專利名稱：：木質(zhì)素二氫黃酮醇在制備抑制單純皰疹病毒藥物中的應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術領域：
，具體而言，本發(fā)明涉及一個木質(zhì)素二氫黃酮醇衍生物即化合物(±)一2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3，5,7-三羥基-4//-1-苯并吡喃-4-酮或其可藥用鹽用于制備抑制由單純皰疹病毒hsv-1引發(fā)的病毒感染和/或治療口腔潰瘍的藥物的用途。
背景技術：
：單純皰疹病毒可分為i型和n型二種，i型皰疹病毒(hsv-i)主要感染腰以上部位的皮膚粘膜和器官，hsv-1主要通過呼吸道、皮膚和粘膜密切接觸傳播，99%的口唇粘膜、鼻前庭、眼結膜、咽喉部的炎癥及皰疹，口和口周圍發(fā)生的皰疹都是由i型皰疹病毒感染引起的。單純皰疹病毒在全球廣泛流行，人類是其唯一宿主，在發(fā)達國家如美國其感染率為2040%(兒童期)和50~70%(成年期)。hsv-1的直徑約為120~150微米，含有dna的核位于中間，向外依次由包膜、體被、衣殼三種同心結構組成，衣殼表面為162個殼微粒組成的3:3:2軸對稱的20面體，在低溫下可生存數(shù)月，濕熱5(tc及干燥9(tc30分鐘處理可滅活。單純皰疹病毒感染及其導致的口腔潰瘍易反復發(fā)作，目前尚無特效治療方法，臨床上主要的治療措施包括局部治療和全身治療，西醫(yī)治療以局部用碘甘油及維生素b1、b2和維生素c口服，一般療效不甚明顯。嚴重、頑固的口腔潰瘍則需內(nèi)服激素類藥品、抗菌素類藥品等，使用此類藥物又存在較大的毒副作用和易使病人產(chǎn)生耐藥性和菌群失調(diào)的不足之處。目前臨床常用的單純皰疹病毒感染治療藥物無環(huán)鳥苷即阿昔絡韋，主要適用于病毒復制的原發(fā)性感染和復發(fā)性感染，對潛伏感染難以發(fā)揮作用。中藥對抗單純皰疹病毒感染所用之外用藥包括錫類散、冰硼散等外用制劑，但治療效果不十分理想；內(nèi)服藥包括牛黃解毒丸、牛黃上清丸等，又對本病癥無顯著的針對性。近期出現(xiàn)的不少新的口腔含片類藥物制劑如西瓜霜含片、華素片和溶菌酶含片等分別在口感、殺菌、抗炎方面有所進步，但是有些又不適于哺乳期婦女、甲狀腺功能亢進患者和碘過敏者。因此，應用現(xiàn)代病毒藥理學技術，開發(fā)出新的治療口腔潰瘍天然藥物是十分必要的。尋找創(chuàng)新性的先導化合物骨架，進而開發(fā)出既可以避開核苷類抗病毒藥物的副作用又可以有效抑制單純皰疹病毒感染的新藥或先導化合物，或?qū)⑵渑c已上市抗HSV-1感染藥物聯(lián)用，是本發(fā)明的目的。隨著世界范圍內(nèi)對傳統(tǒng)植物藥或動物藥等天然醫(yī)藥資源研究開發(fā)的重視，學者們對天然產(chǎn)物這一毒副作用小的資源越發(fā)青睞，并從中篩選出多種抗單純皰疹病毒感染的活性化合物。如已見報道的原花色素類化合物proanthocyanidindimer對HSV-1的半數(shù)抑制濃度IC5Q為250微克/毫升(A.M.Balde等,PhytotherapyResearch,4(5),182);生物堿類雖然毒性較大，但是也發(fā)現(xiàn)了對單純皰疹病毒HSV-1具強效抑制作用的化合物，如N-甲基-crotsparine對HSV-1的半數(shù)抑制濃度IC5。為8.3微克/毫升(A.Nawani等，Biol.Pharm.Bull.1999,22(3),268274);近期，我國學者馮孝章等發(fā)現(xiàn)梔子苷具有抗單純皰疹病毒感染的活性，其對HSV-1的半數(shù)抑制濃度IC5o為1120微克/毫升(崔曉蘭，劉發(fā)，馮孝章，ZL200410034038.7);云南學者還發(fā)現(xiàn)鼠尾草多糖及其酯類對單純皰疹病毒有著較強的抑制活性，其對HSV-1的半數(shù)抑制濃度IC5o為85.6微克/毫升，治療指數(shù)110(趙聲蘭，陳朝根，李立，CN200710065989.4)。以上均說明天然產(chǎn)物及其衍生物作為抗單純皰疹病毒HSV-1活性成分的可能性。黃酮木脂素化合物屬于雜木質(zhì)素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結合而成的一類含有C6-C3-C6-C3-C6結構單元的天然產(chǎn)物。其代表性化合物當屬存在于菊科植物水飛薊的種子中的一個木質(zhì)素二氫黃酮醇水飛薊賓。水飛薊已在臨床上廣泛應用，在市場上其商品名為LegalonTM利肝隆或FlavobionTM。三十多年的臨床實驗證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱FloraK.