(huán)基團(tuán)，連接點(diǎn)總是位于含有至少一個(gè)如本文以上所定義的雜原子的環(huán)。
單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉亞砜、硫代嗎啉砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、苯并吡喃酮基(chromonyl)、香豆素基(coumarinyl)、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、例如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基和呋喃并[2，3-b]吡啶基、二氫異吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基、例如3，4-二氫-4-氧代-喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基等。
三環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括咔唑基、二苯并氮雜基、二噻吩并氮雜基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、呫噸基、咔啉基等。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括取代的雜環(huán)基團(tuán)。取代的雜環(huán)基團(tuán)指的是被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代的雜環(huán)基團(tuán)(a)烷基；(b)羥基(或保護(hù)的羥基)；(c)鹵代；(d)氧代，即＝O；(e)任選取代的氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低級(jí)烷氧基羰基；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨基磺?；蚧酋０被?o)芳基；(p)烷酰氧基；(q)芳酰氧基；(r)芳硫基；(s)芳氧基；(t)烷硫基；(u)甲?；?；(v)氨基甲?；?；(w)芳烷基；或(x)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、?；被⑼榛被?、二烷基氨基或鹵代取代的芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)氧基”表示通過(guò)氧橋鍵合的雜環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是芳族雜環(huán)，例如單環(huán)或雙環(huán)芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任選被例如低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代取代。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基磺?；敝傅氖请s芳基-S(O)2-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳?；敝傅氖请s芳基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳?；被敝傅氖请s芳基-C(O)NH-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷基”指的是通過(guò)烷基鍵合的雜芳基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷?；敝傅氖请s芳烷基-C(O)-。
術(shù)語(yǔ)“雜芳烷酰基氨基”指的是雜芳烷基-C(O)NH-。
術(shù)語(yǔ)“酰基”指的是烷?；?、芳?；?、雜芳?；?、芳烷酰基、雜芳烷?；?。
術(shù)語(yǔ)“?；被敝傅氖峭轷；被⒎减；被㈦s芳?；被?、芳烷酰基氨基、雜芳烷酰基氨基等。
任何本發(fā)明化合物的可藥用鹽特別指的是與酸形成的鹽，即與結(jié)構(gòu)中咪唑基部分的酸加成鹽。使用無(wú)機(jī)酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸、例如分別用鹽酸、馬來(lái)酸或甲磺酸可以形成酸加成鹽。
類似地，如果酸性基團(tuán)構(gòu)成部分所述結(jié)構(gòu)，也可能存在與堿形成的鹽，例如陽(yáng)離子鹽，如堿金屬和堿土金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽；以及銨鹽如銨鹽、三甲基銨鹽、二乙銨鹽和三(羥甲基)甲基銨鹽；和與氨基酸形成的鹽。
本發(fā)明提供了式(I)的雙環(huán)咪唑衍生物、含有它們的藥物組合物、制備所述化合物的方法以及通過(guò)施用治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽來(lái)治療醛固酮介導(dǎo)的病癥的方法。
優(yōu)選式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R1為雜環(huán)基；
R2和R3為氫。
還優(yōu)選具有式(IA)的式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中R2和R3獨(dú)立地為氫、三氟甲基或烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；或R2和R3一起為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成4-至7-元環(huán)；R4為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R4為任選取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基，條件是R5和R6均不為氫；R5為氫、鹵素、氰基、烷氧基或三氟甲基；或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)，條件是R4和R5連接于彼此相鄰的碳原子；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、磺?；虬被柞；?。
優(yōu)選具有式(IB)的式(IA)化合物或其可藥用鹽，
其中R2和R3獨(dú)立地為氫、三氟甲基或烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成芳族或雜芳族5-至6-元環(huán)；R4為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R4為羥基、鹵素或三氟甲基，條件是R5和R6都不是氫；R5是氫、鹵素、氰基、烷氧基或三氟甲基；或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、磺?；虬被柞；?。
優(yōu)選式(IB)化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3為氫。
還優(yōu)選式(IB)化合物或其可藥用鹽，其中R4為單環(huán)芳基或雜芳基；R5為氫；R6為氫、鹵素、氰基、三氟甲基或烷氧基。
還優(yōu)選式(IB)化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；R6為氫、鹵素、氰基、三氟甲基或烷氧基。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
