專利名稱：3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說，涉及3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中間體。

背景技術(shù)：
Lenalidomide，沙利度胺類似物，是一種具有抗血管增生和抗腫瘤性質(zhì)的免疫調(diào)節(jié)劑，其化學(xué)名為3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下
Lenalidomide具有哌啶二酮和二氫吲哚殘基，而且結(jié)構(gòu)中存在一個不對稱中心，目前已批準(zhǔn)上市的lenalidomide是外消旋化合物。
Muller等在“Amino-substituted thalidomide analogsPotent inhibitors ofTNF-αproduction”(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.9，Issue 11，1999年6月7日，pp1625-1630)和中國專利ZL97180299.8中描述了一種3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮制備的方法，α-氨基戊二酰亞胺鹽酸鹽與2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯反應(yīng)，然后鈀碳?xì)浠玫絣enalidomide。

這里，(a)紫外光(汞燈)照下，NBS，CCl4，回流；(b)Et3N，DMF，80℃；(c)H2，10％Pd/C，MeOH。7a X＝4-NO2，8a X＝4-NH2。其中，2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的合成為以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，用N，N′-羰基二咪唑(CDI)與其在THF中回流反應(yīng)得到N-芐氧羰基-氨基戊二酰亞胺；反應(yīng)的關(guān)鍵原料2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備是以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料在四氯化碳存在的環(huán)境條件下紫外光照條件催化溴化得到的。紫外光照射下催化反應(yīng)回流反應(yīng)時間長收率低且工業(yè)化大生產(chǎn)困難，對工人在勞動中對催化光源汞燈產(chǎn)生的紫外光的勞動防護(hù)困難。
Muller等在美國專利申請US2006/0052609 A1中公開了另一種合成3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的方法

在美國專利申請US2006052609A1及專利申請文件CN97180299.8中對反應(yīng)產(chǎn)物的分離提純均至少二次或二次以上用到柱層析提純，工業(yè)化操作復(fù)雜困難，不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
在美國專利申請US2006052609A1及中國專利ZL97180299.8中均用到二次帶壓的加氫反應(yīng)。加氫反應(yīng)的加壓使工業(yè)化操作時的危險程度大大增加。
此外，N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，和N，N′-羰基二咪唑在THF中回流反應(yīng)24小時得到N-芐氧羰基-氨基戊二酰亞胺。反應(yīng)長時間高溫回流使得產(chǎn)物純度偏低，分離提純困難。
另一方面，在美國專利申請US2006052609A1中記載的總收率不足20％；在中國專利ZL97180299.8中記載的收率不足18％。而且，在上述兩個文獻(xiàn)中均用到“劇毒的四氯化碳”作為反應(yīng)溶媒來回流反應(yīng)。四氯化碳對臭氧層破壞作用嚴(yán)重，現(xiàn)為聯(lián)合國環(huán)境總署禁止使用的化學(xué)品，工業(yè)生產(chǎn)時環(huán)保處理困難，毒性大，對環(huán)境極為不利。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新穎的3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中間體，克服了現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足。
本發(fā)明的目的是提供一種新穎的3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮合成方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于合成3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的中間體化合物。
在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供了一種新穎的式(I)化合物的合成方法，
包括式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，得到式(IV)化合物； 這里 取代基R、R3、R4和R5其中一個為氨基或保護(hù)(氨基甲酸酯類，如芐氧羰?；⑹宥⊙豸术；?、芴甲氧酰基等；酰胺類，如乙?；?、苯乙?；?、鄰苯二甲?；?；氮烷基類，如烯丙基等；磺?；皝喕酋；?，如苯磺酰基、對甲苯磺?；?、苯基亞磺?；?、鄰硝基苯基亞磺?；龋粎⒁娢墨I(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTs P.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起)的氨基、硝基或鹵素(如F；Cl；Br；或I)，其余都為氫，優(yōu)選地，R3、R4和R5都為氫； X為鹵素，如F；Cl；Br；或I； Y代表＝O或H； Z代表＝O或H； 并規(guī)定，Y和Z同時為＝O；或者當(dāng)其中任一為＝O時，另一個為H； R′為堿金屬離子或氫，如H；Li+；Na+；K+；Cs+；或亞胺基保護(hù)基(如乙氧羰基等；參見文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTsP.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起；參見文獻(xiàn)“化學(xué)研究與應(yīng)用”2006年11月第18卷第11期第1349-1352頁)等，優(yōu)選K+；Cs+；更加優(yōu)選Cs+。
A和B各自獨立地為羥基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，這里，R2為氫、或氨基保護(hù)基(氨基甲酸酯類，如芐氧羰?；⑹宥⊙豸术；④碳籽貂；?；酰胺類，如乙?；?、苯乙?；?、鄰苯二甲酰基等；氮烷基類，如烯丙基等；磺?；皝喕酋；?，如苯磺酰基、對甲苯磺酰基、苯基亞磺酰基、鄰硝基苯基亞磺?；?；參見文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTs P.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起)；優(yōu)選地，A和B各自獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等，或者取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基選自由C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基所組成的組，而且該取代基為一個以上的取代基，可以相同或不同，任選地，在苯環(huán)的2、3、4、5或6位上，例如4-硝基芐氧基，2-氯-4-硝基芐氧基；氨基，芐氨基； R1選自C1-4烷基或氫；所述的C1-4烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；優(yōu)選地，R1為氫或甲基。
本發(fā)明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(IV)化合物之后，進(jìn)一步地包括當(dāng)A和B同時為NHR2時，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為羥基時，式(IV)化合物在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述反應(yīng)，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿性條件下(如在無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B同時為羥基，式(IV)化合物在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿金屬氨鹽(如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀，優(yōu)選為氨基鈉)存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B任一為羥基、而另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物首先進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后在堿金屬氨鹽(如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀，優(yōu)選為氨基鈉)存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行酯水解反應(yīng)，然后在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行氨解反應(yīng)，然后在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行?；磻?yīng)，將其羥基轉(zhuǎn)化為氨基，然后，在堿性條件下(如在無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，式(IV)和(I)中其他各取代基的定義如上。
