專利名稱：一種利奈唑胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種藥物的合成方法，具體涉及利奈唑胺的合成方法。
背景技術(shù)：
利奈唑胺是由Wmrmacia&UpJohn公司開發(fā)研制的第一個(gè)嗎惡唑烷酮類抗菌藥物。2000年4月18日美國FDA批準(zhǔn)利奈唑胺用于治療VRE引起的菌血癥、MR2SA引起的院內(nèi)肺炎和綜合性皮膚感染以及PRS引起的菌血癥。該藥物在治療耐多種藥物的革蘭陽性菌和結(jié)核桿菌感染方面顯示出較好的前景，有望成為繼磺胺類、喹諾酮類之后又一大類新型的合成抗菌藥。利奈唑胺作為全新惡唑烷酮類合成抗菌藥，是通過與核蛋白體50S亞單位上與 30S亞基的結(jié)合點(diǎn)，以阻止70S起始復(fù)合物的形成，即阻斷細(xì)菌蛋白的合成所需的起始復(fù)合物的形式，從而發(fā)揮抗菌作用的。而以往的抗菌藥物均未將此階段作為抑制細(xì)菌蛋白合成的靶位，由于利奈唑胺具有獨(dú)特的作用位點(diǎn)和方式，不易與其他抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥性，體外也不易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。關(guān)于利奈唑胺的合成路線，國內(nèi)外專利和期刊報(bào)道的有很多，其中主要的利奈唑胺合成路線如下專利EP0717738 ； JP1997502436 ；W09507271 ；US5688792 ；CN1215393 等公開了如
下路線
權(quán)利要求
1. 一種利奈唑胺的制備方法，其特征在于，S-I-疊氮基-3-氯-2-丙醇與 N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯先經(jīng)過環(huán)合反應(yīng)，再經(jīng)過還原，乙?；磻?yīng)得到利奈唑胺，合成路線為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)采用S-I-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，在強(qiáng)堿性條件下進(jìn)行，所用堿選自叔丁醇鋰、叔丁醇鉀或丁基鋰中的一種或者幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)，S-I-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，在干燥的極性非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行，所用溶劑選自N、N- 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃或二氧六環(huán)中的一種或者幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)，S-I-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10-70°C之間.
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)合反應(yīng)，S-I-疊氮基-3-氯-2-丙醇與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯反應(yīng)，是在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)的還原劑為鈀碳、水合胼、 鋅粉、鐵粉等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述酰化反應(yīng)，酰化試劑為醋酐或乙酰氯，縛酸劑為吡啶、三乙胺、N、N-二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種或者幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯由 3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)得到。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯，在縛酸劑存在下進(jìn)行，縛酸劑包括吡啶、三乙胺、N、N-二甲基苯胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N- (3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯，反應(yīng)溶劑包括水、丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇、乙醚、N、N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、二氧六環(huán)、異丙醚、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯等。
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，由3-氟-4-嗎啉基苯胺與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯，反應(yīng)溫度為0-50°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，合成路線如下(1)環(huán)合反應(yīng)將N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯加入到DMF中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加叔丁醇鋰的THF溶液，溫度不高于20°C，滴畢，降溫至0°C左右，加入S-I-疊氮基-3-氯-2-丙醇，室溫?cái)嚢鐼h，加入適量水，析出棕色固體，過濾，用甲醇重結(jié)晶，得S-3-(3-氟-4-嗎啉苯基)-5-疊氮甲基-1，3-惡唑烷-2-酮；(2)還原反應(yīng)將S-3- (3-氟-4-嗎啉苯基)-5-疊氮甲基-1，3-惡唑烷-2-酮加入到乙醇中，攪拌下加入三氯化鐵和活性炭，加熱至回流，滴加85%水合胼，滴畢同溫反應(yīng)5h，熱過濾，濾液蒸除溶劑得到淡黃色產(chǎn)物S-3- (3-氟-4-嗎啉苯基)-5-氨甲基-1，3-惡唑烷-2-酮；(3)?；磻?yīng)將S-3- (3-氟-4-嗎啉苯基)-5-氨甲基-1，3-惡唑烷-2-酮加入到乙醇中，加入吡啶， 0_5°C下滴加乙酸酐，滴畢室溫反應(yīng)lh，過濾得利奈唑胺。
全文摘要
利奈唑胺(linezolid)是一種結(jié)構(gòu)全新的抗菌藥，該藥物在治療耐藥革蘭陽性菌和結(jié)核桿菌感染方面效果顯著。本發(fā)明涉及一種利奈唑胺的合成方法，包括如下步驟S-環(huán)氧氯丙烷與疊氮化鈉反應(yīng)得到1-疊氮基-3-氯-2-丙醇，再與N-(3-氟-4-嗎啉苯基)氨基甲酸乙酯環(huán)合，最后經(jīng)還原、乙?；磻?yīng)得到利奈唑胺。本發(fā)明涉及的方法所用原料價(jià)格低廉易得，工藝過程簡單，產(chǎn)品收率較高，為利奈唑胺的工業(yè)化生產(chǎn)提供了一條新的道路。
文檔編號C07D263/20GK102321041SQ20111020367
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月20日
發(fā)明者劉志凌, 劉蘊(yùn)秀, 張益坤, 楊琰, 賈貴鵬, 鄒江 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司