專利名稱：a－鹵代酮還原成仲a－鹵代醇的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及從α-鹵代酮制備α-鹵代醇的方法。更具體地，本發(fā)明涉及通過α-鹵代酮的氫化合成α-鹵代醇的方法。由本發(fā)明方法制備的α-鹵代醇可用于制備環(huán)氧化物的方法。
背景技術：
在現(xiàn)有技術中有許多酮是已知的，并且酮的氫化反應并不少見。然而，由于不穩(wěn)定鹵素-碳鍵的存在，α-鹵代酮比其它酮更具有反應性，而且本領域技術人員發(fā)現(xiàn)很難選擇性氫化α-鹵代酮成為α-鹵代醇。長期以來人們一直認為仍然需要一種氫化α-鹵代酮的經濟有效的方法。
現(xiàn)有技術中已知的α-鹵代酮可以由各種已知方法轉化成α-鹵代醇。例如，幾個參考文獻公開了使用均相催化劑體系的α-鹵代酮還原。例如，U.S.專利No.4,024,193公開了使用由如下結構式RuHCl(PR3)3表示的釕三苯基膦活性形式，還原活化羰基化合物的均相氫化方法，該活化羰基化合物包括α-氯代酮如1，3-二氯代丙酮和α-氯乙酰苯。在U.S.專利No.4024193中沒有給出反應的收率或選擇性。
日本專利No.63-297333公開了使用異丙醇鋁作為均相催化劑，同時異丙醇過量作為氫轉移劑，從1，3-二氯丙酮制備1，3-二氯-2-丙醇的方法。使用日本專利No.63-297333的方法可以獲得95％或更小的選擇性，但不可以使用小于0.01當量異丙醇鋁的用量。
日本專利No.09-104628公開了使用帶有環(huán)戊二烯酮配體的均相釕配合物，氫化包括α-氯代酮如1，3-二氯丙酮的α-鹵代酮，以形成1，3-二氯-2-丙醇的方法。使用日本專利No.09-104628的方法，達到91％-98％的1，3-二氯-2-丙醇選擇性，并且通過α-鹵代酮的順序分批加入表現(xiàn)出了小于10,000的周轉數(shù)。
WO9800375A1和EP295890A2描述了使用帶有手性配體的均相釕、銥、銠、錸、鈷、鎳、鉑、和鈀配合物，不對稱氫化α-鹵代酮如氯丙酮的以生產手性醇的方法。
使用α-鹵代醇合成環(huán)氧化物也是公知的。例如，上述日本專利No.09-104628和日本專利No.63-297333公開了由如下三步驟方法制備環(huán)氧氯丙烷的方法(1)在含碘促進劑和氯化鋰存在下，采用分子氯將丙酮α-氯化以得到1，3-二氯丙酮；(2)在均相催化劑存在下氫化1，3-二氯丙酮以形成1，3-二氯-2-丙醇；和(3)采用堿環(huán)化1，3-二氯丙醇以制備環(huán)氧氯丙烷。
以上所有已知方法的局限在于要求均相催化劑選擇性完成α-鹵代酮的還原。均相催化劑在以上方法中的應用限制反應器操作的模式，而且催化劑的分離和再使用不是小事。因此，需要提供多相催化劑，該多相催化劑可以完成α-鹵代酮的還原，具有可比于采用均相催化劑還原α-鹵代酮的選擇性，同時還具有附加的負載和多相形式的優(yōu)點。多相催化劑優(yōu)勢在于允許運行催化劑的還原工藝而不需要催化劑分離。

發(fā)明內容
因此，本發(fā)明的目的是提供使用多相催化劑，將α-鹵代酮有效還原以形成α-鹵代醇的商業(yè)可行和易于控制方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供使用多相催化劑從α-鹵代酮制備α-鹵代醇的改進氫化方法。