任選地，本發(fā)明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(IV)化合物后，當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，將式(IV)化合物進(jìn)行氨解反應(yīng)生成(IV′)(單酰胺)化合物，(IV′)(單酰胺)化合物在堿性條件下(如在無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)環(huán)合，得到式(I)化合物；(IV′)(單酰胺)化合物亦可繼續(xù)氨解反應(yīng)最終生成(IV″)(二酰胺)化合物，(IV″)(二酰胺)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，式(IV)、(IV′)、(IV″)和式(I)中其他各取代基的定義如上。
任選地，本發(fā)明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(IV)化合物之后，當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，進(jìn)一步地包括將式(IV)化合物進(jìn)行水解從而得到式(V)化合物；
這里，式(IV)和(V)中各取代基的定義如上。
本發(fā)明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在得到式(V)化合物之后，進(jìn)一步地包括式(V)化合物環(huán)化(例如，在酸酐存在且加熱的條件下)從而得到式(VI)化合物；
這里，式(V)和(VI)中各取代基的定義如上。
本發(fā)明所提供的式(I)化合物的上述合成方法，在環(huán)化得到式(VI)化合物后，進(jìn)一步地包括式(VI)化合物氨解開環(huán)，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反應(yīng)，得到化合物式(I)
這里，式(VI)和(VII)中各取代基的定義如上。
本發(fā)明提供了一種新穎的式(I)化合物合成方法，其包括下列步驟
(1)式(II)化合物與式III化合物在堿性條件下(如在無機(jī)堿如氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化銫、或碳酸銫等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)反應(yīng)，得到式(IV)化合物；
(2)當(dāng)A和B同時為NHR2時，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為羥基時，式(IV)化合物在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述反應(yīng)，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿性條件下(如在無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B同時為羥基，式(IV)化合物在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿金屬氨鹽(如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀，優(yōu)選為氨基鈉)存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物； 當(dāng)A和B任一為羥基、而另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物首先進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后在堿金屬氨鹽(如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀，優(yōu)選為氨基鈉)存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行酯水解反應(yīng)，然后在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑(HOBT)和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行氨解反應(yīng)，然后在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行?；磻?yīng)，將其羥基轉(zhuǎn)化為氨基，然后，在堿性條件下(如在無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，上述的式(I)至(IV)化合物中各取代基團(tuán)的定義為 取代基R、R3、R4和R5其中一個為氨基或保護(hù)(氨基甲酸酯類，如芐氧羰酰基、叔丁氧羰?；?、芴甲氧酰基等；酰胺類，如乙?；⒈揭阴；?、鄰苯二甲?；?；氮烷基類，如烯丙基等；磺?；皝喕酋；?，如苯磺?；?、對甲苯磺?；?、苯基亞磺酰基、鄰硝基苯基亞磺?；龋粎⒁娢墨I(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTs P.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起)的氨基、硝基或鹵素(如F；Cl；Br；或I)，其余的都為氫，優(yōu)選地，R3、R4和R5都為氫； X為鹵素，如F；Cl；Br；或I； Y代表＝O或H； Z代表＝O或H； 并規(guī)定，Y和Z同時為＝O；或者當(dāng)其中任一為＝O時，另一個為H； R′為堿金屬離子或氫，如H；Li+；Na+；K+；Cs+；或亞胺基保護(hù)基(如乙氧羰基等；參見文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W. WuTsP.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起；參見文獻(xiàn)“化學(xué)研究與應(yīng)用”2006年11月第18卷第11期第1349-1352頁)等，優(yōu)選K+；Cs+；更加優(yōu)選Cs+。
A和B各自獨立地為羥基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，這里，R2為氫、或氨基保護(hù)基(氨基甲酸酯類，如芐氧羰?；?、叔丁氧羰?；?、芴甲氧?；?；酰胺類，如乙?；?、苯乙?；?、鄰苯二甲?；?；氮烷基類，如烯丙基等；磺?；皝喕酋；?，如苯磺酰基、對甲苯磺?；?、苯基亞磺?；?、鄰硝基苯基亞磺?；?；參見文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTs P.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起)；優(yōu)選地，A和B各自獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等，或者取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基選自由C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基所組成的組，而且該取代基為一個以上的取代基，可以相同或不同，任選地，在苯環(huán)的2、3、4、5或6位上，例如4-硝基芐氧基，2-氯-4-硝基芐氧基；氨基，芐氨基； R1選自C1-4烷基或氫；所述的C1-4烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；優(yōu)選地，R1為氫或甲基。
任選地，在本發(fā)明提供的上述式(I)化合物合成方法中，其中步驟(2)為當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，將式(IV)化合物進(jìn)行氨解反應(yīng)生成(IV′)(單酰胺)化合物，(IV′)(單酰胺)化合物在堿性條件下(如在無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，或有機(jī)堿如叔丁醇鉀、甲醇鈉等存在下)環(huán)合，得到式(I)化合物；(IV′)(單酰胺)化合物亦可繼續(xù)氨解反應(yīng)最終生成(IV″)(二酰胺)化合物，(IV″)(二酰胺)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，式(IV)、(IV′)、(IV″)和式(I)中其他各取代基的定義如上。
任選地，在本發(fā)明提供的上述式(I)化合物合成方法中，其中步驟(2)為當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，將式(IV)化合物進(jìn)行水解從而得到式(V)化合物；
在得到式(V)化合物之后，進(jìn)一步地包括將式(V)化合物環(huán)化(例如，在酸酐存在且加熱的條件下)從而得到式(VI)化合物；
在環(huán)化得到式(VI)化合物后，進(jìn)一步地包括式(VI)化合物氨解開環(huán)，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下反應(yīng)，得到化合物式(I)
這里，式(IV)、(V)、(VI)和式(VII)中其他各取代基的定義如上。
更優(yōu)選地，本發(fā)明提供了3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮即式(I)化合物的制備方法，包括
這里在式(I)中， 取代基R為氨基、硝基或鹵素(如F；Cl；Br；或I)，R3、R4和R5都為氫； Y代表＝O；Z代表H； R1為氫或甲基； (1)下列的式(II)化合物在氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化銫、或碳酸銫存在的條件下攪拌反應(yīng)5分鐘至6小時，優(yōu)選在氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化銫、或碳酸銫存在的條件下，更優(yōu)選氫氧化銫、或碳酸銫存在的條件下，攪拌時間優(yōu)選10分鐘至4小時，最優(yōu)選20分鐘至2小時；在反應(yīng)體系內(nèi)加入相應(yīng)的式(III)化合物攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度在-20～80℃之間，反應(yīng)溫度優(yōu)選0℃～50℃，最優(yōu)選10～30℃之間反應(yīng)；攪拌反應(yīng)時間從1小時至72小時，優(yōu)選8～48小時，最優(yōu)選12～28小時；反應(yīng)生成相應(yīng)的式(IV)化合物； 在本條件下

