專利名稱：A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮－17β醇酯及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑活性的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯及其制備方法和用途，屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病已成為嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病，現(xiàn)有糖尿病藥副作用大、臨床療效不理想，需研發(fā)新的糖尿病藥物。占糖尿病發(fā)病率90％以上的2型糖尿病的主要病因是胰島素抵抗，胰島素增敏劑可以降低機(jī)體對(duì)胰島素的拮抗性，使胰島素發(fā)揮正常作用。分子藥理學(xué)研究及安全有效性評(píng)價(jià)的結(jié)果表明過氧化物酶體增生體激活受體PPARs活性差是糖尿病的關(guān)鍵病因，PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑是理想的2型糖尿病治療藥。
PPARγ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類藥物(TZDs)已成為治療糖尿病的藥物，可以增強(qiáng)病人體內(nèi)的胰島素敏感性，但臨床療效總的來(lái)看并非理想，現(xiàn)有其它抗糖尿病藥副作用也明顯，需要進(jìn)一步研究各種可能作為治療糖尿病的新的化合物。盡管PPARγ激動(dòng)劑在臨床上對(duì)2型糖尿病效果明顯，但人們發(fā)現(xiàn)PPARγ選擇性激動(dòng)劑會(huì)導(dǎo)致肥胖、水腫等不良副作用，而PPARα選擇性激動(dòng)劑能用于降血脂，恰好可減少該類副作用，因此PPARα/γ雙重激動(dòng)劑比PPARγ激動(dòng)劑會(huì)有更好的安全有效性。
PPARβ激動(dòng)劑也能降低PPARγ激動(dòng)劑產(chǎn)生的不良反應(yīng)，如水腫等，同時(shí)，加人PPARβ激動(dòng)劑后，由于允許(permissive action)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ激動(dòng)劑就可以達(dá)到相同的胰島素增敏作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯及其制備方法和用途，所述方法操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品純度高，得到的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑活性。
本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯，其結(jié)構(gòu)式為
式中R選自 本發(fā)明還提供了上述A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯的制備方法以市場(chǎng)常見化學(xué)試劑3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮為起始原料經(jīng)一系列反應(yīng)制得17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮，然后將取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮在溶劑吡啶中在催化劑4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-7℃～10℃，反應(yīng)時(shí)間為15分鐘～12小時(shí)，得到具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑活性的甾類化合物；取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮的用量比為1.5mol∶1mol～2mol∶1mol。
取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代煙酸與過量的二氯亞砜回流反應(yīng)2～2.5小時(shí)，得到取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯。
17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮由下法制得3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮在冰醋酸中在酸性條件下與氧化劑三氧化鉻反應(yīng)，反應(yīng)溫度59～90℃，反應(yīng)時(shí)間2～2.5小時(shí)，制得2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸，其中3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮與三氧化鉻的用量比為1mol∶5mol～1mol∶4mol；2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸在甲醇中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下經(jīng)硼氫化鈉還原還原制得17β-羥基-2，3-斷-5α-雄甾烷-2，3-雙酸，2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的物質(zhì)的量的比是2mol∶5mol～1mol∶2mol；17β-羥基-2，3-斷-5α-雄甾烷-2，3-雙酸、醋酸酐及無(wú)水醋酸鈉按5g∶30ml∶1.2g～5g∶20ml∶0.8g的比例混合，加熱至回流4～4.5小時(shí)，制得17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮。
本發(fā)明采用的方法，具有操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品純度較高等特點(diǎn)。
以上11種化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)紅外光譜，核磁共振氫譜、質(zhì)譜和元素分析證實(shí)。
本發(fā)明制得的具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑活性的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯在制備治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
采用本發(fā)明所達(dá)到的有益效果本發(fā)明所得的化合物是首次合成的一種具有PPARα/β/γ三重受體激動(dòng)劑活性的甾類衍生物，通過安全有效性評(píng)價(jià)可以發(fā)現(xiàn)具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)活性的先導(dǎo)化合物或者作為其他用途。