為5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；5-聯(lián)苯基-4-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；5-聯(lián)苯基-2-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；5-苯并呋喃-3-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；和4-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸芐酯；或其可藥用鹽。
本發(fā)明的化合物取決于取代基的性質(zhì)可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。所得非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物也為本發(fā)明所涵蓋。
其中R1、R2和R3具有本文如上所定義含義的式(I)化合物可采用本領(lǐng)域熟知的方法、例如根據(jù)Browne等人，J.Med.Chem.，Vol.34，725-736頁(yè)(1991)和Ahmad等人，國(guó)際PCT專利申請(qǐng)No.WO 01/27107所述的方法或其變體由式(II)的胺制備， 其中R1、R2和R3具有對(duì)于式(I)所定義的含義。
作為替代選擇，其中R1通過(guò)碳原子連接的式(I)化合物可通過(guò)將式(III)的胺 其中R2和R3具有本文如上所定義的含義，與異硫氰酸酯如異硫氰酸苯酯在有機(jī)溶劑如甲苯或二甲苯中縮合，以得到式(IV)的硫醇， 其中R2和R3具有對(duì)于式(III)所定義的含義。式(III)的胺是已知的，或者如果它們是新的，則可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如如Browne等人，supra和Ahmad等人，supra所述方法或其變體。
然后，可將其中R2和R3具有本文如上所定義含義的式(IV)的硫醇在堿如碳酸鉀或碳酸銫和有機(jī)溶劑如丙酮或乙腈存在下用式(V)的烷基化劑處理，R7-Lg1(V)其中R7代表烷基、優(yōu)選乙基；且Lg1為離去基團(tuán)如氯、溴或碘、優(yōu)選碘；以得到式(VI)的硫醚， 其中R2和R3具有對(duì)于(IV)所定義的含義；且R7具有對(duì)于式(V)所定義的含義。烷基化反應(yīng)可在室溫(RT)至接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
可將其中R2、R3和R7具有本文如上所定義含義的式(VI)的硫醚通過(guò)用堿如正丁基鋰處理式(VI)的硫醚以形成陰離子、然后使所得陰離子與式(VIII)的錫試劑反應(yīng)， 其中R8具有對(duì)于(VII)所定義的含義；且Lg2代表離去基團(tuán)如氯或溴、優(yōu)選氯，而轉(zhuǎn)化為式(VII)的錫衍生物， 其中R2、R3和R7具有對(duì)于式(VI)所定義的含義；且R8代表低級(jí)烷基如甲基乙基或正丁基、優(yōu)選正丁基。該反應(yīng)可在惰性有機(jī)溶劑如戊烷、己烷、四氫呋喃(THF)或乙醚中或在溶劑混合物中、在約-45℃至約-100℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，該反應(yīng)在THF中、在約-78℃的溫度下進(jìn)行。
其中R2、R3、R7和R8具有本文如上所定義含義的式(VII)化合物可在Stille偶聯(lián)條件下與式(IX)化合物偶聯(lián)，R1′-Lg3(IX)其中R1’代表本文如上所定義的R1；或R1’為可轉(zhuǎn)化為R1的基團(tuán)；Lg3為離去基團(tuán)如氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯；且R1’通過(guò)碳原子連接于Lg3，得到式(X)化合物 其中R2、R3和R7具有對(duì)于式(VII)所定義的含義；且R1’如對(duì)于式(IX)所定義。例如，式(X)化合物可通過(guò)使式(VII)化合物與式(IX)化合物在鈀(O)催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和配體如三叔丁基膦或三苯基砷存在下、在有機(jī)溶劑如THF、1，4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷(NMP)中反應(yīng)而獲得。該偶聯(lián)反應(yīng)可在添加劑如氯化鋰或氟化銫存在下、在RT至接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
可將其中R1’、R2、R3和R7具有本文如上所定義含義的式(X)化合物通過(guò)去硫化、例如在阮內(nèi)鎳存在下、于極性有機(jī)溶劑如低級(jí)醇中轉(zhuǎn)化為式(I′)化合物 其中R1’、R2和R3具有如上對(duì)于式(X)所定義的含義。優(yōu)選地，低級(jí)醇為乙醇，且該反應(yīng)在接近溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行。
本文如上所述的方法可在惰性氣氛、優(yōu)選在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。
在以本文所述方式被轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始物質(zhì)和中間體中，所存在的官能團(tuán)如氨基、硫羥基、羧基和羥基任選被制備有機(jī)化學(xué)中常見(jiàn)的常規(guī)保護(hù)基保護(hù)。被保護(hù)的氨基、硫羥基、羧基和羥基是那些在溫和條件下可轉(zhuǎn)化為游離氨基、硫羥基、羧基和羥基而分子結(jié)構(gòu)不被破壞或沒(méi)有其他不期望的副反應(yīng)發(fā)生的基團(tuán)。
引入保護(hù)基的目的是保護(hù)官能團(tuán)以免與反應(yīng)組分在用于進(jìn)行所需化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下發(fā)生不期望的反應(yīng)。特定反應(yīng)對(duì)保護(hù)基的需求和選擇對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的且取決于待保護(hù)取代基(羥基、氨基等)的性質(zhì)、包含取代基的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。
符合這些條件的熟知取代基和它們的引入和除去在例如McOmie，“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基”，Plenum Press，倫敦，NY(1973)以及Greene和Wuts，“有機(jī)合成中的保護(hù)基”，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)中述及。
上述反應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法、在有或沒(méi)有稀釋劑、優(yōu)選對(duì)反應(yīng)試劑呈惰性且是其溶劑的稀釋劑、催化劑、縮合劑或所述其他試劑存在下和/或惰性氣氛、低溫、室溫或升高的溫度、優(yōu)選接近或處于所用溶劑沸點(diǎn)的溫度、在大氣壓或超級(jí)大氣壓下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件在所附示例實(shí)施例中列出。
本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任何變體，其中使用在該方法任何階段可獲得的中間體作為起始物質(zhì)并進(jìn)行余下的步驟，或其中在反應(yīng)條件下原位形成起始物質(zhì)，或其中使用鹽或旋光純形式的反應(yīng)組分。
