專利名稱：異補(bǔ)骨脂查耳酮在制備抗腫瘤，骨質(zhì)疏松，老年癡呆藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及天然化合物在制備抗腫瘤藥,骨質(zhì)疏松，老年癡呆藥物方面的 應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雌激素是一種由內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的類固醇類激素，它在生殖系統(tǒng)、骨組織、心血管、 免疫系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要的作用[J Cell Sci, 2003; 116 (4): 585-586]。雌激 素信號(hào)傳遞系統(tǒng)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和凋亡過程中都起到很大的作用。雌激素依賴型腫 瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)生和發(fā)展都與雌激素有著密切的關(guān)系[J Steroid Biochem. Mol. Biol" 2002, 81 (1): 1-24， J Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1998, 3(1): 49-61， Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord; 2001, 1 (1): 1-12， Cancer Res" 1998, 58(23): 5367-5373， J Psychiatry Neurosci， 2002;27(1): 1-27]，因此對(duì)雌激素受體的研究具有指 導(dǎo)抗雌激素和雌激素受體拮抗劑等藥物的開發(fā)和應(yīng)用和指導(dǎo)對(duì)雌激素依賴型腫瘤等疾病的 治療的重要意義[Nat Rev. Drug Discov., 2004, 3 (11): 950-964]。
目前已知的雌激素受體分為a、 e兩種亞型。雌激素受體a在1958年被Toft和 Gorski等人[Proc. Natl. Acad. Sci. t/&4,1966, 55 (6): 1574-1581]率先從老鼠子宮細(xì)胞中分離 得到，1986年Green [Nature, 1986， 320 (6058): 134-139]和Greene [Science,1986, 231 (4742): 1150-1154]等人克隆得到第一個(gè)分子量為66kDa的人雌激素受體ERa ; 1996年，Kuiper等 [Proc. Natl. Acad. Sci. 1996, 93 (12): 5925-5930]從大鼠前列腺中克隆得到另一種雌激 素受體ER"。此后，Mosselman等人[FEBS Lett. 1996, 392 (1): 49-53]從人睪丸組織中克隆 得到不完整的人ERe ; Ogawa[Biochem. Bi(Dphys. Res. Commun. 1998, 243 (1): 122-126]和 Moore等人[Biochem. Biophys. Res. Commun.， 1998, 247 (1): 75-78]相繼克隆得到完整的人 ERe。雌激素受體ERa與ERP亞型具有類似的序列組成[FEBS Lett. 2003， 546: 17-24, Biochem. Soc. Trans. 2003, 31: 56-59];它們都由三個(gè)獨(dú)立但又相互作用的功能區(qū)組成位于 N端的A/B區(qū)，中間的C區(qū)，以及C端的D/E/F區(qū)。N端的A/B區(qū)是一個(gè)不依賴于配體的轉(zhuǎn) 錄活化區(qū)(AF-1)，負(fù)責(zé)與共活化因子的結(jié)合以及轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的耙基因(圖1)。 C區(qū)是DNA 結(jié)合區(qū)，含有兩個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)，對(duì)于分子的二聚化以及和特定DNA序列的結(jié)合至關(guān)重要。C端 的D/E/F區(qū)是一個(gè)配體結(jié)合區(qū)，由它介導(dǎo)配體的結(jié)合，受體的二聚化，核定位，以及配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化功能(AF-2)。