本發(fā)明的進一步目的是提供這樣一種方法，該方法所采用的壓力和溫度使其以更經濟的方式易于操作。
本發(fā)明的其它目的是發(fā)展工藝，并且仍然還有其它的目標隨后出現(xiàn)。
本發(fā)明的一個方面涉及制備α-鹵代醇的方法，該方法包括如下步驟在多相含過渡金屬的催化劑存在下，在形成α-鹵代醇的條件下反應α-鹵代酮與氫化劑，如元素氫。
本發(fā)明的方法可以由如下一般反應式表示
本發(fā)明的第二方面涉及一種制備環(huán)氧化物的方法，該方法包括如下步驟；(1)如本發(fā)明第一方面中所述氫化α-鹵代酮以形成α-鹵代醇；和(2)環(huán)化α-鹵代醇以制備環(huán)氧化物。
本發(fā)明的方法采用多相催化劑，因此簡化反應器操作的模式和便于催化劑分離/再使用。
本發(fā)明的一個關鍵方面是發(fā)現(xiàn)多相催化劑，該多相催化劑選擇性完成此氫化。本發(fā)明的方法也用于從α-鹵代醇合成環(huán)氧化物的方法。
現(xiàn)在可以利用工業(yè)上有利的方法、從容易獲得的材料方便和有效地制備α-鹵代醇。
用于本發(fā)明方法的催化劑是固體，因此，容易從反應混合物回收并且容易從產物除去。
本發(fā)明的方法從α-鹵代酮制備α-鹵代醇。本發(fā)明的α-鹵代酮由以下通式I表示 其中每個“X”獨立地是除氟以外的鹵素原子、氫原子、或有機基團，并且“Z”是除氟以外的鹵素原子。1，3-二氯丙酮是通式I的α-鹵代酮的一個例子。
本發(fā)明的α-鹵代醇由如下通式II表示
其中每個“X”獨立地是除氟以外的鹵素原子、氫原子、或有機基團，并且“Z”是除氟以外的鹵素原子。1，3-二氯-2-丙醇是通式II的α-鹵代醇的一個例子。
用于本發(fā)明的合適α-鹵代酮的例子包括1-氯丙酮、1，3-二氯丙酮、1，3-二溴丙酮、1，1，3-三氯丙酮、或其混合物。用于本發(fā)明的α-鹵代酮最優(yōu)選是未取代1，3-二鹵代丙酮以形成1，3-二鹵代-2-丙醇和1-鹵代丙酮以形成1-鹵代-2-丙醇。1，3-二鹵代丙酮由如下通式表示 其中每個“X”獨立地是除氟以外的鹵素原子。以上通式III中的“X”優(yōu)選是碘、氯、或溴，最優(yōu)選是氯。
通過與氫化劑的反應氫化α-鹵代酮。用于本發(fā)明的氫化劑可以是，例如，分子氫、醇、或其結合物。氫化劑優(yōu)選是分子氫。用于本發(fā)明的合適醇的例子可以是伯醇或仲醇如甲醇、乙醇和C3-C10伯醇和仲醇。優(yōu)選，醇是甲醇。用于本發(fā)明的其它仲醇的例子描述于U.S.專利No.2,860,146。
根據(jù)本發(fā)明的反應，每摩爾制備的α-鹵代醇消耗一摩爾氫化劑。一般情況下，在反應過程期間至少有0.6摩爾氫化劑每摩爾α-鹵代醇可用于消耗，優(yōu)選在反應過程期間至少有0.75摩爾氫化劑每摩爾α-鹵代醇可用于消耗，在反應過程期間更優(yōu)選至少0.9摩爾和最優(yōu)選至少1摩爾可用于消耗。當在反應過程期間小于1摩爾氫化劑每摩爾α-鹵代醇可用于消耗時，可能不獲得對α-鹵代醇的完全轉化。然而，在反應開始時不需要利用所有的氫化劑。當反應進行時可以將氫化劑逐步或連續(xù)加入。在此情況下，反應混合物在任何一個時間可包含對氫化劑化學計量過量的α-鹵代醇。作為本發(fā)明的一個實施方案，要求的過量氫化劑可用于反應期間完成α-鹵代酮向α-鹵代醇的轉化。一般情況下，例如，可以使用10％-20％過量的氫化劑。
