專利名稱：一種制備羅氟司特的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種藥物的合成方法，具體涉及一種制備羅福司特的新方法。
背景技術(shù)：
羅氟司特(Roflumilast)，為瑞士 Nycomed GmbH公司開發(fā)的第一種面向慢性阻塞性肺疾病患者的口服抗炎藥。2010年7月在歐洲獲得批準(zhǔn)，同年在德國、英國、加拿大上市， 商品名為Daxas。在美國授權(quán)給Forest Research Institute he公司，并于2011年2月獲得FDA批準(zhǔn)，商品名為Daliresp。世界其他國家和地區(qū)還沒有上市。羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，通過抑制PDE4酶活性，阻斷導(dǎo)致COPD的肺部炎癥過程， 從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。四項(xiàng)大型隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)已經(jīng)證明，在和第一線維持性療法共同使用時(shí)，羅氟司特能夠極大地抑制病情的惡化，而且可以改進(jìn)肺功能。COPD全球發(fā)病率、死亡率都很高，羅氟司特作為COPD的新型治療藥，具有廣闊的前景和巨大的市場潛力。專利W09501338A1描述了制備羅福司特的方法，該方法通過用氧化劑亞氯酸鈉將 2氧化成3，再將3做成其活性衍生物3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰氯，然后將其加入到4-氨基-3，5- 二氯吡啶與鈉氫在干燥THF的懸浮液中，15-20度反應(yīng)得到羅福司特。專利W02004/080967也描述制備羅福司特的方法，是用4_氨基_3，5_ 二氯吡啶的鉀鹽，與3-(環(huán)丙甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲酰氯反應(yīng)得到羅福司特用。無論專利W09501338A1，還是專利W02004/080967，在最后一步縮合所用的4-氨基-3，5-二氯吡啶都是過量的0-2. 2當(dāng)量)，否則反應(yīng)不徹底。即使采用了過量的4-氨基-3，5-二氯吡啶，此步反應(yīng)的收率仍然不是很理想(約58%)。另外，專利W09501338A1 和TO2004/080967均是先將3-(環(huán)丙甲氧基)~4~ ( 二氟甲氧基)苯甲酸做成3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酰氯后再參與下一步的縮合反應(yīng)，增加了反應(yīng)步驟。并且，將 3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲醛氧化成3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸的反應(yīng)，在后處理過程會有二氧化硫等有害氣體放出，污染嚴(yán)重。發(fā)明目的本發(fā)明目的是開發(fā)一種溫和、綠色、高效的合成羅福司特的方法，解決現(xiàn)有工藝存在的污染嚴(yán)重，縮合產(chǎn)率低等缺點(diǎn)。本發(fā)明所述的制備羅氟司特的方法，以3-(環(huán)丙甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲醛為原料，經(jīng)催化氧化為3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸2，再與4-氨基-3， 5- 二氯吡啶經(jīng)過縮合反應(yīng)得到羅氟司特。本發(fā)明所述的合成路線如下
權(quán)利要求
1. 一種制備羅氟司特的方法，其特征在于，以3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲醛為原料，經(jīng)催化氧化為3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸，再與4-氨基-3， 5- 二氯吡啶經(jīng)過縮合反應(yīng)得到羅氟司特，其合成路線如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)的催化劑選自三氧化二鉍和70%叔丁酸。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)的溶劑選自乙酸乙酯，二氯甲烷，THF，DMF中的一種或幾種。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為所選溶劑的沸點(diǎn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述三氧化二鉍用量為0.05-0. 2當(dāng)量，優(yōu)選0. 1-0. 15當(dāng)量；70%叔丁酸水溶液用量為3. 0-8. 0當(dāng)量，優(yōu)選為5. 0-6. 0當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)所用的催化劑為HATU，堿為NMM0
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述縮合反應(yīng)所用的溶劑選自DMF，NMP， 乙腈或二氯甲烷中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU用量為1.2-2. 0當(dāng)量，優(yōu)選2. 0 當(dāng)量，堿為NMM，用量為2. 4-4. 8當(dāng)量，優(yōu)選4. 0當(dāng)量。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述HATU與NMM摩爾比為1 2。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟如下(1)將3-(環(huán)丙甲氧基)-4- ( 二氟甲氧基)苯甲醛溶于乙酸乙酯，攪拌下加入Bi203，然后加入70% t-Bu00H的水溶液。然后加熱至回流，反應(yīng)約兩小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌，靜置分液，水層用HCl酸化至PH = 3，乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸；( 將3-(環(huán)丙甲氧基)-4-( 二氟甲氧基)苯甲酸，4-氨基-3，5-二氯吡啶，NMM溶于DMF，然后加入HATU，攪拌，然后加入飽和食鹽水，二氯甲烷抽提，合并有機(jī)相用2Naq. HC1，水，10%碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)相干燥 (無水硫酸鈉)，過濾，濃縮得到羅福司特粗品，粗品用異丙醇重結(jié)晶，即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種工藝簡單的制備羅氟司特的方法。該方法以3-(環(huán)丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛為原料，經(jīng)催化氧化為3-(環(huán)丙甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸，后者與4-氨基-3，5-二氯吡啶縮合得到羅氟司特。
文檔編號C07D213/75GK102336703SQ20111020401
公開日2012年2月1日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉蘊(yùn)秀, 劇侖, 楊琰, 王文峰, 鄒江 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司