根據(jù)傳統(tǒng)理論，雌激素通過與細(xì)胞漿或核內(nèi)的雌激素受體(ER)結(jié)合并通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn) 錄而發(fā)揮生物功能。近十年來對(duì)雌激素信號(hào)通路又有了許多新的認(rèn)識(shí)雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑包括細(xì)胞核途徑(經(jīng)典途徑)和細(xì)胞膜途徑(非經(jīng)典途徑)。因此雌激素的生物效應(yīng)，并 不完全依賴于配體-受體的細(xì)胞核激活途徑，還可通過其他信號(hào)通路發(fā)揮作用。非經(jīng)典雌激 素信號(hào)通路在不同細(xì)胞產(chǎn)生的效應(yīng)各異，例如17 0雌二醇(E2 P )可通過膜信號(hào)通路及P38 激酶和PI3K激酶調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞調(diào)亡，從而對(duì)心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2001, 3 (1): 67-79];此外，細(xì)胞內(nèi)幾個(gè)重要的信號(hào)傳導(dǎo)通路如G-蛋白信號(hào) 通路、磷脂酶C,腺苷酸環(huán)化酶及MAPK等信號(hào)傳導(dǎo)通路都和非經(jīng)典的雌激素膜信號(hào)通路有 相互作用[Trends in Endocrinol. Metabol., 2002, 13, 349-354]。人們廣泛認(rèn)為血清中的高水平 雌激素通過經(jīng)典及非經(jīng)典雌激素信號(hào)傳導(dǎo)途徑刺激腺管上皮細(xì)胞的持續(xù)增生，從而參與雌 激素依賴型腫瘤，如乳腺腫瘤、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展。然而非經(jīng)典雌激素膜 信號(hào)通路的作用目前尚不清楚。
Flouri9t等[EMBO,2001, 19: 4688-4700]的研究發(fā)現(xiàn)除了全長(zhǎng)的ER-a 66外還有一個(gè) 缺失了第一個(gè)外顯子所編碼的173個(gè)氨基酸的ER-a同源異構(gòu)體。這個(gè)新發(fā)現(xiàn)的分子量為 46kDa的ER-a同源異構(gòu)體被稱為ER-a 46 ，而較早發(fā)現(xiàn)的分子量為66kDa的 ER-a [Nature, 1986, 320 (6058): 134-139; Science, 1986， 231 (4742): 1150隱1154]就被稱為 ER-a66。該異構(gòu)體缺失了 AF1功能區(qū)，但保持了其他功能區(qū)的完整性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) ER- a 46能競(jìng)爭(zhēng)性抑制ER- a 66的AF1的功能，而對(duì)AF2的作用沒有影響。
2005年另一個(gè)分子量為36kDa的全新的ER-a的同源異構(gòu)體被發(fā)現(xiàn)并克隆了 ，并將其 命名為ER- a 36[Biochem. Biophy. Res. Commu. 2005， 336: 1023 - 1027; Proc. Natl. Acad. Sci.
2006, 103 (24): 90634068]。該異構(gòu)體從存在于ER-a 66基因的第一個(gè)內(nèi)含子中的啟 動(dòng)子開始轉(zhuǎn)錄，經(jīng)一小段外顯子后，利用ER-a66的外顯子2-6進(jìn)行編碼。因此，ER-a36 缺失兩個(gè)轉(zhuǎn)錄功能區(qū)AF1和AF2，但保留了 DNA結(jié)合功能區(qū)和二聚化功能區(qū)。重要的是 ER-a36激素配體結(jié)合區(qū)(ligand binding domain)缺失了 8-12螺旋區(qū)(helix)，從而完全 改變了其與激素配體結(jié)合的專一性和親和力(圖1 )。因此，ER- a 36具有和ER- a 66及ER- P 完全不同的激素配體結(jié)合能力，為篩選針對(duì)ER-a36的特異性配體提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
因ER- a 36缺失AF1和AF2功能區(qū)，ER- a 36本身缺失任何轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，但可以有效 地抑制ER-a 66介導(dǎo)的經(jīng)典的雌激素核信號(hào)通路。ER- a 36主要分布在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿中， 少量分布于細(xì)胞核中。ER- a 36從而可通過非經(jīng)典的雌激素膜信號(hào)傳導(dǎo)通路并經(jīng)過MAPK/ERK信號(hào)傳遞途徑刺激細(xì)胞分裂[Proc. Natl. Acad. Sci. L/&4， 2006, 103 (24): 卯63-9068]。
ER-a36在不同的雌激素依賴型腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中皆有高表達(dá)。因此