氫化劑源的最大數(shù)量不是關鍵的并且由實際考慮的因素如壓力、反應器效率、和安全性支配。當氫化劑源是氣態(tài)時，則氫化劑的數(shù)量優(yōu)選至少足以提供所需的壓力。然而，在大多數(shù)情況下，反應器優(yōu)選包含不大于1000摩爾分子氫每摩爾α-鹵代酮和更優(yōu)選包含不大于100摩爾分子氫每摩爾α-鹵代酮。根據(jù)混合氣態(tài)試劑與液體反應混合物的已知方法，如采用攪拌氣體鼓泡通過混合物或在壓力下增溶氫氣，優(yōu)選使用氣態(tài)氫化劑源，如分子氫。
在含過渡金屬的多相催化劑存在下進行本發(fā)明的反應。用于本發(fā)明多相催化劑的過渡金屬可以是一種或多種選自如下任意一族的金屬如目前由國際純粹化學和應用化學聯(lián)合會(IUPAC)采用的元素周期表的任何IB、IIB或IIIA-VIIIA族。選擇用于本發(fā)明的催化劑金屬使得在反應條件下，金屬能夠催化還原α-鹵代酮分子中基本上所有的羰基部分成為醇部分，同時基本上不影響鍵合到α-鹵代酮分子上的鹵素。催化劑金屬優(yōu)選選自IUPAC周期表的VIIIA族，例如包括，鐵、鈷、鎳、釕、銠、鈀、餓、銥、鉑及其混合物。催化劑金屬更優(yōu)選選自釕、銥、銠、鈀、鉑、或其混合物。催化劑金屬最優(yōu)選選自釕、銥或其混合物。
本發(fā)明催化劑的說明可以是，例如，公開的歐洲專利申請1140751中公開的銥/釕混合金屬催化劑。催化劑中銥金屬對釕金屬的原子比一般是0.02-15，優(yōu)選0.05-10，更優(yōu)選0.15-8，和最優(yōu)選0.3-2.0。
用于本發(fā)明的多相催化劑可以是，例如，沉積在或吸附在不溶性載體如二氧化硅、甲硅烷基化二氧化硅、碳、氧化鋁、二氧化鈦、氧化鋯、氧化鎂和本領域已知的其它通常載體上的過渡金屬，如描述于如下文獻的那樣Poncelet等人編輯，催化劑III的制備(Preparation ofCatalysts III)，紐約，1983；P.N.Rylander，氫化方法(HydrogenationMethods)，Academic Press，倫敦，1985；P.N.Rylander，在鉑金屬上的催化氫化(Catalytic Hydrgenation Over Platinum Metals)，AcademicPress，紐約，1967；P.Rylander，有機合成中的催化氫化(CatalyticHydrogenation in Organic Syntheses)，Academic Press，倫敦，1979。本發(fā)明的多相催化劑也可以是配位到配體上的過渡金屬，該配體鍵合到樹脂上，例如在膦化聚苯乙烯上的釕。催化劑的形式典型地為顆?；蛄Ａ?。載體上活性催化劑的數(shù)量一般為0.1％(百分比)-25％和優(yōu)選0.5％-15％。
在本發(fā)明方法中使用多相催化劑的優(yōu)點之一是通過各種方法如過濾從反應溶液中分離催化劑的能力。
本發(fā)明方法使用的催化劑對試劑的理想比例依賴于本方法的流量、床尺寸、溫度、所需轉化率、試劑和其它因素而變化。通常，對于每小時通過反映床的每摩爾α-鹵代酮，多相催化劑床包含0.0001摩爾-100摩爾催化劑金屬。