(2)將步驟(1)中的式(IV)化合物在堿金屬氨鹽(如氨基鋰、氨基鈉、氨基鉀，優(yōu)選為氨基鈉)存在的條件下環(huán)合；反應(yīng)溫度可在-60～80℃之間反應(yīng)，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-40℃～50℃，更加優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-30～20℃；反應(yīng)時間從30分鐘至24小時，優(yōu)選反應(yīng)時間在1小時至12小時，更加優(yōu)選的反應(yīng)時間為2小時至8小時，反應(yīng)生成式(I)化合物； 或者，將步驟(1)中的式(IV)化合物在尿素存在的條件下環(huán)合；反應(yīng)溫度可在50～250℃之間反應(yīng)，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為100℃～200℃，更加優(yōu)選的反應(yīng)溫度為130～160℃；反應(yīng)時間從30分鐘至24小時，優(yōu)選反應(yīng)時間在1小時至12小時，更加優(yōu)選的反應(yīng)時間為2小時至8小時，反應(yīng)生成式(I)化合物； 在本條件下

或者，將步驟(1)中的式(IV)化合物在堿性條件下氨解反應(yīng)首先生成單酰胺化合物(IV′)；繼而在叔丁醇鉀、碳酸鉀等堿存在的環(huán)境條件環(huán)合制得(I)式化合物；或單甲酰胺化合物(IV′)也可繼續(xù)氨解反應(yīng)生成二酰胺化合物(IV″)，化合物(IV″)在加熱條件下閉環(huán)生成(I)式化合物； 具體來說，優(yōu)選的氨解反應(yīng)條件為將式(IV)加入氨水、氨氣/甲醇或氨氣/四氫呋喃或氨氣/二氧六環(huán)、氨氣/二甲基甲酰胺等含飽和氨氣的單一或二種以上混合的有機(jī)溶媒中；最優(yōu)選氨氣/甲醇或氨氣/四氫呋喃溶液；反應(yīng)溫度可在-20℃到回流溫度之間，優(yōu)選-10℃到40℃之間反應(yīng)，最優(yōu)選0℃到20℃之間攪拌反應(yīng)；制備化合物(IV′)的反應(yīng)時間在10分鐘到18小時之間完成反應(yīng)，優(yōu)選2小時到12小時，最優(yōu)選3小時到8小時；生成化合物(IV″)的反應(yīng)時間在6小時到72小時之間反應(yīng)完成，優(yōu)選8小時到32小時，最優(yōu)選10小時到24小時； 化合物(IV′)環(huán)合反應(yīng)可選擇的反應(yīng)條件為在堿存在的環(huán)境條件下，閉環(huán)生成(I)式化合物。具體來說，當(dāng)選擇的堿為金屬有機(jī)堿如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等時，反應(yīng)溫度為-20℃到回流反應(yīng)溫度，優(yōu)選-10℃到50℃之間反應(yīng)，最優(yōu)選0℃到20℃之間反應(yīng)；反應(yīng)時間可以在10分鐘到48小時之間完成，優(yōu)選20分鐘到24小時，最優(yōu)選30分鐘到6小時；當(dāng)選擇的堿為無機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉等時，反應(yīng)的有機(jī)溶媒可選擇乙腈、四氫呋喃等溶劑，反應(yīng)的溫度可選擇在30℃至回流溫度之間； 在本條件下
化合物(IV″)閉環(huán)反應(yīng)制備(I)式化合物可選擇的反應(yīng)條件為在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合得到(I)式化合物。具體來說可選的反應(yīng)溫度條件為0℃到250℃的反應(yīng)溫度，優(yōu)選反應(yīng)溫度條件為60℃到200℃；最優(yōu)選的反應(yīng)溫度條件為120℃到180℃。反應(yīng)時間可在10分鐘到12小時反應(yīng)完成，優(yōu)選1小時到10小時，最優(yōu)選2小時到8小時； 在本條件下
或者，將步驟(1)中式(IV)化合物水解制備式(V)的化合物，反應(yīng)條件具體來說將式(IV)化合物置于有機(jī)溶劑(該有機(jī)溶劑選自乙腈，四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲基叔丁基醚，二氯甲烷等，優(yōu)選地，為乙腈，四氫呋喃，二氧六環(huán)等單一或二種或二種以上溶劑的混合)和水的任意比例混合體系中，在碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿性體系中在一定溫度下攪拌反應(yīng)后所得。其中堿性條件可優(yōu)選氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鈉、或碳酸鉀，最優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉，反應(yīng)溫度可從-20℃至回流條件下進(jìn)行，優(yōu)選室溫至回流條件，最優(yōu)選30℃～50℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)時間可在30分鐘至24小時之間進(jìn)行完畢，優(yōu)選8小時至24小時，最優(yōu)選12～18小時。反應(yīng)生成式(V)化合物； 在本條件下
然后，將得到的式(V)化合物環(huán)化制備得到式(VI)化合物，具體反應(yīng)過程為式(V)化合物在干燥的環(huán)境條件下，加入醋酐及催化劑量的吡啶，攪拌升溫反應(yīng)。然后濃縮至干即得到式(VI)化合物。其中反應(yīng)溫度為從室溫至120℃反應(yīng)，優(yōu)選40℃～100℃反應(yīng)，最優(yōu)選50℃～80℃之間反應(yīng)；反應(yīng)時間具體來說從1分鐘至12小時之間，優(yōu)選10分鐘至6小時，最優(yōu)選20分鐘至4小時，制得式(VI)化合物； 在本條件下
隨后，將式(VI)化合物氨解開環(huán)制備得到式(VII)化合物，繼而式(VII)化合物在縮合劑(如氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、三氯氧磷、或羰基二咪唑等)存在下閉環(huán)反應(yīng)制得式(I)化合物。具體來說從(VI)制備(VII)的反應(yīng)過程為在干燥環(huán)境條件下，將式(VI)化合物加到過飽和的氨氣/甲醇或氨氣/四氫呋喃、氨氣/二氧六環(huán)、氨氣/二甲基甲酰胺的溶液中攪拌反應(yīng)，以上的氨氣有機(jī)溶媒體系也可以是甲醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺的一種式二種或二種以上的復(fù)合溶媒體系。攪拌反應(yīng)的溫度范圍在-40℃至80℃之間，優(yōu)選-20℃至50℃之間反應(yīng)，最優(yōu)選-10℃至30℃之間攪拌反應(yīng)；反應(yīng)時間從5分鐘至24小時完成，優(yōu)選30分鐘至12小時，最優(yōu)選1小時至6小時之間，反應(yīng)生成化合物(VII)。式(VII)化合物在干燥環(huán)境條件下在二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、鹵代烴的反應(yīng)體系中，滴加氯化亞砜，反應(yīng)生成式(I)化合物。其中反應(yīng)溫度從-40℃～80℃之間，優(yōu)選-30℃～40℃之間，最優(yōu)選-20℃～20℃之間反應(yīng)，反應(yīng)時間在10分鐘至24小時完成，優(yōu)選30分鐘至6小時，最優(yōu)選30分鐘至3小時之間； 在本條件下
上述反應(yīng)的歷程如反應(yīng)路線如A所示
上述反應(yīng)歷程的反應(yīng)路線見B所示
上述反應(yīng)歷程見C所示
另一方面，本發(fā)明提供了下列中間體化合物 式(IV)化合物
這里 取代基R、R3、R4和R5其中一個為氨基或保護(hù)(氨基甲酸酯類，如芐氧羰酰基、叔丁氧羰?；?、芴甲氧?；?；酰胺類，如乙?；?、苯乙?；?、鄰苯二甲?；龋坏榛?，如烯丙基等；磺酰基及亞磺?；绫交酋；妆交酋；?、苯基亞磺酰基、鄰硝基苯基亞磺酰基等；參見文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTs P.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起)的氨基、硝基或鹵素(如F；Cl；Br；或I)，其余的都為氫； Y代表＝O或H； Z代表＝O或H； 并規(guī)定，Y和Z同時為＝O；或者當(dāng)其中任一為＝O時，另一個為H； A和B各自獨立地為羥基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，這里，R2為氫、或氨基保護(hù)基(氨基甲酸酯類，如芐氧羰酰基、叔丁氧羰?；?、芴甲氧?；?；酰胺類，如乙?；?、苯乙酰基、鄰苯二甲?；?；氮烷基類，如烯丙基等；磺?；皝喕酋；?，如苯磺?；妆交酋；⒈交鶃喕酋；?、鄰硝基苯基亞磺?；?；參見文獻(xiàn)《有機(jī)合成中的保護(hù)基》Greene T.W.WuTs P.G.M.華東理工大學(xué)出版社P494起)；優(yōu)選地，A和B各自獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基、苯丙氧基等，或者取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基選自由C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基所組成的組，而且該取代基為一個以上的取代基，可以相同或不同，例如4-硝基芐氧基，2-氯-4-硝基芐氧基；氨基，芐氨基； R1選自C1-4烷基或氫；所述的C1-4烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基；優(yōu)選地，R1為氫或甲基； 并規(guī)定下列化合物除外R為硝基，A和B同時為甲氧基、芐氧基、羥基、或氨基；R為硝基，A為甲氧基、B為氨基；R為氨基，A和B同時為乙氧基；R為硝基，A為氨基、B為叔丁氧基。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(IV′)化合物
