專利名稱：異補骨脂查爾酮治療神經炎性疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及異補骨脂查爾酮的新用途，具體涉及異補骨脂查爾酮治療和/或預防神經小膠質細胞介導的神經免疫炎性相關疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病的新用途。
背景技術：
小膠質細胞(microglia)是中樞神經系統(tǒng)中最重要的免疫防御細胞。近年來，許多資料表明，小膠質細胞介導的炎性反應在帕金森病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病等疾病的病理發(fā)展中占有重要地位，是上述疾病中造成神經損傷的主要病因之一(J. Leukoc. Biol. 2009,85:352-370)。在病理狀態(tài)下，微環(huán)境的微小變化即可激活小膠質細胞?；罨男∧z質細胞顯著上調許多細胞因子、炎性因子的分泌水平，其中少部分如GDNF 促進神經元存活，而大部分如TNF a、IL-1P、一氧化氮(NO)、活性氧簇(ROS)等具有神經元損害作用，導致繼發(fā)性腦損害。因此，抑制小膠質細胞的過度活化，平衡其分泌的各種促炎因子，可以有效預防和治療帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病(Nat.Neurosci. 200710:1387-1394 ；Curr Alzheimer Res. 6(6):554-563)。綜上所述，小膠質細胞的異常激活是帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等疾病病理發(fā)展過程中造成神經損傷的主要病因之一，抑制小膠質細胞的過度活化，可以有效防治上述腦部炎性相關疾病。以往的文獻或專利也表明某些物質可以通過抑制小膠質細胞活化防治腦部炎癥相關疾病。這些物質例如納洛酮(naloxone, J Pharmacol Exp Ther 2000,293:607-617)、右美沙芬(dextromethorphan, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305 :212-218)、四氧異喧琳衍生物(CN101553229A，中國專利申請?zhí)?00780045274. 0，
公開日2009年10月7日)、雷公藤氯內酯醇T4(CN101332200A，中國專利申請?zhí)?00810071485. 8，
公開日2008年12月31日)
坐寸o然而，本領域仍然期待有新的方法來治療和/或預防神經小膠質細胞介導的神經免疫炎性相關疾病，例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的是為臨床提供治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的方法，尤其是治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的方法，例如治療和/或預防例如帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等神經免疫炎性疾病的方法。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，異補骨脂查爾酮對小膠質細胞具有令人期待的作用，其可抑制小膠質細胞介導的神經毒性，并期待可用于預防和/或治療帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化等疾病或病癥。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而得以完成。概括地講，本發(fā)明第一方面提供了異補骨脂查爾酮在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物組合物，其中包含預防和/或治療有效量的異補骨脂查爾酮、或者包含異補骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學可接受的載體。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的異補骨脂查爾酮、或者包含異補骨脂查爾酮的植物提取物。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的異補骨脂查爾酮或包含異補骨脂查爾酮的植物提取物。具體而言，本發(fā)明第一方面提供了異補骨脂查爾酮在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物中的用途。 本發(fā)明第一方面還提供了異補骨脂查爾酮在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明第一方面還提供了異補骨脂查爾酮在制備治療和/或預防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。根據本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質細胞介導的疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述藥物給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每日劑量以異補骨脂查爾酮計為0. orioomg/kg體重，優(yōu)選為0. Of 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、
0.02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述異補骨脂查爾酮是以異補骨脂查爾酮單體的形式提供。根據本發(fā)明第一方面任一項的用途，其中所述異補骨脂查爾酮是以包含異補骨脂查爾酮的植物提取物的形式提供。在一個實施方案中，所述植物選自補骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。在一個實施方案中，所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20% (w/w)以上、30% (w/w)以上、40% (w/w)以上、50% (w/w)以上、60% (w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮。本發(fā)明第二方面提供了一種用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物組合物，其中包含預防和/或治療有效量的異補骨脂查爾酮、或者包含異補骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學可接受的載體。根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述植物選自補骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。
根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮，優(yōu)選包含5%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或95%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮。根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其為制劑形式。根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊齊U、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液(包括小容量注射液和大容量注射液)等。根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其為單位劑量的制劑形式。在一個實施方案中，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmglOOOmg的異補骨脂查爾酮；或者包含0. 001mg^5000mg的范圍中任一子范圍的異補骨脂查爾酮；優(yōu)選包含0. Olmg 2500mg、
0.Olmg 1000mg、0. Img 500mg、或0. Img 500mg的異補骨脂查爾酮。