本發(fā)明合成的含有A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-甾體結(jié)構(gòu)的PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑，從某一角度講恰好是模擬了肽類激動(dòng)劑的原理，因此本發(fā)明的治療糖尿病的甾體綴合物實(shí)際上是作用于PPARα/β/γ的肽模擬物，因而用于治療2型糖尿病有較好的安全性和有效性。本發(fā)明根據(jù)允許原理、孿藥原理、拼合原理，將甾體結(jié)構(gòu)作為優(yōu)良的藥動(dòng)團(tuán)和藥效團(tuán)與苯氧乙酸、煙酸等基本結(jié)構(gòu)拼合起來(lái)、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，形成藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良，選擇性更好、藥效更強(qiáng)、副作用更少的PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑。苯氧乙酸、煙酸由于其親脂性差，進(jìn)入細(xì)胞核需要維持較高的細(xì)胞外濃度，從而造成藥物的副作用，甾體結(jié)構(gòu)改造后失去其不需要的雄性活性，而保留其優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和藥效，把綴合的苯氧乙酸或煙酸藥效團(tuán)高效率地輸送到靶標(biāo)，從而可以減少藥物的有效劑量，使藥物的安全性大大提高。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明實(shí)施例一17β-[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(1)的合成 2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸(36)的制備取3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮(35)(20.0g，68.9mmol)加熱溶于100mL冰醋酸中，濾去不溶物，攪拌下加入由三氧化鉻(23g，0.318mol)、水(160mL)及濃硫酸(34mL)混合而成的氧化劑，控溫62±3℃。加完后升溫至65～70℃反應(yīng)2h后再升溫至90℃反應(yīng)半小時(shí)。減壓濃縮至原體積的一半，加水至原體積，再減壓濃縮至原體積的一半，趁熱(50～60℃)過濾，水洗至pH4.5～5.5。所得粗品在水(160mL)中加熱(70～80℃)，加40％的氫氧化鈉溶液調(diào)pH7～8，濾去不溶物，用3N鹽酸中和至pH2～3，靜置，冷卻結(jié)晶，過濾，干燥得化合物36(19.6g，收率85％)，mp214～216℃。IR(KBr)vmax(cm-1)3424(vOH)，1730(vC＝O)，1704(vC＝O)，1273(vC-O)。
17β-羥基-2，3-斷-5α-雄甾烷-2，3-雙酸(37)的制備取2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸(36)(10.0g，29.8mmol)、氫氧化鈉(2.4g，59mmol)溶于160mL甲醇中，攪拌下加入硼氫化鈉(5g，0.13mol)，控溫25℃。在25℃下反應(yīng)2h后升溫回流3h，減壓濃縮至原體積的一半，加水至原體積再減壓濃縮至原體積的一半，冷卻，用4N硫酸酸化至pH2～3，濾出沉淀，水洗，抽干，烘干得化合物36(9.55g，收率95％)，mp272～273℃。甲醇重結(jié)晶得白色晶體，mp 274～275℃。IR(KBr)vmax(cm-1)3315(vOH)，1711(vC＝O)，1278(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ11.87(2H，s，2COOH)，4.39(1H，d，J＝4.75，17β-OH)，3.41(1H，m，17α-H)，0.73(3H，s，CH3-19)，0.618(3H，s，CH3-18)。ESIMS(m/z)337[M-H]-。元素分析(C19H30O5)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)C67.49(67.43)，H9.01(8.93)。
17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)的制備取17β-羥基-2，3-斷-5α-雄甾烷-2，3-雙酸(37)(9g，26.6mmol)、醋酸酐(45mL)及無(wú)水醋酸鈉(1.8g)混合，加熱至150℃回流4h，常壓蒸餾至無(wú)餾出物，減壓蒸除余下的醋酸酐并降溫至80℃，所得固狀物溶于乙醇(50mL)中，加熱至80℃加40％的氫氧化鈉溶液調(diào)pH9-10，減壓蒸出三分之一的乙醇，冷卻結(jié)晶，過濾，溶于氯仿(60mL)后，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌(15mL×2)，用蒸餾水洗至中性，減壓除去氯仿得化合物12(6.53g，收率89％)，mp194～196℃，石油醚-乙酸乙酯重結(jié)晶得白色晶體，mp195～196℃。IR(KBr)vmax(cm-1)3445(vOH)，1727(vC＝O)。
取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入氯貝丁酸(13)(10.8g，0.050mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品氯貝丁酰氯(14)，在150℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體化合物14(9.6g，收率77％)。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(0.4g，1.45mmol)、氯貝丁酰氯(14)(0.7g，3.0mmol)、吡啶(5ml)和DMAP(78mg)混合后在室溫下反應(yīng)12h，傾于冷水(20ml)中。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用飽和硫酸銅洗(10mL×2)，用飽和氯化鈉水洗至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑后得到的粗品用乙酸乙酯重結(jié)晶得立方晶體化合物1(506mg，收率74％)，mp160～162℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1741(vC＝O)，1738(vC＝O)，1734(vC＝O)，1487(vC＝C)，1152(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.30(2H，苯環(huán)上氧取代基的2個(gè)間位氫，d，J＝6.75Hz)，6.80(2H，苯環(huán)上氧取代基的2個(gè)鄰位氫，d，J＝6.78Hz)，4.55(1H，t，J＝16.47，H-17α)，1.53(3H，CH3，s，側(cè)鏈甲基之一)，1.52(3H，CH3，s，側(cè)鏈甲基之一)，0.78(3H，s，CH3-19)，0.65(3H，s，CH3-18γeffect)。ESIMS(m/z)495(M+Na)+。元素分析(C28H37ClO4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)C70.94(71.09)，H7.55(7.88)。
