專利名稱：一種羅氟司特片及其制備方法和檢測方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種羅氟司特片及其制備方法和檢測方法，屬于西藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
慢性阻塞性肺病(chronicobstructive pulmonary diseases 簡稱 C0PD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有夫。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應(yīng)。慢性阻塞性肺病還常與心力衰竭和代謝綜合征等密切相關(guān)，這些慢性共患疾病的存在可能會進ー步加重慢性阻塞性肺病的臨床表現(xiàn)。作為ー種氣道和肺部的慢性炎癥性疾病，慢性阻塞性肺病已成為全球常見疾病和致人死亡的主要病因之
o·羅氟司特為磷酸ニ酯酶4抑制劑，用于輔助支氣管擴張劑維持治療成人與慢性支氣管炎相關(guān)且有頻繁病癥惡化史的重度COPD患者，以降低COPD惡化的風(fēng)險。羅氟司特的作用機制為通過抑制肺部細胞內(nèi)的PDE4，防止CAMP水解，從而阻斷炎癥反應(yīng)信號傳遞，減少炎癥介質(zhì)的釋放，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷，起到抗炎作用。羅氟司特原研藥是由Nycomed公司開發(fā)、以期用于治療哮喘和慢性阻塞性肺病的ー個新型ロ服藥物，2010年7月已在歐盟獲準(zhǔn)用于輔助支氣管擴張劑維持治療重度慢性阻塞性肺病(COPD)患者，在歐盟國家，其商品名為Daxas ;2011年2月28日，美國FDA批準(zhǔn)其用于降低伴慢性支氣管炎和有急性加重史的嚴(yán)重CCffD患者的癥狀惡化風(fēng)險，在美國的商品名為Daliresp ;原研藥上市的劑型為片劑,規(guī)格為500 y g,推薦用法用量為姆天一次,姆次一片(500ii g)。申請?zhí)枮椤?01210261940. 7”的專利申請公開了一種羅氟司特片制劑及其制備方法，其由羅氟司特、乳糖、淀粉、聚維酮K90組成。由于PVP K90粘度偏大，配制溶液時結(jié)團不易分散，需要一定時間溶解，使用PVP K90制得片劑溶出速度偏慢，流動性和可壓性偏差；在聚維酮作為粘合劑的情況下，使用淀粉溶出速度偏慢，也會影響流動性和可壓性。此外，目前對羅氟司特制劑還沒有一套嚴(yán)格可靠的質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)。如果沒有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，得到的產(chǎn)品不能確保其質(zhì)量，結(jié)果必將影響該藥物的臨床療效；所以為提高羅氟司特制劑的治療作用，確保用藥的安全、有效及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定，制定一個嚴(yán)格可靠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成為保證藥品質(zhì)量的基本要求。隨著現(xiàn)代儀器分析技術(shù)的發(fā)展，高效液相色譜法等分析方法在藥品的質(zhì)量控制中得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種羅氟司特片及其制備方法和檢測方法。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對羅氟司特片的處方、制備エ藝均進行了優(yōu)化，使其對治療COPD等疾病的療效更為顯著，并建立了系統(tǒng)的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質(zhì)量，從而確保其臨床療效。本發(fā)明的技術(shù)方案一種羅氟司特片，每片制劑是以羅氟司特0.5mg為原料藥，カロ入適量填充劑、粘合劑和潤滑劑，并以丙酮、こ醇、純化水作為溶劑制成的；所述填充劑是指乳糖、預(yù)膠化淀粉，乳糖、預(yù)膠化淀粉分別占填充劑重量的50% 70%、30% 50% ;所述粘合劑是指聚維酮K30， 聚維酮K30占溶液濃度的5% 10% ;所述潤滑劑是指硬脂酸鎂，硬脂酸鎂為0. 