式(IV′)化合物中取代基的定義同式(IV)；更優(yōu)選地，當(dāng)Y和Z其中任一為＝O時，另一個為H。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了(IV″)化合物
式(IV″)化合物中取代基的定義同式(IV)；更優(yōu)選地，當(dāng)Y和Z其中任一為＝O時，另一個為H。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(V)化合物
這里式(V)化合物中取代基的定義同式(IV)；更優(yōu)選地，當(dāng)Y和Z其中任一為＝O時，另一個為H；并規(guī)定下列化合物除外R為氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都為氫，Y為＝O，Z為＝O或H。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了(VI)化合物
這里式(VI)化合物中取代基的定義同式(IV)；更優(yōu)選地，當(dāng)Y和Z其中任一為＝O時，另一個為H；并規(guī)定下列化合物除外，R為硝基，R1、R3、R4和R5都為氫，Y為＝O，Z為＝O。
優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(VII)化合物
這里式(VII)化合物中取代基的定義同式(IV)；更優(yōu)選地，當(dāng)Y和Z其中任一為＝O時，另一個為H；并規(guī)定下列化合物除外R為氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都為氫，Y為＝O，Z為＝O或H。。
特別優(yōu)選地，本發(fā)明提供了下列中間體化合物

本發(fā)明相比現(xiàn)有合成路線的優(yōu)點 1、本發(fā)明所用原料易得，原研公司路線所采用的原料國內(nèi)無市售； 起始原料α-氨基戊二酰亞胺鹽酸鹽在國內(nèi)無市售。其合成以N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，用N，N′-羰基二咪唑與其在THF中回流反應(yīng)得到N-芐氧羰基-氨基戊二酰亞胺，然后除去氨基保護(hù)基團(tuán)后用鈀碳加壓加氫還原得到α-氨基戊二酰亞胺鹽酸鹽。
反應(yīng)的關(guān)鍵原料2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制備是以2-甲基-3-硝基苯甲酸為原料在劇毒的四氯化碳環(huán)境存在條件下，在汞燈紫外光照的光催化條件下溴化回流反應(yīng)24小時以上制得的。光照催化反應(yīng)收率低且工業(yè)化大生產(chǎn)困難，對工人在勞動中對催化光源汞燈產(chǎn)生的紫外光的勞動防護(hù)困難。
2、反應(yīng)時間長短，難易及產(chǎn)物的純度以及分離提純難易比較 在專利申請文件US2006052609A1及專利申請文件CN97180299.8中對反應(yīng)產(chǎn)物的提純均至少二次或二次以上用到柱層析提純，操作復(fù)雜，且不利于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
在專利申請文件US2006052609A1及專利申請文件CN97180299.8中均記載需用到二次加壓的加氫反應(yīng)；本發(fā)明中只用到Pd/C、甲酸銨還原脫保護(hù)的反應(yīng)，安全性高，條件溫和，常壓加氫反應(yīng)相比加壓加氫反應(yīng)危險程度大大降低，生產(chǎn)的安全性提高。
N-芐氧羰基-L-谷氨酰胺為起始原料，和N，N′-羰基二咪唑在THF中回流反應(yīng)24小時得到N-芐氧羰基-氨基戊二酰亞胺。反應(yīng)溫度高，時間長，產(chǎn)物的純度低。
3、各步反應(yīng)的收得率及總制備收率比較； 在專利申請文件US2006052609A1中記載的總收率不足20％；在專利申請文件CN97180299.8中記載的收率不足18％。
本發(fā)明以4-硝基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮及α-溴代戊二酸二甲酯為起始原料選取本發(fā)明中適當(dāng)路線合成制備3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的總收率在35～40％之間，合成路線簡短，方法簡單。
4、所用溶劑的毒性，對環(huán)境的影響； 在專利申請文件US2006052609A1及專利申請文件CN97180299.8中均用到劇毒的四氯化碳為溶劑的回流反應(yīng)，工業(yè)生產(chǎn)環(huán)保無害化處理困難，對環(huán)境極為不利以及對勞動者的勞保防護(hù)困難。
本發(fā)明中未用到苯的衍生物及四氯化碳做反應(yīng)溶媒，所用的原料對環(huán)境相對友好。
新工藝相比已有路線及工藝的優(yōu)點 i、合成所需的關(guān)鍵底物的制備方法簡單，成本低廉，適合于工業(yè)化生產(chǎn)的要求； ii、本發(fā)明各步反應(yīng)條件較為溫和，且無需苛刻的長時間回流反應(yīng)。
iii、本發(fā)明的各步反應(yīng)所得產(chǎn)物的純度高，各步產(chǎn)物分離提純簡單，無需柱層析等復(fù)雜的分離提純條件。
iv、各步反應(yīng)的收得率高。以4-硝基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮和α-溴代戊二酸二甲酯為起始原料制備3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮，總收率在35～40％之間。制備方法簡捷，成本低廉。
v、只需三步或者四步反應(yīng)即可制得關(guān)鍵產(chǎn)品，合成路線簡短，方法簡單。
vi、各步制備過程所用溶劑易于環(huán)保處理，對環(huán)境相對友好。

具體實施例方式 下面通過實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，可參見上述的路線A、B和C，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，不應(yīng)當(dāng)將下列實施例理解為對本發(fā)明的限制，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)，對其修改或改進(jìn)都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
實施例14-硝基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯20g，甲醇200ml，攪拌下于室溫通入氨氣30min，再保溫反應(yīng)2小時。冰浴下養(yǎng)晶2小時，抽濾，干燥得淺黃色晶體11.7g。收率90％。mp235.4～236.7℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.78(s，2H)、7.79(t，1H)、8.10(d，1H)、8.41(d，1H)、8.90(S，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.76(s，2H)、7.77(t，1H)、8.08(d，1H)、8.39(d，1H)。
FAB(M+1)179 元素分析理論值C 53.94％，H 3.39％，N 15.72％ 實測值C 54.08％，H 3.49％，N 15.81％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝30/70 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間5.810分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物純度99.59％ 實施例24-氨基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入4-硝基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮20g，甲醇60ml，甲酸銨35g，7.5％Pd/C 0.6g，攪拌下升溫至35℃反應(yīng)2小時。過濾去Pd/C。濾液減壓濃縮至干。用水重結(jié)晶得淺黃色固體15.3g。收率92％。mp195.6-197℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.31(s，2H)、6.76(d，1H)、7.14(t，1H)、6.86(d，1H)、5.30(s，2H)、8.26(s，1H) 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.14(s，2H)、6.79(d，1H)、6.93(d，1H)、7.16(t，1H) FAB(M+1)149 元素分析理論值C 64.85％，H 5.44％，N 18.91％ 實測值C 64.96％，H 5.61％，N 19.02％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝15/85或 乙腈/0.01M醋酸銨＝10/90 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間3.580分鐘；4.790分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度99.66％ 實施例3α-溴代戊二酸二甲酯的制備 在干燥的反應(yīng)瓶中加入戊二酸30g，氯仿90ml，開動攪拌?；亓飨碌渭勇然瘉嗧?6ml，反應(yīng)2小時。加入液溴36g，攪拌下回流16小時以上。冷卻，在冰浴下滴加75ml甲醇，保溫攪拌2小時。依次用150ml 5％亞硫酸氫鈉，150ml飽和碳酸氫鈉，150ml飽和氯化鈉洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。濾去硫酸鈉，母液濃縮至干后減壓蒸餾收集110-115℃/5mmHg的餾分。目標(biāo)物為無色液體。稱重41.3g。收率76％。