本發(fā)明的反應可選擇，但優(yōu)選在溶劑存在下進行。使用的溶劑優(yōu)選在反應條件下對于所有的試劑是惰性的。可以選擇溶劑使得(1)溶劑不在反應條件下沸騰；和(2)α-鹵代醇可以從溶劑回收，例如通過蒸餾、萃取、或任何其它已知的回收措施。
用于本發(fā)明的合適溶劑的例子包括芳族和脂族烴、氯化烴、醚、甘醇二甲醚、二醇醚、酯、醇、酰胺、及其混合物。用于本發(fā)明的溶劑的具體例子包括甲苯、環(huán)己烷、己烷、二氯甲烷、二噁烷、二甲醚、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯、甲醇、NMP、及其混合物。用于本發(fā)明的溶劑數(shù)量不是關鍵的，并且主要由實際因素支配，如反應器的效率。一般情況下，反應混合物中存在的溶劑數(shù)量為0-99.99wt％。
在最優(yōu)選的情況下，本發(fā)明的反應混合物優(yōu)選包含至少5wt％α-鹵代酮，更優(yōu)選至少10wt％，和最優(yōu)選至少20wt％。反應混合物可以是純的(即反應混合物可包含基本100wt％的α-鹵代酮)，但如果除α-鹵代酮以外還使用溶劑，反應混合物優(yōu)選包含不大于90wt％的α-鹵代酮和更優(yōu)選不大于80wt％的α-鹵代酮。
當反應混合物包含醇時，優(yōu)選在基本沒有強無機酸如氯化氫的條件下進行反應，無機酸可引起選擇性和收率的降低。“基本沒有”強無機酸表示這樣酸的濃度足夠低使得酸不催化形成顯著量的從α-鹵代酮和醇得到的縮酮。例如，在反應混合物中，由酸催化反應α-鹵代酮和醇形成的縮酮含量一般小于50wt％，優(yōu)選小于20wt％和最優(yōu)選小于1％。
不希望受特定的理論約束，推斷強酸催化α-鹵代酮和醇的反應以形成不所需的縮酮。在反應混合物包含少量鹵化氫的情況下，如果反應混合物中含有醇，優(yōu)選在酸清除劑的存在下進行反應以防止縮酮形成。
用于本發(fā)明的合適酸清除劑的例子包括堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬羧酸鹽、羧酸銨和羧酸磷鎓、碳酸氫銨和碳酸氫磷鎓、碳酸銨和碳酸磷鎓、環(huán)氧化物及其混合物。酸清除劑的具體例子包括碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫銨、環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷、環(huán)氧氯丙烷及其混合物。環(huán)氧氯丙烷是用作酸清除劑的優(yōu)選環(huán)氧化物。
反應溫度不是關鍵的，只要所有的試劑和催化劑彼此緊密接觸。然而，低的溫度要求更長的反應時間。反應溫度優(yōu)選至少為-10℃，更優(yōu)選至少20℃和最優(yōu)選至少50℃。反應溫度優(yōu)選小于250℃，更優(yōu)選不大于150℃和最優(yōu)選不大于120℃。反應溫度優(yōu)選為0℃-200℃和更優(yōu)選50℃-120℃。
反應壓力不是關鍵的，只要存在足夠的氫化劑如氫氣以在反應混合物中進行反應。壓力優(yōu)選至少為14磅每平方英寸絕壓(psia)(97千帕(kPa)，1大氣壓)和更優(yōu)選至少50psia(340kPa，3.4大氣壓)。壓力優(yōu)選不大于3,000psia(21MPa，204大氣壓)。更高的壓力可導致更短的反應時間。
