專利名稱：(1r,5r,6s)-3-[(1r)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非均相催化串聯(lián)反應(yīng)技術(shù)制備(1民5民6幻-3-[(110-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(MAP)的制備方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是抗菌譜最廣的一類1 β -內(nèi)酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，在控制耐藥菌和產(chǎn)酶菌感染及免疫缺陷者感染方面發(fā)揮了極其重要的作用。現(xiàn)已上市的碳青霉烯類藥物有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南等6個(gè)品種，其中美羅培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南為1 β -甲基碳青霉烯類。美羅培南是由Dainippon Sumitomo Wiarma研發(fā)，于1995年首次在意大利上市，它是第一個(gè)能單獨(dú)用藥的碳青霉烯類抗生素，同時(shí)也是首個(gè)1 β -甲基碳青霉烯類抗生素。該類抗生素是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的重要藥物之一，在臨床上得到了越來(lái)越廣泛的運(yùn)用。因此，對(duì)該類藥物的傳統(tǒng)工藝進(jìn)行改進(jìn)具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和重要的社會(huì)效益。近年來(lái)隨著環(huán)境保護(hù)壓力的增大和全社會(huì)對(duì)可持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的廣泛認(rèn)同，綠色化學(xué)越來(lái)越受到各國(guó)政府、學(xué)術(shù)界和企業(yè)的重視。用固體酸堿代替液體酸堿催化有機(jī)反應(yīng)不僅可以減少污染，還可以增加催化劑的活性和選擇性，同時(shí)通過(guò)回收(再生)并重復(fù)使用提高催化劑的使用壽命，是實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好的一條重要途徑，固體酸堿催化已成為綠色化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。串聯(lián)反應(yīng)成了有機(jī)化學(xué)家的研究熱點(diǎn)，串聯(lián)反應(yīng)又稱多米諾反應(yīng)，是指在同一條件下形成兩鍵或多鍵的過(guò)程，該過(guò)程的下一步反應(yīng)是在上一步反應(yīng)之后，因此串聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)反應(yīng)時(shí)間分辨的過(guò)程。多組分串聯(lián)反應(yīng)和傳統(tǒng)的分步合成相比有著很大的優(yōu)越性，它可以極大的減少反應(yīng)步驟，省去很多復(fù)雜繁瑣的分離過(guò)程。串聯(lián)反應(yīng)的質(zhì)量和重要性與反應(yīng)中成鍵的數(shù)目及形成分子的復(fù)雜性有關(guān)。目前，串聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成功的應(yīng)用于雜環(huán)化合物的合成和不對(duì)稱合成中，并逐漸運(yùn)用到具有光學(xué)活性的天然產(chǎn)物藥物的合成中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種(lR，5R，6S)-3_ [ (IR) 叔丁基二甲基硅氧乙烷]甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(MAP)的制備方法。該方法采用非均相催化串聯(lián)反應(yīng)技術(shù)，將多組分進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，具有工藝操作簡(jiǎn)單，技術(shù)性能好，對(duì)環(huán)境無(wú)污染等優(yōu)勢(shì)
本發(fā)明的目的是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所述的(lR，5R，6S)-3- [(IR)-I-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2- 二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯(MAP)，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種(1R，5R，6Q-3-[(lR)-l-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備方法，其結(jié)構(gòu)式如下
2.所述的磁性固體堿催化劑為磁性鎂鋁水滑石固體堿，其制備方法如下取一定量的磁性溶膠加入到反應(yīng)瓶中，再加入蒸餾水，室溫?cái)嚢?，取鎂鋁比為1 :2的硝酸鎂和硝酸鋁配制成溶液，另配PH = 10 13的氫氧化鈉溶液，將兩種溶液加入反應(yīng)瓶中，在110°C攪拌， 水洗干燥制得磁性鎂鋁水滑石，然后在450 500°C高溫焙燒形成磁性鎂鋁水滑石固體堿， 磁性溶膠是采用化學(xué)共沉淀法，將1 3+和1 2+的硫酸鹽或氯化物按1 1的比例在過(guò)量的堿中混合攪拌制得。
全文摘要
一種(1R,5R,6S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙烷]-1-甲基-2-二苯磷酰氧-碳青霉-2-烯-3-羧酸對(duì)硝基芐酯的制備方法其方法步驟為在反應(yīng)釜中，分別加入雙環(huán)B1，四氫呋喃，30%雙氧水，磁性固體堿催化劑，室溫反應(yīng)1～2小時(shí)，靜置1小時(shí)后，取下層水液，在反應(yīng)釜中分別加入羰基二咪唑、苯硫酚、六甲基二硅胺基鈉的四氫呋喃溶液、溴代乙酸對(duì)硝基芐醇、加入二苯氧基鄰酰氯進(jìn)行反應(yīng)，得固體目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明技術(shù)優(yōu)點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中，使用了磁性固體堿催化劑，將多組分進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，具有工藝操作簡(jiǎn)單，技術(shù)性能好，對(duì)環(huán)境無(wú)污染等優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07F9/12GK102304148SQ20111020376
公開日2012年1月4日 申請(qǐng)日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉毅, 管宜河, 謝國(guó)云, 陳喜 申請(qǐng)人:江西華邦藥業(yè)有限公司