FAB(M+1)240 HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝50/50 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間7.750分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度96.64％ 實施例43-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯的制備 氮氣保護(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入5g 4-氨基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮，N-甲基吡咯烷酮25ml，碳酸銫11g，α-溴代戊二酸二甲酯9.7g，攪拌下于室溫反應(yīng)過夜。加入水75ml，二氯甲烷50ml，棄水相，用2mol/L的鹽酸萃取有機(jī)相。鹽酸水溶液中再加入二氯甲烷100ml，加入Na2CO3至PH7分相，取有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，母液減壓濃縮至干得黃色粘稠物7.2g。收率70％。目標(biāo)物無需精制可直接用于下一步反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19(m，2H)、2.35(t，2H)、3.52(s，3H)、3.66(s，3H)、4.23(s，2H)、4.90(m，1H)、5.38(s，2H)、6.79(d，1H)、6.89(d，1H)、7.17(t，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ2.10(m，2H)、2.33(t，2H)、3.53(s，3H)、3.66(s，3H)、4.22(s，2H)、4.90(m，1H)、5.38(s，2H)、6.80(d，1H)、6.89(d，1H)、7.17(t，1H)。
FAB(M+1)307 元素分析理論值C 58.82％，H 5.92％，N 9.15％ 實測值C 58.74％，H 6.06％，N 9.06％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝30/70 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間7.620分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度92.1％ 同法制備下表化合物
實施例53-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制備氮氣保護(hù)下，在干燥的反應(yīng)瓶中加入氨基鈉(30mmol 1.17克)(金屬鈉690mg加入到-40℃的的液氨300ml中，再加入催化劑量的硝酸鐵制得)，控制在-40℃時滴加3克(10mmol)3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯的絕對四氫呋喃溶液100ml，保溫攪拌3小時。加入氯化銨5克(允許有氨氣溢出)，滴加300ml水。抽濾。粗品用異丙醇15ml重結(jié)晶得目標(biāo)產(chǎn)物1.22克。收率48％。mp251.5℃～252.5℃。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.02～2.04(m，1H)、2.27～2.34(m，1H)、2.60～2.63(m，1H)、2.88～2.95(m，1H)、4.16(dd，2H)、5.10(dd，2H)、6.80(d，1H)、6.92(d，1H)、7.19(t，1H)、10.19(s，1H) FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 測試值C 60.14％，H 5.16％，N 16.30％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間11.81分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度99.29％ 同法制備

實施例6N-[4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2-氫-異吲哚-2-基]-谷氨酰胺甲酯的制備 反應(yīng)瓶中加入30.6g 3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，飽和二氧六環(huán)/氨氣溶液150ml，脂肪酶14克，開動攪拌。于20℃下反應(yīng)3～5小時，室溫減壓濃縮除去氨氣后，再減壓濃縮至干。加入甲基叔丁基醚100ml，攪拌析出白色晶體。抽濾后于室溫下減壓真空干燥得21.4g白色結(jié)晶目標(biāo)物。收率73％。mp103-106℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.17(d，1H)、4.40(d，1H)、5.43(s，2H)、6.76(d，1H)、7.17(t，1H)、6.87(d，1H)、4.73(m，1H)、1.91(m，2H)、2.18(t，2H)、3.51(s，3H)、7.13(s，1H)、7.55(s，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.17(d，1H)、4.40(d，1H)、6.76(d，1H)、7.17(t，1H)、6.87(d，1H)、4.73(m，1H)、1.91(m，2H)、2.18(t，2H)、3.51(s，3H)。
FAB(M+1)292 HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間19.900分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度98.3％ 同法制備
實施例73-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基-)-2，6-哌啶二酮的制備 將N-[4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-2-氫-異吲哚-2-基]-谷胺酰胺甲酯20g加到300ml乙腈中，加入碳酸鉀9.4g，攪拌下回流反應(yīng)5小時，濃縮除去乙腈，加入100ml乙酸乙酯、50ml水，攪拌抽濾，異丙醇重結(jié)晶得淺黃色固體14.9g。收率84％。mp250.5-251.7℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03～2.06(m，1H)、2.26～2.34(m，1H)、2.59～2.63(m，1H)、2.85～2.92(m，1H)、4.15(dd，2H)、5.09(dd，2H)、6.81(d，1H)、6.92(d，1H)、7.20(t，1H)、10.18(s，1H) FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 測試值C 60.12％，H 5.17％，N 16.29％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間11.73分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度99.61％ 同法制備
實施例83-[4-(N-芐氧羰基)氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基]-戊二酰胺的制備 反應(yīng)瓶中加入30.6g 3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，無水乙腈150ml，三乙胺13.9ml，攪拌下加入氯甲酸芐酯17.1g，催化劑量的DMAP，回流反應(yīng)4小時。降至室溫后加入500ml水。用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得紅色粘稠物66g。將之加入到250ml過飽和的甲醇氨溶液中，于25～30℃攪拌反應(yīng)24小時以上。反應(yīng)液析出白色固體。將之于冰浴下養(yǎng)晶2小時。抽濾，濾餅減壓干燥得白色晶體44.4g。收率67％。mp190～192℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.29(d，1H)；4.56(d，1H)、7.56(s，1H)、6.59(d，1H)、7.34(t，1H)、6.88(d，1H)、4.70(m，1H)、2.01(m，2H)、2.20(m，1H)、2.02(m，1H)、6.59(s，1H)；6.74(s，1H)、4.38(s，2H)、7.14～7.40(m，7H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ4.29(d，1H)；4.56(d，1H)、6.59(d，1H)、7.34(t，1H)、6.88(d，1H)、4.70(m，1H)、2.01(m，2H)、2.20(m，1H)、2.02(m，1H)、4.38(s，2H)、7.14～7.40(m，5H)。
FAB(M+1)443 HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝40/60 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間6.980分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度98.67％ 同法制備

實施例93-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基-)-2，6-哌啶二酮的制備 將3-[4-(N-芐氧羰基)氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基]-戊二酰胺30g加入甲酰胺150ml中，開動攪拌。加熱緩慢升溫至160℃反應(yīng)3～4小時。降溫至0℃，加入750ml水。養(yǎng)晶1小時后抽濾烘干得淺黃色固體21.6g。將之加入到325ml甲醇中，加5％Pd/C 0.3g，甲酸銨22g于30℃反應(yīng)2小時。抽濾除去Pd/C。母液減壓濃縮至干得黃色固體。用異丙醇活性炭重結(jié)晶水洗，得淺黃色固體12.75g。收率72％。mp251.1～252.4℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(m，2H)、2.01～2.06(m，1H)、2.25～2.39(m，1H)、2.59～2.64(m，1H)、2.83～2.94(m，1H)、4.16(dd，2H)、5.08(dd，1H)、5.35(s，2H)、6.80(d，1H)、6.93(d，1H)、7.90(t，1H)、10.91(s，1H)。
FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 測試值C 60.27％，H 5.13％，N 16.26％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間11.77分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度99.37％ 同法制備

實施例103-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸的制備 在反應(yīng)瓶中加入5g 3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸二甲酯，四氫呋喃14ml，20％碳酸鉀水溶液45ml。攪拌下升溫至50℃反應(yīng)5小時。分相，水相減壓濃縮至干。加入甲醇50ml攪拌30分鐘。抽濾，母液濃縮至干，加入異丙醇50ml，室溫養(yǎng)晶2小時。抽濾，減壓干燥得白色固體目標(biāo)產(chǎn)物3.7g。收率81％。測熔點發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品從90℃開始融化未觀察到明顯的終熔點。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01(m，2H)、2.20(m，2H)、3.78(m，1H)、4.55(s，2H)、5.30(s，2H)、6.73(d，1H)、6.85(d，1H)、7.12(t，1H)、10.99(br，2H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ1.88(m，2H)、2.09(m，2H)，3.71(m，1H)、4.49(s，2H)、6.76(d，1H)、6.90(d，1H)、7.15(t，1H)。
FAB(M+1)279 元素分析理論值C 56.11％，H 5.07％，N 10.07％ 實測值C 56.20％，H 5.21％，N 10.18％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝15/85 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間5.260分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度98.7％ 同法制備
實施例113-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入5克3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸，N，N-二甲基甲酰胺25ml，尿素1.08克，攪拌下加熱至回流反應(yīng)3～4小時。將反應(yīng)液于60℃下減壓濃縮并在快速攪拌下倒入冰水中，過濾，濾餅用異丙醇淋洗。粗品用異丙醇活性炭重結(jié)晶得類白色目標(biāo)化合物1.4克。收率30％。mp252.1～254.3℃ 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)、2.01～2.07(m，1H)、2.26～2.37(m，1H)、2.61～2.65(m，1H)、2.87～2.96(m，1H)、4.17(dd，2H)、5.09(dd，1H)、5.36(s，2H)、6.81(d，1H)、6.92(d，1H)、7.91(t，1H)、10.93(s，1H)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ2.02～2.05(m，1H)、2.32～2.36(m，1H)、2.60～2.65(m，1H)、2.83～2.88(m，1H)、4.17(dd，2H)、5.04(dd，1H)、6.82(d，1H)、6.94(d，1H)、7.20(t，1H)。
FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 測試值C 60.30％，H 5.20％，N 16.18％ 同法制備
實施例123-[4-(N-芐氧羰基)氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基]-戊二酸酐的制備 在干燥的反應(yīng)瓶中加入30.6g 3-(4-氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸，無水乙腈150ml，三乙胺13.9ml，攪拌下加入氯甲酸芐酯17.1g，催化劑量的DMAP，回流反應(yīng)4小時，降至室溫后加入500ml水，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干得紅色粘稠物66g，將之加入至250ml醋酐中，升溫至50℃加入吡啶3ml，于70℃反應(yīng)30分鐘。將反應(yīng)液減壓至干，加入絕對甲基叔丁基醚精制得白色目標(biāo)產(chǎn)物30g。收率76％。
FAB(M+1)395 同法制備
實施例133-[4-(N-芐氧羰基)氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2基)-異谷氨酰胺的制備 在反應(yīng)瓶中加入3-[4-(N-芐氧羰基)氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基]-戊二酸酐30g，干燥的四氫呋喃300ml，攪拌下于0℃通入氨氣至過飽和，反應(yīng)2小時。抽濾。用乙醚洗滌后于室溫下減壓干燥得27.3g白色固體。收率84％。純度95.61％。
FAB(M+1)428 同法制備

實施例143-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入10g 3-[4-(N-芐氧羰基)氨基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2基)-異谷氨酰胺，DMF30ml，于-20℃攪拌下滴加氯化亞砜5g。保溫反應(yīng)2～3小時。反應(yīng)液倒入快速攪拌的冰水中，2×50ml乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，母液減壓濃縮至干。加入甲醇100ml，5％Pd/C 1g，甲酸銨7g，充分?jǐn)嚢柘掠?0℃反應(yīng)2小時。抽濾除去鈀碳，母液減壓濃縮至干。用異丙醇重結(jié)晶水淋洗。減壓干燥得淺黃色固體目標(biāo)物3.76g。收率62％。熔點250.8～252.7℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ2.04～2.10(m，1H)、2.34～2.39(m，1H)、2.61～2.67(m，1H)、2.87～2.91(m，1H)、4.18(dd，2H)、5.08(dd，2H)、6.84(d，1H)、6.96(d，1H)、7.23(t，1H) FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 實測值C 60.04％，H 5.31％，N 16.33％ HPLC測試條件柱子型號及規(guī)格phenomenex Luna 5u C18 250mm×4.6mm；流速1.0ml/min；λ＝230nm 流動相乙腈/0.1％磷酸＝10/90 目標(biāo)產(chǎn)物的出峰時間11.767分鐘 目標(biāo)產(chǎn)物的純度99.69％。
實施例153-(4-硝基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入3-(4-硝基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2基)-異谷氨酰胺9g，N，N-二甲基甲酰胺80ml，于0℃以下滴加氯化亞砜6.6g。保溫攪拌反應(yīng)2～3小、時后將反應(yīng)液滴入冰水混合物中。攪拌下用碳酸鈉調(diào)節(jié)PH至7～8，攪拌30分鐘后抽濾，得淺黃色粗品。用甲醇精制得到淡黃色固體目標(biāo)物6.6g。收率78％。
FAB(M+1)290 元素分析理論值C 53.98％，H 3.83％，N 14.53％ 實測值C 54.06％，H 3.95％，N 14.61％ 同法制備
實施例163-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的制備 在反應(yīng)瓶中加入3-(4-硝基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮7g，甲醇35ml，5％Pd/C 1.4g，甲酸銨2.1g，充分?jǐn)嚢柘掠谑覝叵路磻?yīng)2小時。將反應(yīng)液過濾除去Pd/C，母液減壓濃縮至干。加入熱的異丙醇重結(jié)晶水淋洗。得淡黃色結(jié)晶5.6g。收率89％。mp252.3-254.0℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00～2.08(m，1H)、2.27～2.32(m，1H)、2.58～2.64(m，1H)、2.86～2.96(m，1H)、4.15(dd，2H)、5.11(dd，2H)、6.80(d，1H)、6.91(d，1H)、7.19(t，1H)、11.00(s，1H)。
FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 實測值C 60.17％，H 5.21％，N 16.26％ 同法制得(R)-3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮； 收率93％；純度99.41％。
同法制得(S)-3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮； 收率91％；純度99.73％。
