專利名稱：一種合成4-氧基-4h-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的改進方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成。具體涉及一種合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯 類化合物的制備的改進方法。8-[4-(4_丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物 是一種抗哮喘藥物普侖司特的藥物中間體。普侖司特是日本小野公司開發(fā)的一種白三烯受 體拮抗劑，化學名稱為4-氧代-8- [4- (4-苯丁氧基)苯甲酰氨]-2-四氮唑5-基-4H-1-苯 并吡喃。1995年6月在日本上市，臨床主要用于治療哮喘，1999年11月起同時用于治療過 敏性鼻炎。8-[4-(4- 丁氧基苯)苯甲酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃_2_羧酸乙酯作為 合成普侖司特的重要中間體具有重要的研究價值。其結(jié)構(gòu)式關(guān)于制備上式化合物的方法，有以下一些參考資料。歐洲專利EP0634409中公開的方法是一鍋法來合成8_[4_(4_ 丁氧基苯)苯甲酰 基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯，甲苯溶劑明顯是2-乙?；?6-[4-(4- 丁 氧基苯)苯甲?；鵠苯酚胺的不良溶劑；該公開方法中草酸二乙酯在其敘述的50°C下滴加 乙醇鈉極易分解，以至該方法得到的產(chǎn)物收率低，后處理過程中8-[4-(4_ 丁氧基苯)苯甲 酰基]胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物也無法溶解在甲苯溶劑中，產(chǎn)物中 的副產(chǎn)物難以分離純化。美國專利US5659051，西班牙專利ES2146239，加拿大專利CA2127945，德國專利 DE69424095與歐洲專利EP0634409是同等專利。常峰政美等人在JP平11-29540中公開了如下的合成方法 R1為苯環(huán)取代的含1到5個碳原子的烷烴；R2為含1到4個碳原子的烷烴。這也
背景技術(shù)：
是分步反應得到4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的反應方法。若塚弘久等人在JP平3-95144中公開的合成方法也是采用如下的兩步反應得到 8-[4-(4- 丁氧基苯)苯甲?；鵠胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯化合物。
O OH第一步首先由2-乙?；?6-[4-(4-丁氧基苯)苯甲?；鵠苯酚胺化合物和草酸二 乙酯合成得到4-[2-羥基-3-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰胺]苯]-4-氧基-2-羥基-2ΕΖ-丁 烯酸乙酯。第二步再將上步反應得到的4-[2_羥基-3-[4-(4-丁氧基苯)苯甲酰胺] 苯]-4-氧基-2-羥基-2ΕΖ- 丁烯酸乙酯化合物由濃鹽酸環(huán)合得到8-[4-(4- 丁氧基苯)苯 甲?；鵠胺-4-氧基-4Η-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。兩步反應總收率93. 8%以上。在第一步反應時，存在以下一些問題1.按照以上的操作方法會產(chǎn)生一個如下結(jié)構(gòu)的副產(chǎn)物，給后處理、產(chǎn)物純化帶來
了很大的麻煩。 2.反應中所用到的草酸二乙酯用量很大，是2-乙酰基-6-[4-(4_ 丁氧基苯)苯甲 ?；鵠苯酚胺化合物的量的3倍左右，而且沒有實行回收。3.產(chǎn)物離心分離后得到的黃色結(jié)晶物含有大量的水分，若物料不經(jīng)過干燥除水， 將在下步反應中消耗大量的鹽酸，反應后產(chǎn)生大量廢酸水；若物料進行干燥除水，40°C以上 則容易導致產(chǎn)物部分分解成為原料2-乙酰基-6-[4-(4- 丁氧基苯)苯甲?；鵠苯酚胺。在第二步反應時，由上步反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物會繼續(xù)發(fā)生反應，生成以下的副產(chǎn)物，