本發(fā)明的化合物和中間體也可根據(jù)本身通常已知的方法相互轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及任何新的起始物質(zhì)、中間體和其制備方法。
取決于所選擇的起始物質(zhì)和方法，新化合物可以為可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式，例如為基本上純的幾何(順或反)異構(gòu)體、非對(duì)映體、旋光異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋物或其混合物。前述可能的異構(gòu)體或其混合物處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可將任何所得異構(gòu)體混合物基于各組分的物理化學(xué)性質(zhì)差異分離為純的幾何或旋光異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物，例如通過(guò)色譜法和/或分步結(jié)晶。
可將任何所得終產(chǎn)物或中間體的外消旋物通過(guò)已知方法拆分為旋光對(duì)映體，例如通過(guò)分離使用旋光活性酸或堿得到的其對(duì)映鹽并釋放旋光活性的酸性或堿性化合物。特別地，咪唑基部分可由此用于將本發(fā)明化合物拆分為它們的旋光對(duì)映體，例如通過(guò)分步結(jié)晶與例如以下旋光活性酸形成的鹽酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O，O′對(duì)-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產(chǎn)物也可通過(guò)手性色譜法、例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)拆分。
最后，本發(fā)明的化合物可以以游離形式、其鹽或其前藥衍生物獲得。
本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化為其酸加成鹽，特別地為結(jié)構(gòu)中咪唑基部分的酸加成鹽、優(yōu)選其可藥用鹽。這些鹽與例如無(wú)機(jī)酸或有機(jī)羧酸或有機(jī)磺酸形成，所述無(wú)機(jī)酸如礦物酸，例如硫酸、磷酸或氫鹵酸；所述有機(jī)羧酸如例如未取代或被鹵素取代的(C1-C4)鏈烷羧酸、例如乙酸，如飽和或不飽和的二羧酸、例如草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸或富馬酸，如羥基羧酸、例如羥基乙酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸或檸檬酸，如氨基酸、例如天冬氨酸或谷氨酸；所述有機(jī)磺酸如(C1-C4)烷基磺酸、例如甲磺酸，或未取代或被例如鹵素取代的芳基磺酸。優(yōu)選與鹽酸、甲磺酸和馬來(lái)酸形成的鹽。
如果酸性基團(tuán)構(gòu)成部分結(jié)構(gòu)，則本發(fā)明的化合物可轉(zhuǎn)化為可藥用堿鹽。這種鹽包括堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽；與有機(jī)堿的銨鹽，例如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽和N-甲基-D-葡糖胺鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。鹽可使用常規(guī)方法、有利地在醚或醇溶劑如低級(jí)烷醇存在下形成。從后者的溶液中，用醚、例如乙醚可將鹽沉淀。所得鹽可通過(guò)用酸處理而轉(zhuǎn)化為游離化合物。這些或其他鹽也可用于純化所得化合物。
任何本發(fā)明化合物的前藥衍生物是在施用后于體內(nèi)通過(guò)一些化學(xué)或生理過(guò)程而釋放母體化合物的所述化合物的衍生物，例如處于生理pH或經(jīng)酶作用的前藥被轉(zhuǎn)化為母體化合物。前藥衍生物的實(shí)例有例如游離羧酸的酯和硫醇、醇或苯酚的S-?；蚈-酰基衍生物，其中?；哂腥绫疚乃x的含義。優(yōu)選通過(guò)溶劑分解在生理?xiàng)l件下可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的可藥用酯，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或二-取代的低級(jí)烷基酯如ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷酰氧基、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯，如新戊酰氧基甲酯和本領(lǐng)域常規(guī)使用的類似物。
鑒于游離化合物、前藥衍生物和鹽形式化合物之間的密切關(guān)系，在上下文中凡提及化合物時(shí)，也應(yīng)包括前藥和相應(yīng)的鹽，只要在所述情形下是可能或適合的即可。
化合物、包括它們的鹽也可以以其水合物形式獲得，或包括其他用于其結(jié)晶的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是那些適合于腸內(nèi)如口服或直腸、透皮和胃腸外施用于哺乳動(dòng)物、包括人、以抑制醛固酮合酶并用于治療與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的組合物。這些病癥包括低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。所述藥物組合物包含單獨(dú)或與一種或多種可藥用載體組合的治療有效量的本發(fā)明藥理學(xué)活性化合物。
本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物可用于制備包含與適合于腸內(nèi)或胃腸外應(yīng)用的賦形劑或載體聯(lián)合或混合的其治療有效量的藥物組合物。優(yōu)選片劑或明膠膠囊，所述片劑或明膠膠囊包含活性成分以及稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；潤(rùn)滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑還包含粘合劑，例如硅酸鋁鎂、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要還包含崩解劑，例如淀粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或吸收劑、著色劑、調(diào)味劑和甜味劑。
注射用組合物優(yōu)選為水性等滲溶液或混懸液，且栓劑有利地由脂肪乳劑或混懸液制備。所述組合物可以經(jīng)滅菌和/或含有輔劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們也可含有其他治療有用的物質(zhì)。所述組合物根據(jù)常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄖ苽洳⒑屑s0.1-75％、優(yōu)選約1-50％的活性成分。
適宜的透皮施用制劑包括治療有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收藥理學(xué)可接受溶劑，以幫助通過(guò)宿主皮膚。透皮裝置的特征在于其為繃帶形式，包括背襯部分(backing member)、含有所述化合物并任選含有載體的儲(chǔ)庫(kù)、任選的控速屏障以在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)以受控和預(yù)定的速率于宿主皮膚遞送化合物。