實施例173-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的制備 在反應(yīng)瓶中，加入甲酰銨30ml，加入5g 3-(4-氯-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，開動攪拌。緩慢加熱至回流，通入氨氣反應(yīng)6～8小時。反應(yīng)完畢后減壓濃縮至干。用熱的異丙醇重結(jié)晶得目標(biāo)物3.96g。收率85％。純度99.17％。mp251.6～253.9℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05～2.11(m，1H)、2.25～2.34(m，1H)、2.60～2.65(m，1H)、2.85～2.97(m，1H)、4.16(dd，2H)、5.12(dd，2H)、6.82(d，1H)、6.90(d，1H)、7.19(t，1H)、10.97(s，1H) FAB(M+1)260 元素分析理論值C 60.22％，H 5.05％，N 16.21％ 實測值C 60.29％，H 5.16％，N 16.27％ 實施例183-(4-硝基-1，3-二氫-1-氧代-2-氫-異吲哚-2-基)-戊二酸的制備 在反應(yīng)瓶中加入三乙胺100ml，4-硝基-2，3-二氫-1-氫-異吲哚-1-酮80g，碳酸銫219克，攪拌半小時以上。氮氣保護(hù)下，在0℃以下滴加68ml氯甲酸乙酯。室溫攪拌反應(yīng)3～5小時后將反應(yīng)液倒入1升冰水中。攪拌析出淺黃色固體。抽濾，用冰水洗滌濾餅。用二氯甲烷萃取水相二次合并，用無水硫酸鈉干燥。過濾并減壓濃縮至干。用120ml正己烷稀釋攪拌析晶。過濾。減壓干燥得淺黃色固體。反應(yīng)瓶中加入D，L-谷胺酸66.7g，加入四氫呋喃330ml，攪拌下降至0℃以下分批加入上述制備的中間體，加入三乙胺6.5ml，反應(yīng)20min后升至回流反應(yīng)16～24小時。將反應(yīng)液冷卻，過濾。母液減壓濃縮至干，加入二氯甲烷60ml溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，用2N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至2，析出大量淺黃色固體。用二氯甲烷萃取，蒸餾水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾并減壓濃縮，靜置養(yǎng)晶，過濾干燥得淺黃色固體目標(biāo)化合物。稱重94.2g。收率79％。純度95.81％。FAB(M+1)309。
元素分析理論值C 50.65％，H 3.92％，N 9.09％ 實測值C 50.54％，H 4.01％，N 9.04％。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物的合成方法，
包括式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，得到式(IV)化合物；
這里
取代基R、R3、R4和R5其中一個為氨基或保護(hù)的氨基、硝基、或者鹵素，其余的都為氫；
X為鹵素；
Y代表＝O或H；
Z代表＝O或H；
并規(guī)定，Y和Z同時為＝O；或當(dāng)其中任一為＝O時，另一個為H；
R′為堿金屬離子、氫、或亞氨基保護(hù)基；
A和B各自獨立地為羥基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，這里，R2為氫、或氨基保護(hù)基；
R1選自C1-4烷基或氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的式(I)至(IV)化合物
Y和Z其中任一為＝O，而另一個為H；
X為F；Cl；Br；或I；
R′為H；Li+；Na+；K+；Cs+；或乙氧羰基。
A和B各自獨立地為羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、或癸氧基；苯氧基或取代的苯氧基；苯基C1-4烷氧基或取代的苯基C1-4烷氧基；所述取代的苯氧基或取代的苯基C1-4烷氧基，其取代基選自由C1-4烷基、鹵素、氰基、硝基所組成的組，而且該取代基為一個以上的取代基，可以相同或不同，任選地，在苯環(huán)的2、3、4、5或6位上；
R1為氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，在得到式(IV)化合物之后，進(jìn)一步地包括當(dāng)A和B同時為NHR2時，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式I化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為羥基時，式(IV)化合物在縮合劑存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述反應(yīng)，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿性條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B同時為羥基，式(IV)化合物在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿金屬氨鹽存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B任一為羥基、而另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物首先進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后在堿金屬氨鹽存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行酯水解反應(yīng)，然后在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行氨解反應(yīng)，然后在縮合劑存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行酰化反應(yīng)，將其羥基轉(zhuǎn)化為氨基，然后，在堿性條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，式(IV)和(I)中其他各取代基如權(quán)利要求1或2所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述縮合劑選自氯化亞砜、二環(huán)己基碳二亞胺、三氯氧磷、或羰基二咪唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述在堿性條件下是在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述無機(jī)堿選自碳酸鉀、或碳酸鈉；所述有機(jī)堿選自叔丁醇鉀、甲醇鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述的堿金屬氨鹽選自氨基鋰、氨基鈉、或氨基鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，在得到式(IV)化合物后，當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，將式(IV)化合物進(jìn)行氨解反應(yīng)生成(IV’)化合物，(IV’)化合物在堿性條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；
或者，(IV′)化合物繼續(xù)氨解反應(yīng)最終生成(IV″)化合物，(IV″)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，式(IV)、(IV’)、(IV″)和式(I)中各取代基如權(quán)利要求1或2所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，在得到式(IV)化合物之后，當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，進(jìn)一步地包括將式(IV)化合物進(jìn)行水解從而得到式(V)化合物；
在得到式(V)化合物之后，進(jìn)一步地包括式(V)化合物環(huán)化從而得到式(VI)化合物；
在環(huán)化得到式(VI)化合物后，進(jìn)一步地包括式(VI)化合物氨解開環(huán)，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在縮合劑存在下反應(yīng)，得到化合物式I
這里，式(IV)、V、(VI)和(VII)中各取代基如權(quán)利要求1或2所定義。
10.一種式(I)化合物的合成方法，包括下列步驟
(1)式(II)化合物與式(III)化合物在堿性條件下反應(yīng)，得到式(IV)化合物；
(2)當(dāng)A和B同時為NHR2時，式(IV)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為羥基時，式(IV)化合物在縮合劑存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述反應(yīng)，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B任一為NHR2、另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿性條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；并規(guī)定當(dāng)R2不為氫時，式(IV)化合物經(jīng)脫除氨基保護(hù)基后，再進(jìn)行上述環(huán)合反應(yīng)，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B同時為羥基，式(IV)化合物在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物在堿金屬氨鹽存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物；