5 2. 6mg。優(yōu)選的羅氟司特片，姆片制劑是以0. 5mg羅氟司特為原料藥,加入138.5mg乳糖、IOOmg預(yù)膠化淀粉、20mg聚維酮K30、lmg硬脂酸鎂,并以丙酮、こ醇、純化水作為溶劑制成的。前述羅氟司特片的制備方法包括以下步驟SI，乳糖、預(yù)膠化淀粉過60目篩，并加入多功能包衣造粒機中；將羅氟司特與丙酮、こ醇、純化水?dāng)嚢杈鶆?，再加入聚維酮K30，制成羅氟司特溶液；S2，利用流化床噴霧造粒設(shè)備對羅氟司特溶液、乳糖、預(yù)膠化淀粉進行制粒，干燥，整粒；S3，加入過100目篩后的硬脂酸鎂混合均勻；S4，壓片、包衣之后即得。具體的制備エ藝包括以下步驟I、原輔料預(yù)處理乳糖、預(yù)膠化淀粉過60目篩，將以上輔料按3等份稱量，備3鍋投料，每鍋10000片，并轉(zhuǎn)移到制粒間。2、粘合劑的配制2. I取潔凈的5000mL不銹鋼桶，并安裝攪拌器，用250mL量筒量取200mL丙酮置不銹鋼桶中。2. 2精密稱量羅氟司特5. OOOg用邊攪拌邊加入到2. I項的丙酮中，使溶液澄清。2. 3在攪拌狀態(tài)下將こ醇2000mL加入2. 2項的溶液中，繼續(xù)攪拌，再加入1300mL純化水，繼續(xù)攪拌均勻。2. 4稱取200g聚維酮K30，在攪拌狀態(tài)下加入2. 3項的溶液中，繼續(xù)攪拌使溶液澄清，制成羅氟司特溶液。3、將乳糖、預(yù)膠化淀粉加入多功能包衣造粒機中，啟動壓縮空氣機，壓カ達到0. 8MPa后，開啟多功能包衣造粒機使物料沸騰混合3min ;風(fēng)機流量設(shè)定35 120m3/h，進風(fēng)溫度設(shè)定75± 10°C，控制物料溫度45± 10°C，監(jiān)測出風(fēng)溫度30± 10°C。4、噴霧制粒霧化壓力0. 2±0. 02MPa，蠕動泵轉(zhuǎn)速6. 0±2rpm，流速約8±2mL/min,風(fēng)機流量設(shè)定35 120m3/h，進風(fēng)溫度設(shè)定75± 10°C，控制物料溫度45± 10°C，監(jiān)測出風(fēng)溫度30±10°C ;每5min記錄一次；噴霧造粒結(jié)束前，用純化水將管路內(nèi)羅氟司特溶液壓入噴槍造粒，直到純化水噴出。5、干燥控制進風(fēng)溫度75± 10°C，物料溫度45± 10°C，水分控制彡3. 0% ;記錄測定結(jié)果；干燥時間約20 25min ；20min取樣后停止加熱，降溫等候測定結(jié)果；根據(jù)結(jié)果決定是否出料；在干燥過程中如果物料溫度超過55°C停止加熱，應(yīng)立即報告負責(zé)人。6、整粒高速整粒機，篩網(wǎng)I. 0mm，轉(zhuǎn)速度700 1800rpm或10 25Hz，先過20目篩，不能通過的顆粒整粒后過20目篩，全部通過20目，控制通過60目篩的顆粒30% 70%。
7、混合7. I總混外加物料預(yù)處理將硬脂酸鎂過100目篩；7. 2將羅氟司特顆粒加入到SYH-50混合器中(轉(zhuǎn)速IOrpm或15Hz)混合IOmin ；7. 3加入硬脂酸鎂混合IOmin ；7. 4顆粒含量為標(biāo)示量的95. 0 105. 0%。其中，制備方法的優(yōu)選エ藝參數(shù)為(I)制粒エ藝參數(shù)風(fēng)機流量35 120m3/h，蠕動泵轉(zhuǎn)速6±2rpm，霧化壓力0. 2±0. 02MPa，進風(fēng)溫度 75±10°C，物料溫度 45±10°C ； (2)干燥エ藝參數(shù)風(fēng)機流量35 120m3/h，進風(fēng)溫度75±10°C，物料溫度45±10°C，干燥時間 20 25min ；(3)整粒エ藝參數(shù)篩網(wǎng)I. 0mm，700 1800rpm或(10 25Hz)，先過20目篩，不能通過的顆粒整粒后過20目篩，全部通過20目，控制< 60目顆粒30% 70% ；(4)混合エ藝參數(shù)轉(zhuǎn)速IOrpm或者15Hz,顆?