通常根據(jù)本發(fā)明的氫化反應中的接觸時間小于72,000秒，優(yōu)選從36,000秒到180秒，即每克催化劑理論上達到轉化1克α-鹵代酮到α-鹵代醇的足夠時間。
在優(yōu)選的工藝條件下，對于1克α-鹵代酮每克催化劑，使α-鹵代酮與過量氫氣在0℃-200℃的溫度催化反應，接觸時間為36,000秒-180秒，隨后回收所需的反應產物。
本發(fā)明的反應產物是結構衍生自α-鹵代酮的α-鹵代醇。產物可以由已知方法如萃取或蒸餾回收?？梢圆捎玫椭?％的收率回收產物，然而，由于經濟目的，本發(fā)明的產物一般以至少60％收率(基于α-鹵代酮的初始數(shù)量)回收，和優(yōu)選以至少80％收率回收，更優(yōu)選以至少90％收率和最優(yōu)選以至少95％收率回收。
由本發(fā)明方法制備的α-鹵代醇是重要的中間反應產物。用于制備α-鹵代醇的本發(fā)明反應工藝是制備環(huán)氧化物總體工藝中的特別有用步驟。一旦使用本發(fā)明的還原/氫化反應制備α-鹵代醇，可以由本領域公知的方法環(huán)化α-鹵代醇以制備環(huán)氧化物。例如，通過采用堿對α-鹵代醇進行處理，α-鹵代醇可用于環(huán)氧化物的制備。因此，本發(fā)明可用于合成環(huán)氧化物的生產工藝中，這些環(huán)氧化物如環(huán)氧氯丙烷和環(huán)氧丙烷，例如通過包括如下步驟的一般方法(1)氫化α-鹵代酮以形成α-鹵代醇；和(2)采用堿環(huán)化α-鹵代醇以生產環(huán)氧化物。
在制備環(huán)氧化物的另一個實施方案中，可以由如下方式形成α-鹵代酮在氫化步驟之前對酮進行鹵化反應得到產物α-鹵代酮。
本發(fā)明方法中的關鍵步驟是α-鹵代醇到α-鹵代醇的選擇性氫化，使得在氫化期間α-鹵代酮的碳-氯鍵保持完整。
更特別地，本發(fā)明的反應方法可以用作從丙酮制備，例如環(huán)氧鹵丙烷或環(huán)氧丙烷的方法中的一個步驟。作為本發(fā)明的說明，例如，以下詳細說明制備環(huán)氧鹵丙烷的方法在制備環(huán)氧鹵丙烷的方法的步驟(1)中，鹵化丙酮以制備1，3-二鹵代丙酮。制備1，3-二鹵代丙酮的此步驟描述于，例如，U.S.專利No.4,251,467和JP 9255615中。
在本發(fā)明反應方法的步驟(2)中，氫化1，3-二鹵代丙酮以形成1，3-二鹵代-2-丙醇。此步驟(2)的優(yōu)選實施方案已在本申請的前文中有所描述。例如，本發(fā)明方法的一個實施方案包括如下步驟在含釕、含銥或含釕銥混合金屬的催化劑和非質子溶劑如二噁烷存在下，接觸1，3-二鹵代丙酮與至少化學計量的分子氫以生產1，3-二鹵代-2-丙醇。
在本方法的步驟(3)中，將1，3-二鹵代-2-丙醇轉化成環(huán)氧鹵丙烷。此步驟(3)是制造環(huán)氧鹵丙烷領域中公知的。通常通過接觸1，3-二鹵代-2-丙醇與強堿，如包括例如氫氧化鈉的含水堿金屬氫氧化物，進行步驟(3)的反應。步驟(3)反應的例子描述于U.S.專利No.2,860,146和描述于澳大利亞專利No.630,238。
除步驟(2)以外，使用本發(fā)明的環(huán)氧化物制備方法可包含上述步驟(1)、(2)和(3)的任何一種或多種。環(huán)氧化物方法優(yōu)選包括步驟(1)和(2)，更優(yōu)選包含步驟(1)、(2)和(3)。