當(dāng)A和B任一為羥基、而另一個為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，式(IV)化合物首先進(jìn)行酯化反應(yīng)，然后在堿金屬氨鹽存在的條件下環(huán)合，從而得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行酯水解反應(yīng)，然后在尿素存在的條件下，或在三氟乙酰胺、1-羥基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行氨解反應(yīng)，然后在縮合劑存在下反應(yīng)，得到式(I)化合物；或者式(IV)化合物首先進(jìn)行?；磻?yīng)，將其羥基轉(zhuǎn)化為氨基，然后，在堿性條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，上述的式(I)至(IV)化合物中各取代基團(tuán)的定義為取代基R、R3、R4和R5其中一個為氨基或保護(hù)的氨基、硝基或鹵素，其余的都為氫；
X為F；Cl；Br；或I；
Y代表＝O或H；
Z代表＝O或H；
并規(guī)定，Y和Z同時為＝O；或者當(dāng)其中任一為＝O時，另一個為H；
R′為堿金屬離子、氫、或亞胺基保護(hù)基；
A和B各自獨立地為羥基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，這里，R2為氫、或氨基保護(hù)基；
R1選自C1-4烷基或氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中步驟(1)中所述在堿性條件下是指在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下，所述無機(jī)堿選自氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化銫、或碳酸銫；所述有機(jī)堿選自叔丁醇鉀或甲醇鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述在堿性條件下是在氫氧化銫或碳酸銫存在下。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(2)為當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，將式(IV)化合物進(jìn)行氨解反應(yīng)生成(IV′)化合物，(IV′)化合物在堿性條件下環(huán)合，得到式(I)化合物；
或者(IV′)化合物繼續(xù)氨解反應(yīng)最終生成(IV″)化合物，(IV″)化合物在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合，得到式(I)化合物；
這里，式(IV)、(IV′)、(IV″)和式(I)中各取代基的定義如相應(yīng)的權(quán)利要求。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至12任一權(quán)利要求所述的方法，其中步驟(2)為在得到式(IV)化合物之后，當(dāng)A和B同時為C1-10烷氧基、芳氧基、或芳基C1-4烷氧基時，進(jìn)一步地包括將式(IV)化合物進(jìn)行水解從而得到式(V)化合物；
在得到式(V)化合物之后，進(jìn)一步地包括式(V)化合物環(huán)化從而得到式(VI)化合物；
在環(huán)化得到式(VI)化合物后，進(jìn)一步地包括式(VI)化合物氨解開環(huán)，得到式(VII)化合物；然后，式(VII)化合物在縮合劑存在下反應(yīng)，得到化合物式(I)
這里，式(IV)、V、(VI)和(VII)中各取代基如權(quán)利要求1或2所定義。
15.一種下列式(I)化合物的制備方法，包括
這里在式(I)中，
取代基R為氨基、硝基或鹵素，R3、R4和R5都為氫；
Y代表＝O；
Z代表H；
R1為氫或甲基；
(1)下列的式(II)化合物在氫氧化鉀、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化銫、或碳酸銫存在的條件下攪拌反應(yīng)5分鐘至6小時；在反應(yīng)體系內(nèi)加入相應(yīng)的式(III)化合物攪拌反應(yīng)，反應(yīng)溫度在-20～80℃之間；攪拌反應(yīng)時間從1小時至72小時；反應(yīng)生成相應(yīng)的式(IV)化合物；
在本條件下
(2)將步驟(1)中的式(IV)化合物在氨基鋰、氨基鈉或氨基鉀存在的條件下環(huán)合；反應(yīng)溫度可在-60～80℃之間反應(yīng)；反應(yīng)時間從30分鐘至24小時，反應(yīng)生成式(I)化合物；
或者，將步驟(1)中的式(IV)化合物在尿素存在的條件下環(huán)合；反應(yīng)溫度在50～250℃之間反應(yīng)；反應(yīng)時間從30分鐘至24小時，反應(yīng)生成式(I)化合物；
在本條件下
或者，將步驟(1)中的式(IV)化合物在堿性條件下氨解反應(yīng)首先生成單酰胺化合物(IV′)；繼而在叔丁醇鉀、或碳酸鉀存在的環(huán)境條件環(huán)合制得式(I)化合物；或單甲酰胺化合物(IV′)繼續(xù)氨解反應(yīng)生成二酰胺化合物(IV″)，化合物IV″在加熱條件下閉環(huán)生成(I)式化合物；
所述氨解反應(yīng)條件為在氨水、氨氣甲醇溶液、或氨氣四氫呋喃溶液、或氨氣二甲基甲酰胺溶液其中一種，或二種以上混合溶液存在的條件下，；反應(yīng)溫度可在-20℃到回流溫度之間；制備化合物(IV′)的反應(yīng)時間在10分鐘到18小時之間完成反應(yīng)；生成化合物(IV″)的反應(yīng)時間在6小時到72小時之間反應(yīng)完成；
化合物(IV′)環(huán)合反應(yīng)可選擇的反應(yīng)條件為在堿存在的環(huán)境條件下，閉環(huán)生成(I)式化合物；所述的堿為金屬有機(jī)堿時，反應(yīng)溫度為-20℃到回流反應(yīng)溫度；反應(yīng)時間可以在10分鐘到48小時之間完成；當(dāng)所述的堿為無機(jī)堿時，反應(yīng)的有機(jī)溶媒選自乙腈、四氫呋喃，反應(yīng)的溫度可選擇在30℃至回流溫度之間；
在本條件下
化合物(IV″)閉環(huán)反應(yīng)制備(I)式化合物可選擇的反應(yīng)條件為在甲酰胺或甲磺酸存在或者不存在的條件下加熱環(huán)合得到(I)式化合物；可選的反應(yīng)溫度條件為0℃到250℃的反應(yīng)溫度；反應(yīng)時間可在10分鐘到12小時反應(yīng)完成；
在本條件下
或者，將步驟(1)中式(IV)化合物水解制備式(V)的化合物，反應(yīng)條件為是將式(IV)化合物置于有機(jī)溶劑和水的任意比例混合體系中，在堿性體系中在一定溫度下攪拌反應(yīng)后所得；其中，所述堿性體系選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鈉、或碳酸鉀；所述一定反應(yīng)溫度為從-20℃至回流；反應(yīng)時間可在30分鐘至24小時之間進(jìn)行完畢，反應(yīng)生成式(V)化合物
在本條件下
然后，將得到的式(V)化合物環(huán)化制備得到式(VI)化合物，反應(yīng)過程為式(V)化合物在干燥的環(huán)境條件下，加入醋酐及催化劑量的吡啶，攪拌升溫反應(yīng)；然后濃縮至干即得到式(VI)化合物；其中所述反應(yīng)溫度為從室溫至120℃反應(yīng)；反應(yīng)時間從1分鐘至12小時之間，制得式(VI)化合物；
在本條件下
隨后，將式(VI)化合物氨解開環(huán)制備得到式(VII)化合物，繼而式(VII)化合物在縮合劑存在下閉環(huán)反應(yīng)制得式(I)化合物；
在本條件下
16.下列中間體式(IV)化合物
這里
取代基R、R3、R4和R5其中一個為氨基或保護(hù)的氨基、硝基或鹵素，其余的都為氫；
Y代表＝O或H；
Z代表＝O或H；
并規(guī)定，Y和Z同時為＝O；或者當(dāng)其中任一為＝O時，另一個為H；
A和B各自獨立地為羥基、C1-10烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、或NHR2，這里，R2為氫、或氨基保護(hù)基；
R1選自C1-4烷基或氫；
并規(guī)定下列化合物除外R為硝基，A和B同時為甲氧基、芐氧基、羥基、或氨基；R為硝基，A為甲氧基、B為氨基；R為氨基，A和B同時為乙氧基；R為硝基，A為氨基、B為叔丁氧基。
17.下列中間體式(IV′)化合物
式(IV′)化合物中取代基的定義同權(quán)利要求16。
18.下列中間體(IV″)化合物
式(IV″)化合物中取代基的定義同權(quán)利要求16。
19.下列中間體式(V)化合物
這里式(V)化合物中取代基的定義同權(quán)利要求16，并規(guī)定下列化合物除外R為氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都為氫，Y為＝O，Z為＝O或H。
20.下列中間體(VI)化合物
這里式(VI)化合物中取代基的定義同權(quán)利要求16，并規(guī)定下列化合物除外，R為硝基，R1、R3、R4和R5都為氫，Y為＝O，Z為＝O。
21.下列中間體式(VII)化合物
這里式(VII)化合物中取代基的定義同權(quán)利要求16，并規(guī)定下列化合物除外R為氨基、或硝基，R1、R3、R4和R5都為氫，Y為＝O，Z為＝O或H。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至21中任一權(quán)利要求所述的化合物，選自下列中間體化合物
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-(取代二氫異吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮的合成方法及其中間體，即式(I)化合物的合成方法，各取代基的定義詳見說明書。本方法具有產(chǎn)率高、對環(huán)境影響小、原料易得等優(yōu)點，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D209/46GK101580501SQ200910142160
公開日2009年11月18日 申請日期2009年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月1日
發(fā)明者浩 楊, 榮 嚴(yán), 許永翔 申請人:南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司, 榮 嚴(yán)