等人，Am.J.Gastroenterol,1998，93，D9143;SailerR.等人，Drugs,2001,61(14),20352063)。水飛薊賓具有抗自由基活性，增強肝細胞膜對于多種損害因素的抵抗力，促進肝細胞的修復和再生，它還是一個抗菌耐藥抑制劑(Maitrejean等，BioorganicMedinicalChemitryLetters,2000，10，157160;Guz等，JournalofMedinicalChemitiy，2001，44，261268)。因此，以水飛薊賓為代表的木質(zhì)素二氫黃酮醇類黃酮木脂素化合物引起了越來越多的關注，如本發(fā)明人前期制備出的一系列水飛薊賓類衍生物就顯示出強效的抗氧化活性(楊雷香、趙昱等，JournalofEnzymeInhibitionandMedicinalChemistry,2006,21(4),399~404)。水飛薊賓類化合物具有以上所述之確切的多種療效，然而其于抗病毒方面尤其是抑制單純皰疹病毒的新用途尚未得到有效開發(fā)，故此本發(fā)明選擇制備了與水飛薊賓結構有所差異的新的衍生物，即在黃酮B環(huán)引入駢合位置不同的二氧六環(huán)取代基，從而形成一類新穎結構的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物，并測試了其抑制I型單純皰疹病毒HSV-1的藥理活性，以期獲取抑制HSV-1病毒自主知識產(chǎn)權的新藥或先導化合物。試驗結果發(fā)現(xiàn)合成得到的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物即(±)-2-[2,3-二氫-2《4-羥基苯基)-3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫—3，5，7-三羥基—4//—1—苯并吡喃4—酮對HSV—1病毒具有較強的抑制活性，且治療指數(shù)較高，從而完成本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物即(±)~2-[2，3-二氫—2《4—羥基苯基)-3—羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)—5]—2,3—二氫—3，5,7-三羥基_4ff-l-苯并吡喃4-酮或其可藥用鹽用于制備抑制由單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或治療口腔潰瘍藥物的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的再一個目的是提供了一種用于防治由單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或口腔潰瘍的藥物或藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的(士)"2-[2,3-二氫-2《4-羥基苯基)-3-羥甲基-l,4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3,5，7-三羥基~4//-1-苯并吡喃4-酮或其可藥用鹽和可藥用輔料。根據(jù)本發(fā)明，該藥物或藥物組合物中可加入各種藥用賦形劑，添加劑及載體。本發(fā)明的又一個目的是提供了一種通過化學合成方法制備(±)-2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基_4//—1_苯并吡喃_4-酮的方法。該方法的合成工藝路線特征是以化合物2，4,6-三甲氧甲氧基苯乙酮(1)和1,2-二甲氧甲氧基苯甲醛(2)為起始原料，在有機溶劑和堿水溶液中縮合得到查耳酮(3)，在堿性過氧化氫的作用下環(huán)氧化得到環(huán)氧查耳酮(4),(4)在酸性有機溶劑中環(huán)合得到二氫黃酮醇(士)-2-(2，3-二羥基苯基)2,3-二氫-3,5,7-三羥基4//-1-苯并吡喃~4-酮(5);在催化劑銀鹽催化下，(5)與對羥基肉桂醇進行自由基偶聯(lián)反應生成化合物(±)-2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)一3—羥甲基—1，4苯并二氧六環(huán)—5]—2,3—二氫—3,5，7—三羥基~4//-1—苯并吡喃~4-酮，具體流程如下所示其中，OMOM是指甲氧甲氧基。