極性大，在常用溶劑中溶解性極小，給產(chǎn)物的純化帶來很大的麻煩。
4 總之，相比于現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合 物的方法，本發(fā)明提供一種了反應條件溫和、環(huán)境污染少、簡單易操作、產(chǎn)率和純度高的合 成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的改進方法。本發(fā)明的目的在于克服上述方法中反應的缺點，改進了反應方法，最終簡化合成 步驟，減少了試劑和溶劑的用量，提高了產(chǎn)物純度和總收率。本發(fā)明公開了一種合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的改進方 法，其特征在于改進了合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的步驟，將縮合 反應和雜環(huán)環(huán)合兩步反應一鍋法完成，省卻了縮合反應產(chǎn)物的分離，純化，干燥和環(huán)合反應 的投料及后處理，縮短了反應周期，節(jié)省了溶劑；而且避免了縮合反應產(chǎn)物在干燥過程中副 反應的發(fā)生，該副反應將直接導致縮合產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為另外的化學物質(zhì)，嚴重降低產(chǎn)物純度和 化學反應的收率?；瘜W反應方程式如下 比較文獻報道的方法，我們的方法有以下幾點優(yōu)點1.簡化了反應步驟，將縮合反應和雜環(huán)環(huán)合兩步反應一鍋法完成，省卻了縮合反 應產(chǎn)物的分離，純化，干燥和環(huán)合反應的投料及后處理，縮短了反應周期，節(jié)省了溶劑；而且 避免了縮合反應及其產(chǎn)物在干燥過程中副產(chǎn)物的生成；2. 一鍋法收率比文獻報道的兩步法收率有所提高，文獻報道的兩步法中的產(chǎn)物純 度未見報道，一鍋法產(chǎn)物純度可達到98. 02%，未經(jīng)純化即可投入下步反應；3.避免了大量強酸的使用，減少了酸水的排放，趨向于環(huán)境友好型。

發(fā)明內(nèi)容
具體實施例方式
本發(fā)明將借助于下面的實施例進行詳細描述，但是本發(fā)明不限定于此。在分析中使用高效液相色譜檢測物質(zhì)純度。實施例1.化合物8-[4-(4_ 丁氧基苯)苯甲?；鵠胺-4-氧基-4H-1-苯并吡 喃-2-羧酸乙酯的合成 向2L三口燒瓶中加入液體乙醇鈉溶液(501. 3g，質(zhì)量濃度18. 7% )，攪拌下于0°C 加入2-乙?；?6-[4-(4- 丁氧基苯)苯甲?；鵠苯酚胺(222. Ig)。草酸二乙酯(96. 6g) 滴加到三口燒瓶中，滴加完畢，反應料液開始緩慢加熱到回流，45分鐘后檢測反應完成。停 止反應，冰水浴冷卻到18°C，濃硫酸(88. OmL)滴加到三口瓶中。滴加完畢，47°C，反應料液 開始緩慢加熱到回流，2. 5小時后檢測反應完成。停止反應，冰水浴冷卻至10°C，過濾，濾餅 用冷乙醇淋洗一次，得到灰白色固體，干燥至恒重，稱重255. 2g，收率95.4%。實施例2.化合物8-苯甲酰胺-4-氧基-4H-1-苯并吡喃_2_羧酸乙酯的合成 向2L三口燒瓶中加入液體乙醇鈉溶液(450. 8g，質(zhì)量濃度18. 7% )，攪拌下于0°C 加入2-乙?；?6-(苯甲酰基)苯酚胺(135. 2g)。草酸二乙酯(92. 9g)滴加到三口瓶中。 滴加完畢，反應料液開始緩慢加熱到回流，50分鐘后檢測反應完成。停止反應，冰水浴冷卻 到17°C，濃硫酸(84.7mL)滴加到三口瓶中。滴加完畢，39°C，反應料液開始緩慢加熱到回 流，2小時后檢測反應完成。停止反應，冰水浴冷卻到8°C，過濾，濾餅用冷乙醇淋洗一次，得 到灰白色固體，干燥至恒重，稱重171.8g，收率96. 1%。實施例3.化合物7-硝基-4-氧基-4H-1-苯并吡喃_2_羧酸甲酯的合成 向2L三口燒瓶中加入液體甲醇鈉溶液(295. 3g，質(zhì)量濃度28.9% )，加入甲醇乙?；?7-硝基-苯酚胺(114. 5g)。草酸二甲酯(89. 6g) 滴加到三口瓶中。滴加完畢，反應料液開始緩慢加熱到回流，40分鐘后檢測反應完成。停止 反應，冰水浴冷卻到17°C，濃硫酸(101. OmL)滴加到三口瓶中。滴加完畢，55°C，反應料液開 始緩慢加熱到回流，3. 5小時后檢測反應完成。停止反應，冰水浴冷卻，IO0C，過濾，濾餅用冷 甲醇淋洗一次，得到灰白色固體，干燥至恒重，稱重152. Og,收率96. 5%。工業(yè)適用性本發(fā)明在工業(yè)上是有利的，根據(jù)本發(fā)明，可以簡單高效，廉價，環(huán)境友好的制備 4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物。因此，本發(fā)明方法用于工業(yè)化生產(chǎn)是非常 好的方法。