實(shí)施例二17β-[2-(苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(2)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入苯氧乙酸(15)(7.64g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品苯氧乙酰氯(16)(8.7g)，在140℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體16(7.5g，收率88％)。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至0℃，然后滴加苯氧乙酰氯(16)(2.60g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在0℃以下。滴加完以后在0～10℃下反應(yīng)15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得到的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體2(4.00g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2，體積比，下同)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得化合物2(1.43g，收率35％)，mp119～120℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1755(vC＝O)，1740(vC＝O)，1596(vC＝C)，1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.28(2H，m，苯環(huán)間位氫)，6.96(1H，m，苯環(huán)對(duì)位氫)，6.91(2H，m，苯環(huán)鄰位氫)，4.77(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.67(1H，t，J＝8.2，H-17α)，0.76(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.68(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)410(M)+，433(M+Na)+。元素分析(C27H34O4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C75.89(76.06)，H8.62(8.35)，O15.26(15.59)。
實(shí)施例三17β-[2-(4-氯苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(3)的合成
取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入對(duì)氯苯氧乙酸(17)(9.38g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品對(duì)氯苯氧乙酰氯(18)，在140℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體化合物18(10.10g，收率97％)，mp26℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，滴加對(duì)氯苯氧乙酰氯(18)(3.10g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應(yīng)15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品3用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體3(4.1g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得3(3.59g，收率81％)，mp139～140℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1749(vC＝O)，1741(vC＝O)，1498(vC＝C)，1211(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.31(2H，m，苯環(huán)間位氫)，6.94(2H，m，苯環(huán)鄰位氫)，4.78(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.61(1H，t，J＝7.8，H-17α)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)444(M)+。元素分析(C26H33ClO4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C69.81(70.18)，H7.62(7.47)，O14.16(14.38)。
實(shí)施例四17β-[2-(4-溴苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(4)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入對(duì)溴苯氧乙酸(19)(11.6g，0.05mol)后升溫回流2h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品對(duì)溴苯氧乙酰氯(20)，在185℃下減壓蒸餾得淡黃色液體化合物20(9.42g，收率75％)，mp12℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，滴加對(duì)溴苯氧乙酰氯(20)(3.75g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應(yīng)15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體4(4.1g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得4(3.23g，收率66％)，mp149～150℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1759(vC＝O)，1740(vC＝O)，1487(vC＝C)，1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(2H，d，J＝9.3，苯環(huán)氧間位氫)，6.89(2H，d，苯環(huán)氧鄰位氫)，4.79(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.60(1H，t，J＝8.4，H-17α)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)488(M)+，511(M+Na)+。元素分析(C26H33BrO4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C63.51(63.80)，H6.56(6.80)，O13.28(13.08)。