本發(fā)明的特點是，經(jīng)藥理實驗證明全合成得到的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物即(±)~2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)—5]-2,3-二氫-3，5,7-三羥基~4//-1-苯并吡喃~4-酮對單純皰疹病毒HSV-1有強效抑制作用，其ICso值為39.41微克/毫升。說明該化合物有望發(fā)展為抑制由單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或治療口腔潰瘍藥物。本發(fā)明的有益之處在于合成方法制備B環(huán)上取代位置與水飛薊賓相差異的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物，即(±)-2-[2,3-二氫-2~(4~羥基苯基)-3-羥甲基一1，4苯并二氧六環(huán)—5]—2,3—二氫—3,5,7—三羥基~4//—1—苯并吡喃4—酮。由于該化合物可由簡單原料經(jīng)幾步合成改造而得，原料來源方便易得，制備步驟簡便，成本低，產(chǎn)率較高，利于產(chǎn)業(yè)化。該化合物具有顯著的抑制HSV-1病毒的藥效活性，對于開發(fā)抑制單純皰疹病毒或治療口腔潰瘍創(chuàng)新型藥物提供了新的物質(zhì)基礎，具有潛在的社會效益和經(jīng)濟效益。具體實施例方式本發(fā)明中制備得到的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物即(±)-2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)—3-羥甲基—1,4苯并二氧六環(huán)—5]—2，3—二氫—3，5，7—三羥基-4H—1—苯并說明書第5/9頁吡喃~4-酮或其可藥用鹽用制藥領域中的常規(guī)方法，結合中、西藥制藥中常規(guī)的可藥用輔料，可以制成各種藥物組合物，如注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑，或控釋或緩釋劑型或納米制劑。這些藥物組合物可以用于預防或/和治療由單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或口腔潰瘍。本發(fā)明的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物即(±)-2-[2,3-二氫-2~(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3，5,7-三羥基~4//-1-苯并吡喃~4~酮或其可藥用鹽還可以與現(xiàn)已上市的治療單純皰疹病毒感染、口腔潰瘍的常用藥物聯(lián)合或交叉使用，制備得到具有治療單純皰疹病毒感染、口腔潰瘍的組合物或復方制劑?？山M合的藥劑例子包括阿昔絡韋(ACV)及其衍生物伐昔洛韋(萬乃洛韋，VCV)、泛昔絡韋(FCV)、噴昔洛韋(PCV)、阿糖腺苷(ara-T)、溴乙烯去氧鳥苷(BVDU)、膦甲酸(PFA)、更昔絡韋(GCV)等。此外，其還可以與神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛藥物以及解熱鎮(zhèn)痛藥物合并用藥。下面通過實施例進一步說明本發(fā)明。實施例給出了(±)~2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3—羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)—5]—2,3—二氫—3,5,7—三羥基4/f—l—苯并吡喃"4-酮的制備和純化方法及其相關結構鑒定的數(shù)據(jù)。必須說明，實施例中所述的制備方法以及分離純化方法是用于對本發(fā)明的說明而不是對本發(fā)明的限制。為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，本發(fā)明還通過實施例的方式說明化合物(±)-2-[2,3-二氫-2~(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3,5,7-三羥基~4//-1-苯并吡喃~4-酮對單純皰疹病毒抑制作用的藥理實驗結果。實驗結果說明(±)-2—[2，3-二氫一2-(4-羥基苯基)一3—羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3,5，7-三羥基"4//-1-苯并吡喃~4-酮在抗單純皰疹病毒、抑制口腔潰瘍的藥物研究領域中的用途；本發(fā)明人還測試了其對Vero細胞的半數(shù)細胞毒活性數(shù)據(jù)TD^用以說明該化合物的毒性，從而評價其治療指數(shù)(TI)。