所述藥物制劑含有單獨(dú)或與另一種治療劑組合的治療有效量的如上所定義的本發(fā)明化合物，例如每一種均為本領(lǐng)域所報(bào)道的有效治療劑量。這類治療劑包括抗-肥胖藥如奧利司他；抗高血壓藥、影響收縮力藥(inotropicagent)和降血脂藥，例如髓袢利尿藥如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米(torsemide)；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑如地高辛；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑如奧馬曲拉(omapatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat)和法西多曲(fasidotril)；血管緊張素II拮抗劑如坎地沙坦、依普沙坦、伊貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦、特別是纈沙坦；β-腎上腺素能受體阻滯劑如醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噻馬洛爾；影響收縮力藥如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻滯劑如阿莫地平、芐普地爾、地爾硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、尼索地平和維拉帕米；以及3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，如洛伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)、新伐他汀、普伐他汀、西伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達(dá)伐他汀(dalvastatin)、托伐他汀、羅素伐他汀(rosuvastatin)和rivastatin。本發(fā)明的化合物可同時(shí)、先于或后于其他活性成分施用，通過(guò)相同或不同的施用途徑分別施用或于同一藥物制劑中一起施用。
通過(guò)編號(hào)、通用名或商標(biāo)名鑒別的活性劑的結(jié)構(gòu)可取自現(xiàn)行版的標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引”或取自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相應(yīng)的內(nèi)容在此引入作為參考。
因此，在另外一方面，本發(fā)明涉及包含治療有效量的本發(fā)明化合物以及一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
在再一方面，本發(fā)明涉及一種組合，如分別為組合制劑或藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和另一種如上所述優(yōu)選抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥的治療劑。
例如，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含治療有效量的本發(fā)明化合物與治療有效量的另一種如上所述優(yōu)選抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥的治療劑的組合。
本發(fā)明還涉及-用作藥物的如上所述藥物組合物或組合。
-如上所述藥物組合物或組合在制備用于治療與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的藥物中的用途，所述病癥優(yōu)選低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。
-用于例如任何如上所述病癥的藥物組合物，包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
-如上所述用于治療與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的藥物組合物，所述病癥優(yōu)選低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。
用于約50-70kg哺乳動(dòng)物的單位劑量可含有約1-1000mg、有利地約5-500mg的活性成分。式(I)化合物的治療有效劑量取決于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體狀況、施用形式和所涉及的化合物。
本發(fā)明的化合物是醛固酮合酶抑制劑，因此可用于治療如本文所述與醛固酮合酶活性相關(guān)的病癥，例如低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。
因此，在另外一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及-用作藥物的本發(fā)明化合物。
-本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防和/或治療與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的藥物組合物中的用途。
-預(yù)防或治療與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的方法，其包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
根據(jù)以上所述，本發(fā)明再一方面提供了-例如用于任何本文所述方法中的治療組合、例如藥盒、組分包(kit ofparts)，包括游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物，與至少一種包含至少另一種如上所述優(yōu)選抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥的治療劑的藥物組合物并行或相繼使用。該藥盒可包括用于其施用的說(shuō)明書(shū)。
-組分包，為組分(i)至(ii)的兩個(gè)分立單位形式，包含(i)本發(fā)明的藥物組合物，(ii)包含選自如上所述另一種治療劑的化合物或其可藥用鹽的藥物組合物，所述另一種治療劑優(yōu)選抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥。
-如上所定義的方法，包括共同施用、例如并行或相繼施用治療有效量的游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物和第二種治療劑，所述第二種治療劑選自以上所述其他治療劑，優(yōu)選為抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥。
優(yōu)選將本發(fā)明的化合物施用于有需要的哺乳動(dòng)物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療響應(yīng)于醛固酮合酶活性相關(guān)病癥活化的疾病。
優(yōu)選地，與醛固酮合酶活性相關(guān)的病癥選自低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。
根據(jù)本發(fā)明的方法或用途包括施用所述化合物與治療有效量的如上所述另一種治療劑的組合，所述另一種治療劑優(yōu)選抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥。