實(shí)施例五17β-[2-(2，4-二氯苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(5)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入2，4-二氯苯氧乙酸(21)(11.1g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得粗品2，4-二氯苯氧乙酰氯(22)，在145℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體(22)(11.9g，收率100％)，mp18-19℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加2，4-二氯苯氧乙酰氯(22)(3.59g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應(yīng)15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體5(4.2g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得5(2.67g，收率55.8％)，mp113～114℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1737(vC＝O)，1735(vC＝O)，1555(vC＝C)，1217(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.60(1H，dd，J3，5＝2.7，苯環(huán)3位氫)，7.36(1H，dd，J6，5＝8.7，苯環(huán)5位氫)，7.09(1H，d，苯環(huán)6位氫)，4.97(2H，m，O-CH2-C＝O)，4.58(1H，t，J＝9，H-17α)，0.76(3H，s，CH3-19or CH3-18)，0.66(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)478(M)+。元素分析(C26H32Cl2O4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C65.38(65.14)，H6.95(6.73)，O13.72(13.35)。
實(shí)施例六17β-[2-(2-氯苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(6)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入2-氯苯氧乙酸(23)(9.39g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品2-氯苯氧乙酰氯(24)，在155℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體24(9.19g，收率89％)。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加2-氯苯氧乙酰氯(24)(3.59g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應(yīng)15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體6(4.3g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得6(1.72g，收率38％)，mp135～136℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1759(vC＝O)，1740(vC＝O)，1486(vC＝C)，1208(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.44(1H，m，苯環(huán)3位氫)，7.27(1H，m，苯環(huán)5位氫)，7.03(1H，m，苯環(huán)4位氫)，6.96(1H，m，苯環(huán)6位氫)，4.94(2H，m，O-CH2-C＝O)，4.59(1H，t，J＝8，H-17α)，0.76(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.66(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)444(M)+，467(M+Na)+。元素分析(C26H33ClO4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C70.20(70.18)，H6.99(7.47)，O14.71(14.38)。
實(shí)施例七17β-[2-(4-碘苯氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(7)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加入對(duì)碘苯氧乙酸(25)(14.0g，0.05mol)后升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得淡黃色對(duì)碘苯氧乙酰氯液體(26)(12.6g，收率85％)。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加對(duì)碘苯氧乙酰氯液體(26)(4.44g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反應(yīng)15分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體7(5.82g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得(2.58g，收率46％)，mp156～157℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1755(vC＝O)，1732(vC＝O)，1485(vC＝C)，1203(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.58(2H，d，J＝8.7，苯環(huán)氧間位氫)，6.76(2H，d，苯環(huán)氧鄰位氫)，4.78(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.60(1H，t，J＝8.5，H-17α)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)488(M)+，511(M+Na)+。元素分析(C26H33IO4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C58.65(58.21)，H6.65(6.20)，O11.72(11.93)。