同樣必須說明，本發(fā)明的這藥理相關實施例仍是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實質(zhì)對本發(fā)明進行的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。實施例l:中間體環(huán)氧查耳酮(4)的制備U2，4，6-三甲氧甲氧基苯乙酮(1)的制備將2.6克的氫化鈉的40毫升DMF溶液冰水浴冷卻，于氮氣保護狀態(tài)下滴說加5.6克2，4，6-三羥基苯乙酮的60毫升苯和7.0毫升DMF的混合溶液，冰浴冷卻下滴加9.0毫升氯甲醚溶液，室溫下攪拌24小時。傾入100毫升10%氫氧化鈉水溶液中，乙醚提取3次，每次50毫升，飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，40克200~300目硅膠柱層析，石油醚/醋酸乙酯4:1洗脫，得到7.0克化合物(1)。黃色油狀物；Rf(石油醚/醋酸乙酯=3:1):0.30;核磁共振氫譜(400MHz,氘代氯仿)S2.52(單峰，3H,CH3)，3.50(單峰，9H，OCH3)，5.17(單峰，6H，OCH20),6.52(單峰，2H，H-3,5)。1.21,2-二甲氧甲氧基苯甲醛(2)的制備2,3-二羥基苯甲醛4.8克溶于30毫升丙酮，攪拌IO分鐘后加入碳酸鉀17.5克，再滴加氯甲醚(MOMC1)6毫升，加熱回流l小時，過濾，濾液濃縮得到黃色油狀物7.0克，直接用于下一步反應。1.3査耳酮(3)的制備2.8克氫氧化鉀溶入30毫升甲醇中，攪拌狀態(tài)下滴加1.4克化合物(1)和1.3克化合物(2)的混合甲醇溶液10毫升，室溫下攪拌8小時，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入20毫升水，醋酸乙酯提取(3次，每次20毫升)，合并有機層，減壓蒸除溶劑后，殘余物經(jīng)30克200300目硅膠柱層析，石油醚/醋酸乙酯3:l洗脫，得到1.76克査耳酮(3)。黃色油狀物；Rf(石油醚/醋酸乙酯=2:1):0.38;UV(甲醇)Xmax:209，300nm。用于下一步反應。1.4中間體環(huán)氧査耳酮(4)的制備1.4克査耳酮(3)溶于25毫升甲醇中，加入1.6毫升2N氫氧化鉀水溶液，再加入1.6毫升30%雙氧水溶液，室溫攪拌2小時。加入25毫升水，減壓濃縮，用乙酸乙酯提取(3次，每次20毫升)，合并有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑后，殘余物經(jīng)20克200300目硅膠柱層析，石油醚/醋酸乙酯3:1洗脫，得到1.1克中間體環(huán)氧査耳酮。黃色油狀物；Rf(石油醚/醋酸乙酯=2:1):0.33;UV(甲醇)人max:210，285nm。用于下一步反應。實施例2:(±)_2-(2,3-二羥基苯基)2,3-二氫-3,5,7-三羥基~4//-1-苯并吡喃~4-酮(5)的制備1.0克中間體環(huán)氧查耳酮(4)溶解于15毫升甲醇中，攪拌狀態(tài)下加至溶解有1.5毫升濃鹽酸的10毫升甲醇溶液中，升溫60°C反應半小時，撤去加熱，冷卻后減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入50毫升水，用醋酸乙酯提取(3次，每次20毫升)，合并有機層，飽和食鹽水洗2次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除溶劑后，殘余物經(jīng)20克200300目硅膠柱層析，石油醚/醋酸乙酯3:1洗脫，得到97毫克(±)—2—(2,3—二羥基苯基)2，3—二氫—3,5，7—三羥基4//-1—苯并吡喃^-酮(5)。黃色油狀物；Rf(石油醚/乙酸乙酯=2:1):0.29;直接用于下一步反應。實施例3:(±>_2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3,5，7-三羥基~4//-1-苯并吡喃"4-酮的制備向干燥的反應瓶中投入碳酸銀0.22克，加入20毫升無水苯和5毫升無水丙酮，室溫下滴加90毫克(±)-2-(2,3-二羥基苯基)2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4//-1-苯并吡喃~4-酮(5)的無水苯溶液5毫升和76毫克對羥基肉桂醇的無水丙酮溶液3毫升，在55T時保溫反應20小時。冷至室溫后靜置，濾去不溶物，母液減壓濃縮，得黃色油狀物，經(jīng)20克200300目硅膠柱層析，氯仿/甲醇10:1洗脫，得到18毫克目標化合物。