權(quán)利要求
一種合成4 氧基 4H 1 苯并吡喃 2 羧酸乙酯類化合物的制備的改進方法，其特征在于改進了合成4 氧基 4H 1 苯并吡喃 2 羧酸乙酯類化合物的步驟，將縮合反應和雜環(huán)環(huán)合兩步反應一鍋法完成，省卻了縮合反應產(chǎn)物的分離，純化，干燥和環(huán)合反應的投料及后處理，縮短了反應周期，節(jié)省了溶劑；而且避免了縮合反應產(chǎn)物在干燥過程中副反應的發(fā)生，該副反應將直接導致縮合產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為另外的化學物質(zhì)，嚴重降低產(chǎn)物純度和化學反應的收率；具體是將取代的2 乙酰基苯酚在堿的作用下形成酚鹽，適量的草酸二乙酯滴加到酚鹽中，反應完全后，加熱升溫，回流1至3小時，再將懸浮液冷卻到20℃以下，向懸浮液中攪拌滴加無機強酸，滴加完畢，反應料液升溫回流1至5小時，反應畢，料液冷卻，過濾，水洗濾餅至中性，干燥，得到產(chǎn)物，收率可達到95.4％以上；FSA00000194297500011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的堿可以是甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，氫化鈉，氫化鉀，氫化 鈣；這些堿可以單獨使用，也可以混合使用；可以使用其醇溶液，也可以使用固體堿；反應 中的堿用量為2-乙?；椒游镔|(zhì)的量的1. 1至50倍，最佳為2. 5倍；
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無機強酸可以是濃硫酸，也可以是濃鹽酸；反應中的酸用量 為2-乙?；椒拥奈镔|(zhì)的量的1. 1至50倍，最佳為3倍；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸酯可以是草酸二甲酯，草酸二乙酯，草酸二正丙酯，草酸 二異丙酯，草酸二正丁酯，草酸二異丁酯；草酸酯的用量為2-乙?；椒拥奈镔|(zhì)的量的1. 1 至50倍，最佳為1.2倍；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶劑可以是醇類溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇；酰胺類溶劑 如N，N-甲基甲酰胺，N，N- 二甲基乙酰胺，有機溶劑的使用量通常是0. 5至20重量份，最佳 為5重量份；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-乙?；椒涌梢允且韵陆Y(jié)構(gòu)的化合物 R3，R4，R5 硝基，鹵素原子，烷基，烷氧基，烯氧基，烷硫基，烷氧基取代鹵素原子，環(huán)烷烴苯氧基。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的改進方法，其特征在于改進了合成4-氧基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯類化合物的步驟，將縮合反應和雜環(huán)環(huán)合兩步反應一鍋法完成，省卻了縮合反應產(chǎn)物的分離，純化，干燥和環(huán)合反應的投料及后處理，縮短了反應周期，節(jié)省了溶劑；而且避免了縮合反應產(chǎn)物在干燥過程中副反應的發(fā)生，該副反應將直接導致縮合產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為另外的化學物質(zhì)，嚴重降低產(chǎn)物純度和化學反應的收率。
文檔編號C07D311/24GK101899031SQ20101022923
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月16日
發(fā)明者吳范宏, 王飛, 石剛, 趙敏 申請人:華東理工大學;上海華理生物醫(yī)藥有限公司