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及i)用于治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病和心肌梗死后的用途或方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物；ii)用于治療再狹窄、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加以及內(nèi)皮功能障礙的用途或方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物；iii)用于治療腎衰竭和腎病的用途或方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物；iv)用于治療X綜合征和肥胖癥的用途或方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
根據(jù)本發(fā)明的用途或方法包括施用如本文所述的藥物組合物或組合形式的所述化合物。
說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)通篇所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所有不同形式或方式的治療，特別包括預(yù)防性、治療性、延緩進(jìn)展和姑息性治療。
上述性質(zhì)可于體外和體內(nèi)試驗(yàn)中、有利地使用哺乳動(dòng)物例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體器官、組織和其制備物來(lái)證實(shí)。所述化合物可以以溶液、優(yōu)選水溶液形式體外應(yīng)用，且可以經(jīng)腸內(nèi)、胃腸外、有利地經(jīng)靜脈內(nèi)、例如作為混懸液或于水溶液中體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量可為約10-3摩爾至10-9摩爾濃度。體內(nèi)治療有效量可取決于施用途徑，為約0.1-500mg/kg、優(yōu)選約1-100mg/kg。
本發(fā)明化合物的活性可通過(guò)以下方法或本領(lǐng)域充分描述的方法評(píng)價(jià)。體外醛固酮合酶抑制活性可如下測(cè)定重125-150g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠得自Harlan農(nóng)場(chǎng)。將所有動(dòng)物成對(duì)置于籠中并保持于光線和溫度標(biāo)準(zhǔn)條件下。用來(lái)自HarlandTeklad，Madison WI(Cat.No.TD90228)的少鈉(0.01-0.02％)飲食供養(yǎng)動(dòng)物并保持正常飲用水隨意獲取。將動(dòng)物以該飲食供養(yǎng)2至4周，然后收集腎上腺腎小球細(xì)胞(adrenal glomerulosa cell)。通過(guò)吸入CO2處死大鼠，并立即摘除腎上腺，置于與均化和酶制劑試驗(yàn)中所使用的相同的冰冷緩沖液中。剝離腎上腺的膜以獲得腎小球組織。將該組織于盛有Tris試驗(yàn)緩沖液(8.5mM MgCl2、2.7mM CaCl2、3.13mM KCl、7.59mM NaCl、0.1％TEA和50mM Tris HCl，調(diào)至pH7.4)的玻璃均化器中均化。稀釋均漿，使每mL緩沖液含有37.5mg腎小球組織。將均漿于4℃、900xg離心10min。試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，將腎上腺胞質(zhì)制備物的200μL等分試樣(450-550μg蛋白質(zhì))加至每只盛有2.5×10-4M NADPH、4×10-6M皮質(zhì)酮的玻璃管中。皮質(zhì)酮終濃度的組成如下4×10-6M皮質(zhì)酮(C-2505，Sigma Chemical Co，St.Louis，MO)和1×10-8M[1，2，6，7-3H]皮質(zhì)酮(70Ci/mM；NET 399；NENTMLife Sciences Product，Inc.，Boston，MA)和所示各種濃度的假定醛固酮合酶抑制劑。培養(yǎng)混合物的終體積為0.5mL。將該混合物在25℃、1atm95％O2/5％CO2下于Dubnoff振蕩培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1小時(shí)。通過(guò)加入7mLEtOAc終止反應(yīng)，并于渦旋后萃取類固醇。用3mL EtOAc再次萃取水相。合并萃取液，于氮?dú)庀赂稍铮贓tOAc中復(fù)原并點(diǎn)樣于硅膠TLC板上(LK6F；Cat.No.4866-820；Whatman，Inc.Clifton，NJ)。用甲苯∶丙酮∶水(120∶80∶0.8v/v)溶劑系統(tǒng)逐步展開(kāi)層析圖達(dá)60分鐘。使用Bioscan System200成像掃描儀(Bioscan，Ish.DC)掃描板的放射活性。刮除醛固酮合酶的兩種產(chǎn)物即18-OH-皮質(zhì)酮和醛固酮并于液閃儀中計(jì)數(shù)(Beckman LS6000TA，Beckman Instr.，Palo Alto，CA)。
由logit-log圖(擬-Hill圖)、根據(jù)以下方程確定IC50值(參見(jiàn)Pratt和Taylor，Eds，“藥物作用原理”，Churchill Livingstone Inc，NY(1990))log P/(100-P)＝n log[I]+n log IC50其中P為在給定濃度抑制劑(I)存在下的特異性結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)百分?jǐn)?shù)。斜率(Hill參數(shù))和x截距(IC50)通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的線性回歸確定。Km(app)通過(guò)計(jì)算機(jī)程序、根據(jù)Hanes方程計(jì)算(參見(jiàn)Cornish-Bowden，Ed.，“酶動(dòng)力學(xué)原理”，Butterworth & Co.，Boston，MA(1976))s/v＝Km/V+s/V其中Km＝米氏常數(shù)，V＝最高速度，s＝底物濃度，v＝速度。
體外芳香酶抑制活性可如下測(cè)定按照以往所述加以微小改動(dòng)由新鮮分娩的人足月胎盤(term placenta)制備人胎盤微粒體級(jí)分(參見(jiàn)Steele等人，Steroids，Vol.50，147-161頁(yè)(1987))。將該組織去膜和大血管并反復(fù)用0.15M KCl(4℃)漂洗。然后于0.25M蔗糖中糜化并均化。將均漿于20,000xg離心30分鐘。然后于148,000xg將上清液離心60分鐘。將所得微粒體沉淀重懸于0.05M pH7.4磷酸鉀緩沖液中并于148,000xg再離心60分鐘。將所得沉淀重懸于磷酸緩沖液中、分為等分試樣并保存于-40℃。
于培養(yǎng)混合物中進(jìn)行人胎盤芳香酶試驗(yàn)，所述培養(yǎng)混合物的組成如下12.5mM磷酸緩沖液(12.5mM KH2PO4、1mM EDTA、1.6mM二硫蘇糖醇和1.0g/L白蛋白，pH7.5)、NADPH(2.4×10-4M)、1β-3H雄烯二酮(1×10-7M)和適合濃度的所需抑制劑。通過(guò)將適當(dāng)量50-500μg的人胎盤微粒體制備物吸移至培養(yǎng)混合物中開(kāi)始試驗(yàn)。將混合物在37℃培養(yǎng)20分鐘并通過(guò)加入6體積的氯仿終止反應(yīng)。立即渦旋樣品并離心。小心移去水層，以避免被氯仿污染。用等體積的5％活性炭水懸液處理水性級(jí)分，以除去任何不被氯仿萃取的底物。離心后，于液閃儀上計(jì)數(shù)水相等分試樣。將各濃度抑制劑下的酶活性計(jì)算為載體對(duì)照的百分?jǐn)?shù)，載體對(duì)照定為100％。因此相對(duì)酶抑制作用表示為百分?jǐn)?shù)100％-％抑制劑存在時(shí)的酶活性。