在制備環(huán)氧化物如環(huán)氧鹵丙烷或環(huán)氧丙烷的方法中，可以采用包含α-鹵代酮與其它酮、異構體、或試劑的混合物開始。在這樣的情況下，優(yōu)選用于制備環(huán)氧鹵丙烷選擇的α-鹵代酮如1，3-二鹵代酮，或用于制備環(huán)氧丙烷的1-鹵代酮可以是主要的酮，從而使形成的產物分別主要是環(huán)氧鹵丙烷或環(huán)氧丙烷。由于獲得的產物可能是環(huán)氧鹵丙烷和環(huán)氧丙烷的混合物，優(yōu)選控制本發(fā)明方法采用的α-鹵代酮的量以提供顯著數(shù)量的所需產物?！爸饕痹诖吮硎舅璧漠a物在兩種主要α-鹵代酮組分的混合物中以大于50wt％或更多存在，或在三種主要α-鹵代酮組分的混合物中以大于40wt％或更多存在。例如，采用開始材料如70％1，3-二鹵代丙酮和30wt％1-鹵代丙烷的混合物，產物基本包含1，3-二鹵代-2-丙醇。
以下實施例僅用于說明的目的，并且不應當理解為限制本說明書或權利要求的范圍。除非另外說明，所有的份數(shù)和百分比按重量計。
具體實施例方式
一般試驗過程催化劑合成通過采用IrCl3·3H2O和RuCl3·3H2O的金屬鹽水溶液浸漬二氧化硅制備催化劑。通過兩種金屬鹽向二氧化硅中的共浸漬，或先通過一種金屬鹽的浸漬(與干燥)，隨后另一種金屬鹽的浸漬制備混合金屬體系。將催化劑空氣干燥，然后在動態(tài)H2/N2(5％氫氣)下在473°K(200℃)下預還原。然后將催化劑在空氣中貯存和處理。
反應器系統(tǒng)A反應器由包覆有熱帶和保溫層的6.35E-3m×3.05E-1m(0.25英寸×12英寸)Hastelloy管、液體泵、和兩個能夠輸送3.55E6Pa(500磅每平方英寸表壓(psig))氫氣和氮氣的流動控制器組成。氣體和液體進料的進料混合物在底部進入反應器并且在頂部離開反應器；然后進料混合物通過背壓調節(jié)器到環(huán)境壓力取樣系統(tǒng)；然后再到堿洗滌器。
反應器A操作通過除去減壓反應器的出口管線和加入7.5E-7m3的Sigma玻璃珠(425-600微米，酸洗滌的)，然后將1E-3kg催化劑加入到管中，并且將另外的7.5E-7m3玻璃珠加入到反應器中。連接出口管線，并采用氮氣在環(huán)境壓力下凈化反應器一小時且將反應器加熱到358K(85℃)。然后將反應器采用氫氣填充到3.55E6Pa(500psig)的壓力并且在1/2小時之后開始液體進料。
反應器B描述和操作300mL Hastelloy C Parr反應器容器用于此情況。向反應器裝載催化劑裝料并將反應器容器抽空和氮氣沖洗三次。將溶劑/α-鹵代酮混合物采用氮氣噴霧脫氣，并且采用注射器加入到Parr反應器中。將反應器加壓/排氣到250/20psig(1.8mPa/241kPa)氮氣和100/20psig(793kPa/241kPa)氫氣，然后放置在100psig(793kPa)氫氣下并且加熱到35℃。在將反應器排氣到小于15psig(207kPa)之后用注射器取樣。
分析由氣相色譜(GC)使用裝配有30m Rtx-5毛細管柱的HewlettPackard HP-6890氣相色譜，采用分液(split injection)注射分析樣品。將大約120μL反應混合物溶于5E-6m3(5mL)鄰二氯苯，該鄰二氯苯包含已知數(shù)量的氯苯作為GC標準物(典型地0.05wt％)?！斑x擇性”定義為α-鹵代醇對形成的總體產物的比例。
實施例1實施例1說明8％Ir/2％Ru/二氧化硅催化劑對于1，3-二氯丙酮氫化的性能。