；旌螴Omin后，加入潤滑劑混合IOmin ；(5)壓片エ藝參數(shù)理論片重260mg/片，上沖圓形9. Omm,中模圓形9. Omm,下沖圓形9. Omm,直徑范圍9.0±0. 3mm,壓片壓力(厚度設(shè)定)dl. 8 2. 0,片厚4. 0±0. 5mm,壓片機轉(zhuǎn)速20 30rpm，素片硬度40 IlON ;(6)包衣エ藝參數(shù)進風(fēng)溫度65 80°C，片床溫度35 42°C，流速I. 5mL/min，包衣增重I. 0% 2. 0%。前述羅氟司特片的檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項目；其中鑒別是對制劑中的羅氟司特進行鑒別；檢查是分別對本制劑進行有關(guān)物質(zhì)、有機殘留溶劑、溶出度、含量均勻度和微生物限度進行檢查；含量測定是對羅氟司特含量采用高效液相色譜法進行測定。具體含量測定方法為設(shè)備HPLC紫外檢測器；試劑こ臆HPLC grade,高純水HPLC grade,磷酸ニ氫鉀AR grade,憐酸AR grade,氫氧化鉀AR grade ；對照品羅氟司特工作對照品；色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0的
0.03mol/L磷酸ニ氫鉀溶液こ腈=40 60為流動相，檢測波長為220nm，流速為lmL/min，柱溫為30°C，進樣量為20iiL ;對照品溶液的制備精密稱取羅氟司特對照品20mg，置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，平行配制2份，作為對照品溶液和控制溶液。樣品溶液的制備取羅氟司特片適量研細，精密稱取相當(dāng)于羅氟司特0. 5mg的粉末，置50mL的量瓶中，用50%こ腈超聲溶解，再加50%こ腈稀釋至刻度，用濾膜過濾，取續(xù)濾液為樣品溶液。系統(tǒng)適用性實驗先進對照品溶液5針，再進控制溶液I針。記錄色譜圖，以5針的對照品溶液的平均值為對照品，I針控制溶液為樣品，計算對照品回收率；可接受標(biāo)準(zhǔn)理論板數(shù)按羅氟司特峰計不低于2000;兩份對照品的回收率在98. 0% 102. 0%之間；5份羅氟司特峰保留時間的相對偏差不大于2. 0% ;羅氟司特峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于I. 5 ；實驗過程系統(tǒng)適用性合格后，每個樣品溶液平行進I針，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算；計算公式如下
權(quán)利要求
1.一種羅氟司特片，其特征在于是以0. 5mg羅氟司特為原料藥，加入100 150mg乳糖、80 120mg預(yù)膠化淀粉、10 30mg聚維酮K30和0. 5 2. 6mg硬脂酸鎂，并以丙酮、こ醇、純化水作為溶劑制成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的羅氟司特片，其特征在于是以0.5mg羅氟司特為原料藥，カロ入138. 5mg乳糖、IOOmg預(yù)膠化淀粉、20mg聚維酮K30、lmg硬脂酸鎂,并以丙酮、こ醇、純化水作為溶劑制成的。
3.如權(quán)利要求1-2中任一項所述的羅氟司特片的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟 SI，乳糖、預(yù)膠化淀粉過60目篩，并加入多功能包衣造粒機中；將羅氟司特與丙酮、こ醇、純化水?dāng)嚢杈鶆颍偌尤刖劬S酮K30，制成羅氟司特溶液； S2，利用流化床噴霧造粒設(shè)備對羅氟司特溶液、乳糖、預(yù)膠化淀粉進行制粒，干燥，整粒; S3，加入過100目篩后的硬脂酸鎂混合均勻； S4，壓片、包衣之后即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羅氟司特片的制備方法，其特征在于 (1)制粒エ藝參數(shù)風(fēng)機流量35 120m3/h，蠕動泵轉(zhuǎn)速6±2rpm，霧化壓力0.2±0. 