體內(nèi)減少心臟損傷的醛固酮合酶抑制活性可如下評(píng)價(jià)該試驗(yàn)方案幾乎與以往所述(參見(jiàn)Rocha等人，Endocrinology，Vol.141，3871-3878頁(yè)(2000))相同，但有微小改動(dòng)。將大鼠置于單獨(dú)的籠中并給予0.9％NaCl作為飲用液體，在實(shí)驗(yàn)中始終隨意獲取。三天后，使大鼠接受三種給藥方案之一。組1(對(duì)照)接受L-NAME達(dá)14天，于L-NAME處理的第11天將僅含鹽水的滲透迷你泵皮下(s.c.)植入每只動(dòng)物。組2(/L-NAME/Ang II)接受L-NAME達(dá)14天，于L-NAME處理的第11天將含有Ang II的滲透迷你泵皮下植入每只動(dòng)物。組3(L-NAME/Ang II/供試化合物)類似于組2進(jìn)行處理，但每天一次口服接受供試化合物(4mg/kg/天)。將供試化合物溶于蒸餾水并管飼給予；而組1和組2接受載體。于L-NAME處理的第14天結(jié)束實(shí)驗(yàn)。L-NAME(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)于0.9％NaCl飲用水中以60mg/100mL的濃度施用，使每日攝取約60mg/kg。Ang II通過(guò)Alzet滲透迷你泵(Model 2001；Alza Corp，PaloAlto，CA)施用。將迷你泵于頸背皮下植入。Ang II(人，99％肽純度)購(gòu)自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO并以225μg/kg/天的劑量于鹽水中施用。用于充盈泵的Ang II濃度基于以下計(jì)算(a)制造商提供的平均泵速率；(b)植入泵前當(dāng)天動(dòng)物的體重；和(c)計(jì)劃劑量。
將大鼠于第14天處死。摘除其心臟并經(jīng)心室/心房以“面包條”方式切片，得到來(lái)自以下心臟大體區(qū)域的三類樣品上、中和下。將樣品固定于10％緩沖福爾馬林中。切取石蠟切片并用蘇木精/曙紅染色。讓對(duì)實(shí)驗(yàn)組不知情的單個(gè)研究人員觀察切片。對(duì)于每只大鼠，對(duì)三個(gè)心臟大體取樣區(qū)域各取一片進(jìn)行分析。分別評(píng)價(jià)各心臟部位(左和右心室和隔膜)。對(duì)整個(gè)切片進(jìn)行組織學(xué)評(píng)價(jià)，以評(píng)價(jià)心肌損傷的存在(不論嚴(yán)重程度)，如通過(guò)存在肌細(xì)胞壞死、炎性細(xì)胞、出血和廣泛組織破壞加以證實(shí)。通過(guò)比較組2和組3即有或沒(méi)有供試化合物的ANG II組，進(jìn)行組織學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)。
本發(fā)明顯示，實(shí)施例1的化合物可抑制醛固酮合酶活性，IC50值為約50nM。
本發(fā)明的化合物顯示出高親和力、選擇性、功效提高以及良好的生物利用度、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和安全性。此外，它們還顯示長(zhǎng)期作用、長(zhǎng)期耐受性。
以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明而不應(yīng)理解為對(duì)其限制。如果沒(méi)有另外提及，所有蒸發(fā)均于減壓下、優(yōu)選約5至50mmHg下進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和起始物質(zhì)的結(jié)構(gòu)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析、沸點(diǎn)(b.p.)、熔點(diǎn)(m.p.)和光譜學(xué)特征例如MS、IR和NMR確定。所用縮寫(xiě)為本領(lǐng)域常規(guī)縮寫(xiě)。
實(shí)施例15-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽 A.咪唑開(kāi)[1，5-a]吡啶-3-硫醇將異硫氰酸苯酯(22mL，0.184mol)緩慢加至2-(氨基甲基)-吡啶(19mL，0.184mol)的二甲苯(180mL)溶液中，同時(shí)于冰上冷卻。將所得溶液在回流下加熱3小時(shí)，然后令其冷卻至RT過(guò)夜。將所得懸液冷卻至0℃并通過(guò)過(guò)濾收集固體。將該固體用甲苯和醚洗滌，真空干燥，得到咪唑并[1，5-a]吡啶-3-硫醇，為綠色固體1H-NMR(CDCl3)δ12.9(br s，1H)8.25(dd，J＝7.5，0.9，1H)，7.21(d，J＝9.3，1H)，7.06(s，1H)，6.75(dd，J＝9.3，6.3，1H)，6.59(dt，J＝7.5，0.9)；MS(M+1)+151。
B.3-乙硫基-咪唑并[1，5-a]吡啶將250mL圓底燒瓶裝以丙酮(92mL)、標(biāo)題A化合物咪唑并[1，5-a]吡啶-3-硫醇(21.26g，0.141mol)、碳酸鉀(39.14g，0.283mol)和乙基碘(12.4mL，0.155mol)。將所得懸液在45℃加熱12小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至RT并過(guò)濾。用丙酮洗滌固體并在減壓下濃縮濾液。將殘余物溶于二氯甲烷并過(guò)濾。將濾液于減壓下濃縮并通過(guò)6cm Vigreux柱于真空下蒸餾殘余物，得到3-乙硫基-咪唑并[1-5a]吡啶(b.p.2.1mmHg下為168-172)，為黃色油1H-NMR(CDCl3)δ8.18(dd，J＝6.6，0.6，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝9.0，1H)，6.76(dd，J＝9.0，6.3 1H)，6.64(app.t，J＝6.3，1H)，2.95(q，J＝7.2，2H)，1.25(t，J＝7.2，3H)；MS(M+1)+179。
C.3-乙硫基-5-三丁基甲錫烷基-咪唑并[1，5-a]吡啶將正丁基鋰(1.6M，4.2mL，6.7mmol)緩慢加入標(biāo)題B化合物3-乙硫基-5-甲基-咪唑并[1，5-a]吡啶(1.14g，6.4mmol)于無(wú)水THF(7mL)中的-78℃溶液中。將所得溶液在-78℃攪拌1小時(shí)并加入三丁基氯化錫(2.0mL，7.4mmol)。將反應(yīng)于-78℃下再攪拌1小時(shí)，然后將其緩慢溫至室溫過(guò)夜。通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(15mL)終止反應(yīng)并用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。合并有機(jī)萃取液、用氟化鉀水溶液(3M，20mL)洗滌、經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱色譜法純化，使用己烷中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到3-乙硫基-5-三丁基甲錫烷基-咪唑并[1，5-a]吡啶，為黑色油1H-NMR(CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.38(dd，J＝8.7，1.2，1H)，6.71(dd，J＝6.3，1.5，1H)，6.63(dd，J＝8.7，6.3，1H)，2.98(q，J＝7.4，2H)，1.58-1.48(m，6H)，1.40-1.17(m，15H)，0.88(t，J＝7.5，9H)；13C-NMR(CDCl3)δ140.27，133.53，132.20，124.88，124.76，124.63，121.89，118.77，118.65，118.56，32.22，29.66，29.37，29.30，29.22，27.94，27.79，27.68，27.42，15.59，15.52，14.83，14.12，14.03，12.71，12.65；MS(M+1)+465，466，467，468，469(錫同位素模式)。