(±)-2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)—5]-2，3-二氫-3,5,7-三羥基4if-l-苯并吡喃4-酮Rf(氯仿/甲醇/醋酸乙酯/丙酮/乙酸=11:0.5:1:1:0.1):0.15;核磁共振氫譜iHNMR(400MHz,氘代丙酮)5:3.99(多重峰，1H，H—23a),4.21(多重峰，1H,H—23b)，4.81(多重峰，1H，H—10),4.96(雙峰，J=11.2Hz,1H，H-3)，5.54(多重峰，1H，H—11),5.69(雙峰，J=11.2Hz，1H,H—2),5.85(雙峰，J=1.2Hz,1H,H—6)，5.89(雙峰，J=1.2Hz,1H,H—8),6.75-6.95(多重峰，5H，H—14，18，19，21,22)，7.06(雙峰，J=8.0Hz,1H,H-15)，7.13(雙峰，J=8.0Hz,1H,H—13),10.01(寬單峰，1H，OH—20)，10.43(寬單峰，1H，OH—7)，12.29(單峰，1H,5-OH);電噴霧質(zhì)譜ESI-MS:451(M—1)+。實施例4:采用MTT法測定(士)-2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3，5，7-三羥基4i/-1-苯并吡喃~4-酮對Vero細胞的細胞毒性，以及用微量細胞病變抑制(CPE)法研究其對HSV-1的抑制作用試驗4丄細胞培養(yǎng)和病毒傳代將Vero細胞培養(yǎng)于含10%滅活小牛血清、100U/毫升青霉素和100微克/毫升的RPMI1640培養(yǎng)基中，置37。C，5%二氧化碳，100%相對濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。將HSV-l加入長有的Vero的細胞瓶中，置37。C，5%二氧化碳，100%相對濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，收集培養(yǎng)上清，置低溫下保存。4.2.實驗方法4.2.1采用MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴鹽]法測定2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3,5,7-三羥基~4//-1-苯并吡喃~4-酮對Vero細胞生長的抑制作用(1)測試藥物實施例3制備得到的(±)-2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基一1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3—二氫—3,5,7—三羥基~4//—1—苯并吡喃~4~酮；阿昔洛韋(ACV)為陽性對照藥物。(2)取對數(shù)生長期的Vero細胞，用培養(yǎng)基將細胞稀釋成1X105/毫升，接種于96孔細胞培養(yǎng)板，每孔100微升，在37C5%二氧化碳，100%相對濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時后加入用培養(yǎng)基稀釋的(±》2-[2，3-二氫-2《4-羥基苯基)—3—羥甲基—1,4苯并二氧六環(huán)—5]-2，3—二氫—3,5,7-三羥基~4//—1—苯并吡喃~4-酮，濃度分別為400微克/毫升，200微克/毫升，40微克/毫升和8微克/毫升，置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，培養(yǎng)72小時后，每孔加入MTT試劑IO微升，繼續(xù)培養(yǎng)4小時，棄去培養(yǎng)基，每孔加入二甲亞砜200微升，用振蕩器振蕩20分鐘，在570nm波長下用酶標儀測定OD值，以只加培養(yǎng)基的培養(yǎng)孔為空白對照。實驗重復三次，根據(jù)不同濃度下對細胞生長的抑制率，計算對細胞生長的半數(shù)中毒濃度(TD^。抑制率(％)=(空白對照OD值-實驗組OD值)/空白對照OD值X100。/()。4.2.2用微量細胞病變抑制法測定樣品對病毒生長抑制作用取對數(shù)生長期的Vero細胞，用培養(yǎng)基將細胞稀釋成"105/毫升，接種于96孔細胞培養(yǎng)板，37°C，5%二氧化碳，100%相對濕度培養(yǎng)24小時，加入100TCID5o的病毒100微升，傾出病毒，分別加入不同濃度的(士)—2-[2,3-二氫一2-(4-羥基苯基)~3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3，5，7-三羥基4//-1-苯并吡喃4-酮，同時設正常細胞對照和病毒感染對照，37°C，5%二氧化碳，100%相對濕度培養(yǎng)48小時后在倒置顯微鏡下觀察細胞病變。