根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每日劑量以異補骨脂查爾酮計為0.0fl00mg/kg體重，優(yōu)選為 0. 01 75mg/kg 體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、CL 02 2. 5mg/kg 體重、CL 02 lmg/kg 體重、或 CL 02 0. 5mg/kg 體重。根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。根據本發(fā)明第二方面任一項的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。本發(fā)明第三方面提供了一種在有需要的受試者中治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的方法，該方法包括給所述受試者施用有效量的異補骨脂查爾酮、或者包含異補骨脂查爾酮的植物提取物。根據本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。根據本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病等。根據本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中給予受試者(例如哺乳動物，如人)的每日劑量以異補骨脂查爾酮計為0. 0ri00mg/kg體重，優(yōu)選為0. Of 75mg/kg體重、0. 01 50mg/kg 體重、0. 02 20mg/kg 體重、0. 02 10mg/kg 體重、0. 02 5mg/kg 體重、0. 02 2. 5mg/kg 體重、0. 02 lmg/kg 體重、或 0. 02 0. 5mg/kg 體重。根據本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述植物選自補骨脂(Psoraleacorylifolia L.)的干燥根和/或根莖，蓽茇(Piper longum L.)的干燥根和/或根莖。根據本發(fā)明第三方面任一項的方法，其中所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮，優(yōu)選包含10%(w/w)以上、20%(w/w)以上、30%(w/w)以上、40%(w/w)以上、50%(w/w)以上、60%(w/w)以上、70%(w/w)以上、80%(w/w)以上、90%(w/w)以上、或 95%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮。本發(fā)明第四方面提供了用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的異補骨脂查爾酮。本發(fā)明任一方面或該任一方面的任一項所具有的特征同樣適用其它任一方面或該其它任一方面的任一項，只要它們不會相互矛盾，當然在相互之間適用時，必要的話可對相應特征作適當修飾。在本發(fā)明中，例如，提及“本發(fā)明第一方面任一項”時，該“任一項”是指本發(fā)明第一方面的任一子方面或者任一實施方案；在其它方面以類似方式提及時，亦具有相同含義。下面對本發(fā)明的各個方面和特點作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。
根據本發(fā)明，異補骨脂查爾酮，別名補骨脂乙素，英文名Isobavachalcone，化學名(E) -I- [2，4- 二羥基-3- (3-甲基-2- 丁烯基)苯基]-3- (4-羥基苯基)_2_丙烯-I-酮；英文化學名(E)-I-[2，4-Dihydroxy-3- (3-methyl-2-butenyl) phenyl] -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propen-l-on e,分子式C20H2004,分子量:324. 4，CAS 登記號:20784-50-3,其具
有如下式I的結構式
權利要求
1.異補骨脂查爾酮的制藥用途，用于制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物；或者用于制備治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的藥物；或者用于制備治療和/或預防選自下列的疾病的藥物中的用途帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病。
2.根據權利要求I的用途，其特征在于 所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病； 所述小膠質細胞介導的疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷?。缓?或 所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、古迦雷病。
3.根據權利要求1-2任一項的用途，其中所述藥物給予受試者的每日劑量以異補骨脂查爾酮計為0. 01 100mg/kg體重。
4.根據權利要求1-3任一項的用途，其特征在于 其中所述異補骨脂查爾酮是以異補骨脂查爾酮單體的形式提供； 其中所述異補骨脂查爾酮是以包含異補骨脂查爾酮的植物提取物的形式提供； 所述植物選自補骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根莖；和/或 所述植物提取物中包含5%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮。
5.用于治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物組合物，其中包含預防和/或治療有效量的異補骨脂查爾酮、或者包含異補骨脂查爾酮的植物提取物，以及任選的藥學可接受的載體。
6.根據權利要求5的藥物組合物，其中 所述植物選自補骨脂(Psoralea corylifolia L.)的干燥根和/或根莖,蓽茇(Piperlongum L.)的干燥根和/或根莖；和/或 所述植物提取物中包含30%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮，優(yōu)選包含5%(w/w)以上的異補骨脂查爾酮。
7.根據權利要求5-6任一項的藥物組合物，其特征是 其為制劑形式； 其為選自下列的制劑形式片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、丸劑、顆粒劑、注射液； 其為單位劑量的制劑形式；和/或 其為單位劑量的制劑形式，該單位劑量的制劑形式中包含0. OOlmglOOOmg的異補骨脂查爾酮。
8.根據權利要求5-7任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物給予受試者的每日劑量以異補骨脂查爾酮計為0. 0ri00mg/kg體重。
9.根據權利要求5-8任一項的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的疾病是小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病。
10.根據權利要求5-9任一項的藥物組合物，其中所述小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病選自帕金森病、糖尿病眼病、腦外傷、腦炎、多發(fā)性硬化、亨廷頓氏病、 古迦雷病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I所示異補骨脂查爾酮治療小膠質細胞介導的疾病的用途。具體地，本發(fā)明涉及異補骨脂查爾酮在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的疾病的藥物中的用途，特別涉及異補骨脂查爾酮在制備治療和/或預防小膠質細胞介導的神經毒性作用所引起的神經免疫炎性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)異補骨脂查爾酮具有以下新功能能明顯抑制小膠質細胞激活誘導細胞死亡，抑制活化小膠質細胞的炎性介質NO的產生及表達，明顯減輕激活小膠質細胞對神經元的細胞毒性。因此，異補骨脂查爾酮可以應用于帕金森病等腦部免疫炎性相關疾病的防治。
文檔編號A61P25/00GK102772393SQ20121022969
公開日2012年11月14日 申請日期2012年7月4日 優(yōu)先權日2012年7月4日
發(fā)明者康立源, 王少峽, 王虹, 胡利民, 郭虹, 高秀梅 申請人:天津中醫(yī)藥大學