02MPa，進風(fēng)溫度 75±10°C，物料溫度 45±10°C ； (2)干燥エ藝參數(shù)風(fēng)機流量35 120m3/h，進風(fēng)溫度75±10°C，物料溫度45±10°C，干燥時間20 25min ； (3)整粒エ藝參數(shù)篩網(wǎng)1.0_，700 1800rpm或10 25Hz，先過20目篩，不能通過的顆粒整粒后過20目篩，上述全部通過20目篩的顆粒再過60目篩，通過率為30% 70%; (4)混合エ藝參數(shù)轉(zhuǎn)速IOrpm或者15Hz,顆?；旌螴Omin后,加入潤滑劑混合IOmin； (5)壓片エ藝參數(shù)理論片重260mg/片，上沖圓形Omm,中模圓形9.Omm,下沖圓形￠9. 0_，直徑范圍為9. 0±0. 3_，壓片壓力dl. 8 2. 0，片厚4. 0±0. 5_，壓片機轉(zhuǎn)速20 30rpm，素片硬度40 IION ; (6)包衣エ藝參數(shù)進風(fēng)溫度為65 80°C，片床溫度為35 42°C，流速為I.5mL/min,包衣增重為I. 0% 2. 0%。
5.如權(quán)利要求1-2中任一項所述的羅氟司特片的檢測方法，其特征在于所述檢測方法包括性狀、鑒別、檢查和含量測定項目；其中鑒別是對制劑中的羅氟司特進行鑒別；檢查是分別對本制劑進行有關(guān)物質(zhì)、有機殘留溶劑、溶出度、含量均勻度和微生物限度進行檢查；含量測定是對羅氟司特含量采用高效液相色譜法進行測定。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的羅氟司特片的檢測方法，其特征在于，具體含量測定方法為 設(shè)備HPLC紫外檢測器； 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3. 0的0. 03mol/L磷酸ニ氫鉀溶液こ腈=40 60為流動相，檢測波長為220nm,流速為lmL/min,柱溫為30°C，進樣量為20iiL; 對照品溶液的制備精密稱取羅氟司特對照品20mg，置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，平行配制2份，作為對照品溶液和控制溶液；樣品溶液的制備取羅氟司特片適量研細，精密稱取相當(dāng)于羅氟司特0. 5mg的粉末置50mL的量瓶中，用50%こ腈超聲溶解，再加50%こ腈稀釋至刻度，用濾膜過濾，取續(xù)濾液為樣品溶液； 系統(tǒng)適用性實驗先進對照品溶液5針，再進控制溶液I針，記錄色譜圖，以5針的對照品溶液的平均值為對照品，I針控制溶液為樣品，計算對照品回收率； 可接受標(biāo)準(zhǔn)理論板數(shù)按羅氟司特峰計不低于2000 ;兩份對照品的回收率在98. 0% 102. 0%之間；5份羅氟司特峰保留時間的相對偏差不大于2. 0% ;羅氟司特峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于I. 5 ； 實驗過程系統(tǒng)適用性合格后，每個樣品溶液平行進I針，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算；計算公式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的羅氟司特片的檢測方法，其特征在于具體檢查方法為 (I)有關(guān)物質(zhì) 儀器HPLC紫外檢測器；色譜條件色譜柱為 AlltimaTM，C18，250 X 4. 6mm, 5 y m，以 pH 3. 5 的 0. 02M KH2PO4 CH3CN=42 58為流動相，柱溫為30° C，檢測波長為254nm，流速為I. OmL/min,進樣體積為20iiL，運行時間為30min，數(shù)據(jù)采集為30min ； 對照品溶液的制備精密稱取羅氟司特工作對照品、羅氟司特雜質(zhì)對照品A、雜質(zhì)對照品B、雜質(zhì)對照品D各5mg、雜質(zhì)對照品C 2mg于同一 IOOmL容量瓶中，用こ腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾，得對照貯備液；吸取5. OmL對照貯備液于IOOmL容量瓶中，用こ腈溶解并稀釋到刻度，搖勻，過濾； 系統(tǒng)適用性溶液同對照品溶液； 樣品溶液的制備取本制劑30片，稱總重，計算平均片重；碾碎，稱取相當(dāng)于羅氟司特5mg的適量粉末于25mL容量瓶中，用移液管準(zhǔn)確加入こ腈10. OmL,蓋上塞子，超聲lOmin，不時振搖，取出靜置，取上層液，0. 