實(shí)施例八17β-[2-(β-萘氧氧基)-1-氧代乙氧基]-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(8)的合成
取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加β-萘氧乙酸(27)(10.1g，0.05mol)升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得β-萘氧乙酰氯(28)(10.0g，收率90％)，mp45～47℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加β-萘氧乙酰氯(28)(3.3g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在18℃下反應(yīng)30分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(5×50ml)洗滌后濃縮至干得固體化合物8(4.3g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得化合物8(0.56g，收率12％)，mp110～111℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1749(vC＝O)，1732(vC＝O)，1445(vC＝C)，1235(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.19-7.85(7H，m，萘環(huán)氫)，4.91(2H，s，O-CH2-C＝O)，4.65(1H，t，J＝8.1，H-17α)，0.74(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.69(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)460(M)+。元素分析(C30H36O4)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C78.61(78.23)，H7.99(7.88)，O13.51(13.89)。
實(shí)施例九17β-煙酰氧基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(9)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加煙酸(29)(6.15g，0.05mol)升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品煙酰氯(30)，在100℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體30(6.2g，收率88％)，mp156～160℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(1.08g，3.9mmol)、煙酰氯(1.13g，6mmol)、吡啶(15ml)和DMAP(210mg)混合后在0～10℃下反應(yīng)24h，傾于冷水(30ml)中。淲出沉淀得的粗品通過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重結(jié)晶得化合物9(500mg，收率34％)，mp159～160℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1734(vC＝O)，1716(vC＝O)，1587(vC＝C)，1298(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.09(1H，吡啶環(huán)上2位氫，d，J＝1.51Hz)，8.82(1H，吡啶環(huán)上6位氫，dd，J1＝4.80Hz，J2＝1.67Hz)，8.29(1H，吡啶環(huán)上4位氫，dt，J1＝7.99Hz，J2＝2.00Hz，J3＝1.90Hz，)，7.57(1H，吡啶環(huán)上5位氫，dd，J1＝7.92Hz，J2＝4.87Hz)，4.80(1H，t，H-17α，J＝7.6)，0.92(3H，s，CH3-19)，0.80(3H，s，CH3-18)。ESIMS(m/z)382(M+H)+，404(M+Na)+。元素分析(C24H31NO3)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)N3.63(3.68)，C75.35(75.56)，H8.47(8.19)。
實(shí)施例十17β-(2-氯煙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(10)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加2-氯煙酸(31)(7.85g，0.05mol)升溫回流2.5h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品2-氯煙酰氯(32)，在100℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體32(7.8g，收率88％)，mp38～39℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加2-氯煙酰氯(32)(2.64g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7℃下反應(yīng)40分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得粗產(chǎn)物10(5.43g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重結(jié)晶得化合物10(4.1g，收率100％)，mpl70～17l℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1728(vC＝O)，1576(vC＝C)，1274(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H，d，J5，6＝4.8，煙酸環(huán)6位氫)，8.24(1H，d，J5，4＝7.5，煙酸環(huán)4位氫)，7.58(1H，dd，煙酸環(huán)5位氫)，4.80(1H，t，J＝7.5，H-17α)，0.87(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.79(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)416(M+H)+，438(M+Na)+。元素分析(C24H30ClNO3)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C69.19(69.30)，H6.714(7.27)，N2.934(3.37)，O11.49(11.54)。