ER- a 36介導(dǎo)的信號(hào)途徑可能參與了多種雌激素依賴型腫瘤的形成和發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過對(duì)天然有效成分的研究，提供新的可以調(diào)節(jié)ER-a和-P生物傳導(dǎo) 系統(tǒng)的化合物，可以用于抗腫瘤，心臟疾病，骨質(zhì)疏松和老年癡呆的作用。 式(I)化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物<formula>formula see original document page 5</formula>
在制備治療因雌激素受體ER-a亞型和ER-6亞型引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述ER-a 亞型包括ER- a 36， ER- a 46以及ER- a 66。
所述式(I)化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物是作為雌激素受體 ER-a和ER-P亞型的調(diào)節(jié)劑。
所述藥，包括片劑，口嚼劑，膠囊劑，懸浮液劑，溶液劑。
所述疾病包括腫瘤，骨質(zhì)疏松，哮喘，心臟疾病和老年癡呆。
所述腫瘤為乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，血癌或肺癌。
所述腫瘤為乳腺癌，前列腺癌。
所述腫瘤為乳腺癌。
式(I)化合物可從豆科植物補(bǔ)骨脂果實(shí)中提取分離得到(郭秀芝，劉衛(wèi)萍，楊杰，補(bǔ) 骨脂的藥理活性及其開發(fā)利用[J]，中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2005年05期，56-57:阮博，孔令義，補(bǔ) 骨脂化學(xué)成分的研究[J]，中藥研究與信息，2005年04期，7-9;劉志林，張相年，趙 樹進(jìn)，周日笑，補(bǔ)骨脂中補(bǔ)骨脂素的提取及純化[J]，第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2005年06期， 156-157;陳業(yè)高，于麗麗，補(bǔ)骨脂化學(xué)成分的研究[J]，云南師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)， 2005年04期，55-57;張秋海，丁家欣，張玲，劉泓，補(bǔ)骨脂HPLC指紋圖譜研究[J]，中 國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005年12期，48-49+51;王聽，秦民堅(jiān)，黎路，葉文才，馬藺 地下部分的化學(xué)成分[J]，中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2005年06期，40-42;郭江寧，吳侯， 翁新楚，顏建華，畢開順，補(bǔ)骨脂中活性成分的提取分離與抗癌實(shí)驗(yàn)研究[J]，中藥材，2003 年03期，32-34;楊彤彤，秦民堅(jiān)，補(bǔ)骨脂中新異黃酮成分的分離與結(jié)構(gòu)鑒定[J]，藥學(xué) 學(xué)報(bào)，2006年01期，76-79;陳業(yè)高，于麗麗，黃榮，補(bǔ)骨脂的化學(xué)成分的分離與鑒定，云南化工，2005, 32(2), 3-5;呂娟，斑瑞山.補(bǔ)骨脂的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展， 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，1996， 13, 220)。補(bǔ)骨脂果實(shí)味辛，苦，歸腎脾經(jīng)，具有溫腎補(bǔ)陽(yáng)，納 氣，止瀉之功效(國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典，北京化學(xué)工業(yè)出版社， 2005:129-130).但單一的化合物，如式(I)所示的結(jié)構(gòu)式，其對(duì)ER受體的生物活性，尤其 對(duì)ER亞型ER-a 36的受體的生物活性以及由此產(chǎn)生的藥效未見報(bào)導(dǎo)。
實(shí)驗(yàn)表明正常乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)少量ER- a 36，而在700例乳腺癌的檢査中發(fā)現(xiàn)大約 39. 9%乳腺癌樣品高表達(dá)ER- a 36，且40%雌激素受體陰性的乳腺癌樣品雖不表達(dá)ER- a 66， 但可表達(dá)ER-a36。 ER- a 36也表達(dá)在100% ER-， PR- and HER-2+乳腺癌樣品.上述結(jié)果 表明ER-a36不僅參與ER陽(yáng)性的乳腺癌的形成和發(fā)展，而且可能參與過去被認(rèn)為是ER陰 性的乳腺癌的形成和發(fā)展。進(jìn)一步研究表明，表達(dá)ER-a36的乳腺腫瘤預(yù)后極差，并對(duì)抗 雌激素藥物，如他莫昔芬的治療反應(yīng)不強(qiáng)。
雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231不表達(dá)ER- a 66，但高表達(dá)ER- a 36，而且 雌激素可促進(jìn)MDA-MB-231細(xì)胞快速增殖。因此ER- a 36啟動(dòng)的促細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可導(dǎo)致 細(xì)胞增殖。同時(shí)表達(dá)ER- a 66和ER- a 36的ER-陽(yáng)性MCF7細(xì)胞，對(duì)雌激素刺激可產(chǎn)生更強(qiáng) 增殖反應(yīng)，并對(duì)抗雌激素藥物如他莫昔酚有抵抗作用。
此外，研究表明，心臟疾病，骨質(zhì)疏松和老年癡呆等疾病同ER-a36的生物功能有著 直接的關(guān)系'.因此以ER-a 36為靶點(diǎn)篩選藥物將提供一種新的篩選抗腫瘤，心臟疾病,骨質(zhì) 疏松和老年癡呆藥物的途徑。
通過實(shí)驗(yàn)證明，式(I)化合物，在低濃度條件下，不改變ERa66， ERa46和ER a 36 的表達(dá)。然而高濃度的化合物(I)能同時(shí)抑制三者的表達(dá)；同時(shí)化合物(I)能殺死表達(dá)ER a 66， ERa 46和ER a 36的乳腺癌細(xì)胞MCF7細(xì)胞。而式(I)化合物也可作為雌激素受體 ERa36的調(diào)節(jié)劑，用于治療因雌激素受體ERa36的異常表達(dá)而引起的疾病，如腫瘤，骨質(zhì) 疏松，哮喘，心臟疾病或老年癡呆等病癥。


圖l雌激素受體的結(jié)構(gòu)分區(qū)
圖2 ERa 66， ER a 46和ER a 36在6個(gè)不同患者的乳腺癌組織中的表達(dá)。
1、正常乳腺組織2、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織，3、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織，4、浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織，
5、浸潤(rùn)性小葉癌，6、浸潤(rùn)性小葉癌，7、非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌
圖3 在乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中，抗ER a 36特異性抗體顯色情況a ER-a 36，陽(yáng)性結(jié)果顯示為綠色，DAPI，陽(yáng)性結(jié)果顯示為藍(lán)色，聯(lián)合顯色者標(biāo)注為"Merge"。 圖4 MCF7細(xì)胞經(jīng)化合物(I)處理后'Western blot檢測(cè)ER a 66， ER a 46和ER a 36表達(dá)的 情況。
圖5 MCF7細(xì)胞經(jīng)化合物(I)處理后，存活細(xì)胞數(shù)量變化情況。
具體實(shí)施方法
式(I)化合物2，3-二氫-7-羥基本-2-(4-羥苯基)-6-(3-甲基-丁基-2-烯基)-4H-l-苯并吡喃 -4-酮從上海友思生物技術(shù)有限公司購(gòu)買。
實(shí)施例1式(I)化合物的體外生物試驗(yàn) 試驗(yàn)1:
試驗(yàn)方法含有不同患者乳腺癌組織蛋白的pre-blot濾膜片購(gòu)至ProSci公司(Poway, CA)。 使用ERci 36特異性的抗ERa 36抗體[ER-a36特異抗體(針對(duì)ER-a36 C-端的20個(gè)氨基 酸)是由Alpha Diagnostic International (San Antonio, TX)制備，可參閱Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 2006， 103 (24): 9063-9068], HRP標(biāo)記的二抗以及增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑(ECL， AmerSham Pharmacia Biotech)檢測(cè)濾膜片并顯色。該膜洗脫后，使用能同時(shí)檢測(cè)ER三種亞型(ER a 66， ERa46和ERa36)的抗ERa抗體H222 (Novocastra Laboratories Ltd， UK)檢測(cè) 膜片。(見圖2)
試驗(yàn)結(jié)果ERa 66, ERa46和ERa36在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(泳道2)、浸潤(rùn)性小葉癌(泳道5) 和非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(泳道7)中表達(dá)。此外，ERa36在浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(泳道4)和浸潤(rùn)性小 葉癌(泳道6)中表達(dá)。泳道2和泳道3是來源于兩位不同患者的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。泳道5和 泳道6是來源于兩位不同患者的浸潤(rùn)性小葉癌。該結(jié)果顯示ER a 36可以在ER a 66和ER a 46表達(dá)陰性的乳腺癌中表達(dá)，而在正常乳腺組織中無表達(dá)(泳道l)。 試驗(yàn)2:
試驗(yàn)方法MDA-MB-231細(xì)胞系是公認(rèn)的缺乏ER a 66和ER a 46表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系 [Relevance of breast cancer cell lines as models for breast tumors: an update. 5reasf C朋car fesearc力朋d 7yea加e/3f 2004, 83: 249-289] MDA-MB-231細(xì)胞(購(gòu)至ATCC細(xì)胞 庫(kù))傳代置于8孔BI0C0AT玻片(BD Science Discovery Labware)，培養(yǎng)于含10%胎牛血 清的DMEM培養(yǎng)基，并在37'C, 5% C02的條件下培養(yǎng)12小時(shí)。使用無菌PBS沖洗兩遍，40/o多聚甲醛(PBS配制，PH7. 4)在室溫固定30分鐘；然后用PBS洗，和0, 5% (v/v) Triton X-100破膜10分鐘；PBS洗，3%血清在室溫封閉l小時(shí)；抗ER a 36特異性抗體在室溫孵 育1小時(shí)，含0.5% Triton X-100的PBS (PBST)洗三次；異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記 的熒光二抗孵育1小時(shí)；PBST洗三次，PBS洗一次；防淬滅封片劑(Molecular Probes, Eugene, OR)封片。于Nikon E600顯微鏡下觀察，使用MRC-1024激光共聚焦顯微鏡(Bio-Rad)拍 攝圖像。(見圖3)
試驗(yàn)結(jié)果在ERa66和ERa46表達(dá)陰性的的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中，抗ERa36特異 性抗體顯色陽(yáng)性(標(biāo)注為aER-a36,陽(yáng)性結(jié)果顯示為綠色)，并可以被用作免疫的多肽所 阻斷。細(xì)胞核使用4， 6-聯(lián)咪-2-苯基-1H-吲哚染色(標(biāo)注為DAPI，陽(yáng)性結(jié)果顯示為藍(lán)色)。 聯(lián)合顯色者標(biāo)注為"Merge"。(圖中的+P印tide表明在實(shí)驗(yàn)中加免疫源多肽來阻斷抗體) 試驗(yàn)3:
MCF7細(xì)胞經(jīng)濃度為0um至25um的化合物(I)處理后，免疫印跡法(Western blot)檢測(cè) ERa66， ERa46和ERa36表達(dá)的情況。(見圖4)。
試驗(yàn)結(jié)果如圖所示，隨著化合物(I)濃度的上升，ERa 66和ER a 46的表達(dá)下降。然而高濃 度的化合物(T)能抑制三者的表達(dá)。 試驗(yàn)4:
試驗(yàn)方法:MCF7細(xì)胞系是高表達(dá)ER a 66， ER a 46和ER a 36的乳腺癌細(xì)胞系(Relevance of breast cancer cell lines as models for breast tumors: an update. Marc Lacroix， Guy Leclercq, 5rea" Atesearc/ 朋c/ 7]reat/ne/ t ,加( 《83; 249-289。) MCF7細(xì)胞(購(gòu)
至ATCC細(xì)胞庫(kù))培養(yǎng)于含10X胎牛血清的DMEM/F12培養(yǎng)基(Invitrogen)，在37。C和5% C02 的條件中培養(yǎng)12小時(shí)?；衔?I)(購(gòu)至上海有思生物技術(shù)公司)，通過DMS0溶解稀釋。 MCF7細(xì)胞按lXl(f的密度接種于100mm直徑的培養(yǎng)皿中，由濃度為0 " ra至25 y m的化合 物(I)處理兩周后，使用血球計(jì)數(shù)器在顯微鏡下對(duì)存活的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。按照濃度進(jìn)行分 組，5個(gè)培養(yǎng)皿為一組。(見圖5)圖示的是MCF7細(xì)胞經(jīng)濃度分別為0um， 5 u m， 10um， 15 um， 20um和25um的化合物(I)處理兩周后，細(xì)胞數(shù)目變化的表現(xiàn)。細(xì)胞計(jì)數(shù)的單位為 lXl(/個(gè)。
試驗(yàn)結(jié)果如圖所示，MCF7細(xì)胞經(jīng)濃度為5ym的化合物(I)處理后活細(xì)胞數(shù)量明顯下降。
試驗(yàn)5:式(I)化合物對(duì)僅表達(dá)ERa-36或ERa-66的HEK293細(xì)胞的ERK的活化(見圖6)