45微米微孔濾膜過濾，棄去初濾液lmL，收集續(xù)濾液即得，樣品溶液濃度為0. 5mg/mL ； 實驗過程進樣品溶劑こ腈至系統(tǒng)穩(wěn)定后，進樣系統(tǒng)適用性溶液，使所得峰面積RSD不得超過5. 0%，取以上對照溶液10 ii L注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰高為滿量程的20%，再取供試品溶液IOy L，注入液相色譜儀； 可接受標(biāo)準(zhǔn)羅氟司特峰拖尾因子不得超過2. 0 ;羅氟司特峰柱效不低于5000 ;羅氟司特峰與雜質(zhì)C分離度不低于I. 5 ； 計算通過外標(biāo)法進行計算； (a)已知雜質(zhì),用已知雜質(zhì)對照峰面積計算
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的羅氟司特片的檢測方法，其特征在于，對羅氟司特的具體鑒別方法為在含量測定項下記錄的色譜圖中，樣品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰的保留時間一致。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的羅氟司特片的檢測方法，其特征在于，所述的檢測方法包括 (一)性狀本制劑為薄膜衣片，除去包衣后顯白色至類白色； (ニ)含量測定 設(shè)備HPLC紫外檢測器； 色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以用磷酸調(diào)節(jié)PH值至3. O的0. 03mol/L磷酸ニ氫鉀溶液こ腈=40 60為流動相，檢測波長為220nm,流速為lmL/min,柱溫為30°C，進樣量為20iiL ; 對照品溶液的制備精密稱取羅氟司特對照品20mg，置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL置IOOmL容量瓶中，加50%こ腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，平行配制2份，作為對照品溶液和控制溶液； 樣品溶液的制備取羅氟司特片適量研細，精密稱取相當(dāng)于羅氟司特0. 5mg的粉末，置50mL的量瓶中，用50%こ腈超聲溶解，再加50%こ腈稀釋至刻度，用濾膜過濾，取續(xù)濾液為樣品溶液； 系統(tǒng)適用性實驗先進對照品溶液5針，再進控制溶液I針，記錄色譜圖，以5針的對照品溶液的平均值為對照品，I針控制溶液為樣品，計算對照品回收率； 可接受標(biāo)準(zhǔn)理論板數(shù)按羅氟司特峰計不低于2000 ;兩份對照品的回收率在98. 0% .102. 0%之間；5份羅氟司特峰保留時間的相對偏差不大于2. 0% ;羅氟司特峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)大于I. 5 ； 實驗過程系統(tǒng)適用性合格后，每個樣品溶液平行進I針，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算；計算公式如下
全文摘要
本發(fā)明提供了一種羅氟司特片及其制備方法和檢測方法，是以0.5mg羅氟司特為原料藥，加入100～150mg乳糖、80～120mg預(yù)膠化淀粉、10～30mg聚維酮K30和0.5～2.6mg硬脂酸鎂，并以丙酮、乙醇、純化水作為溶劑制成的。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，對羅氟司特片的處方、制備工藝均進行了優(yōu)化，使其對治療COPD等疾病的療效更為顯著，并建立了系統(tǒng)的、完整的、有效的成分鑒別和含量測定方法，可有效控制該藥品的質(zhì)量，從而確保其臨床療效。
文檔編號A61K31/44GK102949370SQ201210492939
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者張觀福 申請人:貴州信邦制藥股份有限公司