實(shí)施例十一17β-(5-溴煙酰氧基)-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(11)的合成 取二氯亞砜(22ml)于三頸瓶中，冰浴冷卻至0℃，加5-溴煙酸(33)(10.1g，0.05mol)升溫回流2h，先常壓后減壓揮去多余的二氯亞砜得得粗品5-溴煙酰氯(34)，在130℃下減壓蒸餾得無(wú)色液體34(8.5g，收率77％)，mp70～71℃。
取17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮(12)(2.76g，10mmol)溶入吡啶(18ml)中、在冰鹽浴中冷卻至-7℃，然后滴加5-溴煙酰氯(34)(3.33g，15mmol)、在滴加過程中控制反應(yīng)液的溫度在-7℃以下。滴加完以后在-7℃下反應(yīng)40分鐘后，TLC檢查發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成，傾于冷水(50ml)中，放置過夜。第二天濾出沉淀，水洗得的粗品用氯仿(100ml)溶解，分別用飽和硫酸銅(8×50ml)、飽和氯化鈉(5×50ml)、水(2×50ml)洗滌后濃縮至干得粗產(chǎn)物11(4.23g)，再經(jīng)過硅膠柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(0∶1)重結(jié)晶得化合物11(1.9g，收率41％)，mp188～189℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1743(vC＝O)，1577(vC＝C)，1279(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.02(1H，s，煙酸環(huán)2位氫)，8.96(1H，s，煙酸環(huán)6位氫)，8.40(1H，d，J＝1.8，煙酸環(huán)4位氫)，4.80(1H，t，J＝8，H-17α)，0.89(3H，s，CH3-19 or CH3-18)，0.77(3H，s，CH3-19 or CH3-18)。FAB(m/z)460(M)+。元素分析(C24H30NBrO3)實(shí)測(cè)值％(計(jì)算值％)，C62.72(62.61)，H6.23(6.57)，N2.86(3.04)，O10.45(10.42)。
權(quán)利要求
1.A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯，其結(jié)構(gòu)式為 式中R選自
2.權(quán)利要求1所述的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯的制備方法，其特征是將取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮在溶劑吡啶中在催化劑4-二甲氨基吡啶存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-7℃～10℃，反應(yīng)時(shí)間為15分鐘～12小時(shí)，得到A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮的用量比為1.5mol∶1mol～2mol∶1mol。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征是取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代煙酸與過量的二氯亞砜回流反應(yīng)2～2.5小時(shí)，得到取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征是17β-羥基-A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮由下法制得3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮在冰醋酸中在酸性條件下與氧化劑三氧化鉻反應(yīng)，反應(yīng)溫度59～90℃，反應(yīng)時(shí)間2～2.5小時(shí)，制得2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸，其中3β-羥基-5α-雄甾烷-17-酮與三氧化鉻的用量比為1mol∶5mol～1mol∶4mol；2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸在甲醇中在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下經(jīng)硼氫化鈉還原還原制得17β-羥基-2，3-斷-5α-雄甾烷-2，3-雙酸，2，3-斷-5α-雄甾烷-17-酮-2，3-雙酸與氫氧化鈉或氫氧化鉀的物質(zhì)的量的比是2mol∶5mol～1mol∶2mol；17β-羥基-2，3-斷-5α-雄甾烷-2，3-雙酸、醋酸酐及無(wú)水醋酸鈉按5g∶30ml∶1.2g～5g∶20ml∶0.8g的比例混合，加熱至回流4～4.5小時(shí)，制得17β-羥基-A-失碳-5α～雄甾烷-2-酮。權(quán)利要求1所述的A-失碳-5α-雄甾烷-2-酮-17β醇酯在制備治療2型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑活性的A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮－17β醇酯，其結(jié)構(gòu)式為上述甾類化合物的制法將取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與17β－羥基－A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮在溶劑吡啶中在催化劑4－二甲氨基吡啶存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為－7℃～10℃，反應(yīng)時(shí)間為15分鐘～12小時(shí)，得到具有PPARα/β/γ三重激動(dòng)劑活性的甾類化合物；取代苯氧乙酰氯或取代煙酰氯與17β－羥基－A－失碳－5α－雄甾烷－2－酮的用量比為1.5mol∶1mol～2mol∶1mol。本發(fā)明方法具有操作簡(jiǎn)單，收率較好，產(chǎn)品純度高等特點(diǎn)。本發(fā)明制得的上述甾類化合物作為治療2型糖尿病的藥物用于臨床。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1847258SQ20061001907
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2006年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月17日
發(fā)明者李宗桃, 常永志, 曾曉波, 賀賢然, 廖清江 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)