以五級標準作為判斷細胞病變的標準，一細胞無變化，分值為8分；+:25%以下細胞出現(xiàn)病變，分值為6分；++:25%50%細胞出現(xiàn)病變，分值為4分；+++:50%75%細胞出現(xiàn)病變，分值為2分；++++:75%以上細胞出現(xiàn)病變，分值為o分。計算半數(shù)抑制濃度ac5。)，同時用阿昔洛韋作為陽性對照藥。計算樣品治療指數(shù)TI二半數(shù)中毒濃度(TD5。)/半數(shù)抑制濃度ac5())。4.3.實驗結果結果如表一顯示，(±)-2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3,5,7-三羥基~4//-1-苯并吡喃~4-酮能顯著抑制HSV-1的復制，其對HSV-1的半數(shù)抑制濃度和治療指數(shù)如表所示。表一.化合物對HSV-1的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>4.4.結論上述試驗結果說明，木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物即(±>~2-[2,3-二氫-2-(4-羥基苯基:h3-羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)-5]-2,3-二氫-3，5,7-三羥基4//-1-苯并吡喃-4-酮對I型單純皰疹病毒有著強效的抑制作用，其抑制強度雖然低于陽性對照藥(阿昔洛韋)及文獻報道中的N-甲基-crotsparine(1(:5()為8.3微克/毫升)，但是其抑制強度大大強于文獻報道中的原花色素類化合物proanthocyanidindimer(IC5o為250微克/毫升)、梔子苷(1(:5{)為1120微克/毫升)、鼠尾草多糖及其酯類(IC5Q為85.6微克/毫升)等，從而可以預期進一步開發(fā)成為治療皰疹病毒感染和/或口腔潰瘍的藥物。在上述說明書闡述本發(fā)明時，同時提供了實施例的目的是舉例說明本發(fā)明的實際操作過程和本發(fā)明的意義。在進入本發(fā)明權利要求和其等同物范圍內(nèi)時，本發(fā)明的實際應用包括所有一般變化、配合，或改進。權利要求1.化合物(±)-2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其可藥用鹽用于制備治療由單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或口腔潰瘍的藥物的用途；其中化合物(±)-2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮的2、3位互為反式構型，10、11位也互為反式構型。2.—種用于防治由I型單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或口腔漬瘍的藥物或藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的(士)~2-[2,3-二氫一2-(4—羥基苯基)-3—羥甲基-1,4苯并二氧六環(huán)—5]—2,3—二氫—3,5,7—三羥基-4H-1-苯并吡喃~4-酮或其可藥用鹽和可藥用輔料。3.根據(jù)權利要求2所述的藥物或藥物組合物，其劑型是注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、或控釋或緩釋劑型或納米制劑。全文摘要本發(fā)明涉及一個木質(zhì)素二氫黃酮醇衍生物用于制備抑制單純皰疹病毒藥物的用途。具體而言，本發(fā)明涉及化合物(±)-2-[2，3-二氫-2-(4-羥基苯基)-3-羥甲基-1，4苯并二氧六環(huán)-5]-2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4H-1-苯并吡喃-4-酮或其可藥用鹽在制備抑制由單純皰疹病毒HSV-1引發(fā)的病毒感染和/或治療口腔潰瘍的藥物的用途。該化合物由化學方法合成制備而得，經(jīng)藥理實驗證明，該化合物對單純皰疹病毒HSV-1有強效抑制作用，其半數(shù)抑制濃度IC₅₀值為39.41微克/毫升。文檔編號A61P31/22GK101548971SQ20091009629公開日2009年10月7日申請日期2009年3月5日優(yōu)先權日2009年3月5日發(fā)明者琦任,巫秀美,李校堃,李海波,驊白,佳瞿,昱趙,黃可新,龔景旭申請人:溫州醫(yī)學院;李校堃