試驗(yàn)方法HEK293, HEK 293/ERa-36 (HEK293細(xì)胞用ER-a36表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染并高表達(dá) ER-a36的細(xì)胞株)；HEK 293/ERa-66 cells (HEK293細(xì)胞用ER-a66表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染并高表達(dá)ER-a66的細(xì)胞株)在10%胚胎牛血清(FBS)和無酚紅的DMEM中，禾B 5%C02， 37°C培 養(yǎng)箱中培^^。細(xì)胞在含5。/?；钚蕴继幚淼腇BS的DMEM中培養(yǎng)24小時(shí)后，以2乂106/培養(yǎng) 皿的密度接種在O100mm培養(yǎng)皿中。細(xì)胞在經(jīng)過24小時(shí)后，加到無血清的DMEM介質(zhì)中 培養(yǎng)18小時(shí)。細(xì)胞然后DMSO和化合物(I)在10-15, l(r'°禾[I 10^M(圖六中標(biāo)為0,-15, -10, -6)處理10分鐘。細(xì)胞用PBS洗兩次，收獲和裂解細(xì)胞，用針對(duì)磷酸化或非磷酸化ERK 的抗體做Western blotting分析。
試驗(yàn)結(jié)果式(I)化合物可活化表達(dá)ER-a36的293細(xì)胞中的MAPK/ERK磷酸化。這一 結(jié)果表明式(I)化合物可和ER-a36特異性結(jié)合并活化下游ERK信號(hào)通道。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物id="icf0001" file="S2008101041516C00011.gif" wi="101" he="31" top= "43" left = "63" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>在制備治療因雌激素受體ER-α亞型和ER-β亞型引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述ER-α亞型包括ER-α36，ER-α46以及ER-α66。
2、 權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，所述式(I)化合物或式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或 溶劑合物是作為雌激素受體ER-a和ER-P亞型的調(diào)節(jié)劑。
3、 權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，所述藥物包括片劑，口嚼劑，膠囊劑，懸浮液劑，溶液劑。
4、 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述疾病包括腫瘤，骨質(zhì)疏松，哮喘，心臟疾病和老年癡呆。
5、 權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，所述腫瘤為乳腺癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，胃癌，結(jié)腸癌，前 列腺癌，血癌或肺癌。
6、 權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，所述腫瘤為乳腺癌，前列腺癌。
7、 權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，所述腫瘤為乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及“異補(bǔ)骨脂查耳酮在制備抗腫瘤，骨質(zhì)疏松，老年癡呆藥中的應(yīng)用”，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。異補(bǔ)骨脂查耳酮結(jié)構(gòu)式見式(I)，其化學(xué)名為(E)-1-(2，4-二羥基-3-(3-甲基-丁基-2-烯基)苯基)-3-(4-羥基苯基)丙烯-2-酮-1。該化合物，在低濃度條件下，不改變ERα66，ERα46和ERα36的表達(dá)，高濃度下能同時(shí)抑制三者的表達(dá)；同時(shí)化合物(I)能殺死表達(dá)ERα66，ERα46和ERα36的乳腺癌細(xì)胞MCF7細(xì)胞。而式(I)化合物也可作為雌激素受體ERα36的調(diào)節(jié)劑，用于治療因雌激素受體ERα36的異常表達(dá)而引起的疾病，如腫瘤，骨質(zhì)疏松，哮喘，心臟疾病或老年癡呆等病癥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101288666SQ20081010415
公開日2008年10月22日 申請(qǐng)日期2008年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月16日
發(fā)明者坤 孟, 靖 李 申請(qǐng)人:北京珅奧基醫(yī)藥科技有限公司