D.3-乙硫基-5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶向標(biāo)題C化合物3-乙硫基-5-三丁基甲錫烷基-咪唑并-[1，5-a]吡啶(550mg，1.18mmol)于1，4-二噁烷(8mL)中的溶液中加入1-溴萘(0.18mL，1.29mmol)，然后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(38mg，0.041mmol)、三叔丁基膦(80μL，0.329mmol)和氟化銫(396mg，2.6mmol)。將懸液在100℃、氮?dú)庀掠诿芊夤苤屑訜?天。將混合物冷卻、用乙醚稀釋并通過(guò)短硅膠墊過(guò)濾。減壓下蒸發(fā)溶劑，將殘余物通過(guò)快速硅膠柱色譜法純化，使用己烷中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到3-乙硫基-5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶，為琥珀色油1H-NMR(CDCl3)δ8.01(dd，J＝7.5，1.8，1H)，7.93(d，J＝8.1，1H)，7.61(s，1H)，7.58-7.47(m，4H)，7.41-7.32(m，2H)，6.78(dd，J＝9.0，6.6，1H)，6.51(dd，J＝6.6，1.2，1H)，2.66(q，J＝7.2，2H)，0.86(t，J＝7.2，3H)；MS(M+1)+305。
E.5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽將阮內(nèi)鎳懸液(1mL，F(xiàn)luka Cat.No.83440)加入至標(biāo)題D化合物3-乙硫基-5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶(268mg，0.88mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中并在回流下加熱過(guò)夜。加入另外的阮內(nèi)鎳(1mL)，并將反應(yīng)混合物在回流下再加熱3天，直至MS顯示起始物質(zhì)完全消失。濾出催化劑并用乙醇洗滌。合并濾液，于減壓下濃縮。將殘余物通過(guò)快速硅膠柱色譜法純化，使用乙醚作為洗脫劑，得到5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶，為琥珀色膜。通過(guò)加入HCl醚溶液(1.2eq.)于丙酮中制得鹽酸鹽。將所得沉淀用乙腈重結(jié)晶，得到5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽(m.p.222-223℃)1H-NMR，(MeOH-d4)δ 8.71(s，1H)，8.21(d，J＝8.1，1H)，8.16(s，1H)，8.13(d，J＝16.3，1H)，8.04(d，J＝17，1H)，7.98-7.70(m，2H)，7.61(dt，J＝5.6，1.2，1H)；7.53-7.40，m，(3H)；7.28(d，J＝7.7，1H)；13C-NMR(MeOH-d4)δ135.8，135.53，132.84，132.68，131.96，130.34，130.13，129.81，129.11，128.15，127.04，126.18，125.60，124.79，120.93，119.43，116.50，112.96；MS(M+1)+245。
實(shí)施例25-聯(lián)苯-4-基-咪唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽 類似于實(shí)施例1制得標(biāo)題化合物(m.p.240-242℃)1H-NMR(MeOH-d4)δ9.43(s，1H)，8.14(d，J＝1.5，1H)，7.93-7.82(m，5H)，7.74-7.71(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.19(dd，J＝6.0，0.9，1H)；13C-NMR(MeOH-d4)δ145.11，141.09，137.29，132.94，131.80，130.29，130.19，129.32，128.16，126.36，125.42，119.26，118.84，112.72；MS(M+1)+271。
實(shí)施例35-聯(lián)苯-2-基-咪唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽 類似于實(shí)施例1制得標(biāo)題化合物(m.p.200-201℃)1H-NMR(MeOH-d4)δ 8.75(s，1H)，7.86(d，J＝1.3，1H)，7.79-7.35(m，2H)，7.69-7.62(m，3H)，7.33(dd，J＝6.8，2.4，1H)，7.26-7.21(m，3H)；7.17-7.12(m，3H)；13C-NMR(MeOH-d4)δ142.64，140.92，137.14，132.71，132.32，132.23，131.95，131.18，129.94，129.58，129.26，129.14，129.04，125.91，125.70，121.22，118.73，112.49；MS(M+1)+271。
實(shí)施例45-苯并呋喃-3-基-咪唑并[1，5-a]吡啶鹽酸鹽 類似于實(shí)施例1制得標(biāo)題化合物(m.p.96-98℃)1H-NMR(MeOH-d4)δ9.40(s，1H)，8.48(s，1H)，8.15(s，1H)，7.93(dd，J＝9.0，1H)，7.72(d，J＝6.0，1H)，7.58(d，J＝9.0，1H)，7.50(t，J＝6.0，1H)，7.41(m，3H)；MS(M+1)+234。
實(shí)施例54-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸芐基酯鹽酸鹽
類似于實(shí)施例1制得標(biāo)題化合物(m.p.149-152℃)1H-NMR(MeOH-d4)δ8.08(s，1H)，7.80(d，J＝7.3，1H)，7.39-7.29(m，5H)，7.05(d，J＝5.8，1H)，6.41(s，1H)，5.19(s，2H)，4.28(s，2H)，3.83(s，2H)，2.60(s，2H)；MS(M+1)+333。
實(shí)施例64-咪唑并[5，1-a]異喹啉-5-基-苯甲酸乙酯鹽酸鹽 類似于實(shí)施例1制得標(biāo)題化合物1H-NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝8.1，2H)，8.07(d，J＝6.4，2H)，7.93(s，1H)，7.77(d，J＝8.1，2H)，7.63(d，J＝7.7，1H)，7.56(t，J＝7.4，1H)，7.46(t，J＝7.3，1H)，6.8(s，1H)，4.45(q，J＝7.1，2H)，1.45(t，J＝7.1，3H)；MS(M+1)+316。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽， 其中R1是環(huán)烷基、雜環(huán)基或式 的芳基，其中R4是環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R4是任選取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基，條件是R5和R6都不是氫；R5是氫、鹵素、氰基、烷氧基或三氟甲基；或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)，條件是R4和R5連接于彼此相鄰的碳原子；或R4和R5一起為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成4-至7-元環(huán)，條件是R4和R5連接于彼此相鄰的碳原子；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基或氨基甲?；籖2和R3獨(dú)立地為氫、三氟甲基或烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；或R2和R3一起為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成4-至7-元環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中R1是雜環(huán)基；R2和R3是氫。
3.式(IA)的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽， 其中R2和R3獨(dú)立地為氫、三氟甲基或烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；或R2和R3一起為亞烷基，該亞烷基與它們所連接的碳原子一起形成4-至7-元環(huán)；R4為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R4為任選取代的烷基、烷氧基、羥基、鹵素或三氟甲基，條件是R5和R6均不為氫；R5為氫、鹵素、氰基、烷氧基或三氟甲基；或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)，條件是R4和R5連接于彼此相鄰的碳原子；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基或氨基甲?；?br> 4.式(IB)的根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽， 其中R2和R3獨(dú)立地為氫、三氟甲基或烷氧基；或R2和R3與它們所連接的碳原子一起形成芳族或雜芳族5-至6-元環(huán)；R4為環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；或R4為羥基、鹵素或三氟甲基，條件是R5和R6都不是氫；R5是氫、鹵素、氰基、烷氧基或三氟甲基；或R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；R6是氫、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、任選取代的低級(jí)烷基、任選取代的氨基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、磺?；虬被柞；?。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R2和R3為氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R4為單環(huán)芳基或雜芳基；R5為氫；R6為氫、鹵素、氰基、三氟甲基或烷氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物或其可藥用鹽，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的芳族或雜芳族5-或6-元環(huán)；R6為氫、鹵素、氰基、三氟甲基或烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自5-萘-1-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；5-聯(lián)苯基-4-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；5-聯(lián)苯基-2-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；5-苯并呋喃-3-基-咪唑并[1，5-a]吡啶；和4-咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸芐酯；或其可藥用鹽。
9.抑制哺乳動(dòng)物醛固酮合酶活性的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
10.預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，該方法包括施用所述化合物與治療有效量的抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥的組合。
12.預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
13.治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加以及內(nèi)皮功能障礙的方法，該方法包括向有需要的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種可藥用載體。
15.藥物組合物，包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物與治療有效量的抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15的藥物組合物，用于治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死后、再狹窄、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加、內(nèi)皮功能障礙、腎衰竭、腎病、X綜合征和肥胖癥。
17.一種組合，如組合制劑或藥物組合物，包含權(quán)利要求1的化合物和另一種選自抗肥胖藥、抗高血壓藥、影響收縮力藥或降血脂藥的治療劑。
18.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物。
19.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求17的組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物或根據(jù)權(quán)利要求17的組合在制備用于預(yù)防和/或治療與醛固酮合酶活性相關(guān)病癥的藥物組合物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中與醛固酮合酶活性相關(guān)的病癥選自低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心病、高血壓后重構(gòu)、纖維變性、膠原形成增加，以及內(nèi)皮功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為P450酶、醛固酮合酶抑制劑的式(I)化合物，因此其可用于治療醛固酮介導(dǎo)的病癥。相應(yīng)地，式(I)化合物可用于預(yù)防、延緩進(jìn)展或治療低血鉀、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、心肌梗死后、冠心痛、高血壓后重構(gòu)、纖維化、膠原形成增加以及內(nèi)皮功能障礙。優(yōu)選作為選擇性醛固酮合酶抑制劑、無(wú)廣泛抑制細(xì)胞色素P450酶所致副作用的式(I)化合物。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1711262SQ200380103505
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日
發(fā)明者F·菲羅茲尼亞 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司