在反應器A中，如上所述在一般試驗過程下，將1.0g的8.0％Ir/2.0％Ru/二氧化硅催化劑裝入反應器。制備由10.2wt％1，3-二氯丙酮/二噁烷混合物組成的液體進料，并將該液體進料采用氮氣噴霧。進料速率是2.2E-9m3/s(0.132cc/分鐘)，它相應于如前所述的4.440秒接觸時間。如在一般試驗過程中所述，85℃和500psig(3.55E6Pa)H2是標準反應條件。將反應在80.5小時內定期取樣和分析。分析結果見下表I，其中“選擇性”定義為1，3-二氯-2-丙醇對形成的總體產物的比例。
表I

所述肽在體內也應當顯示出良好的生物可利用率。所述肽應當在體內保持能使其與細胞表面的MHC分子無適當障礙的結合的構象。
髓鞘堿性蛋白(MBP)MBP是一種以前經特征描述和測序的髓鞘抗原(Roth et al(1987)J.Neurosci.Res.17(4)321-328；序列號M30516)。
本發(fā)明中的肽來源于MBP的區(qū)段131-158。
優(yōu)選所述肽為或包括該區(qū)段中一個或多個最小的T-細胞表位，例如最小表位MBP142-152或140-148。
優(yōu)選的所述肽選自如下的髓鞘堿性蛋白肽

不依賴于抗原加工的表位(APITOPES)本發(fā)明中的肽不需要進一步加工就能與MHC I或II類分子結合(在肽結合溝槽部位)。這種肽在此被稱作“apitopes”(不依賴于抗原加工的表位)。
細胞表面呈遞來源于特定抗原的肽不是隨機的而是往往由少量的頻繁出現(xiàn)的表位來支配。對特定肽的支配依賴于許多因素，例如結合MHC分子的相對親和力、在APC內的增殖時空點和對降解的抗性?？乖谋砦坏燃壙筛鶕?jù)免疫應答的進展而改變，其對自身耐受性和自身免疫具有重要的含義。免疫優(yōu)勢性決定區(qū)段有可能成為良好的耐受原。因此，在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的apitope是基于優(yōu)勢性表硅，并將反應器容器抽空和氮氣沖洗三次。將溶于1，4-二噁烷(50mL)的1，3-二氯丙酮(2.5g)采用氮氣噴霧脫氣，然后采用注射器加入到Parr反應器中。將反應器加壓/排氣到250/20psig(1.8mPa/241kPa)氮氣和100/20psig(793kPa/241kPa)氫氣，然后放置在100psig(793kPa)氫氣下，加熱到35℃。在反應8小時之后，在排放反應器到小于15psig(207kPa)之后，將樣品由注射器取出并采用GC分析。此實施例3的分析結果見下表III。表III中的結果說明對于不含氟的α-鹵代酮如1，3-二氯丙酮的氫化，與本發(fā)明的8％Ir/2％Ru/二氧化硅催化相比Adams催化劑性能較差。
表III

權利要求
1.一種制備α-鹵代醇的方法，其中包括如下步驟在含過渡金屬的多相催化劑存在下，在一定條件下反應一種或多種如下通式I的α-鹵代酮和氫化試劑 其中每個“X”獨立地是除氟以外的鹵素原子、氫原子、或有機基團，和“Z”是除氟以外的鹵素原子；其反應條件可形成具有如下通式II的α-鹵代醇 其中每個“X”獨立地是除氟以外的鹵素原子、氫原子、或有機基團，并且“Z”是除氟以外的鹵素原子。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中α-鹵代酮選自1，3-二氯丙酮、1，3-二溴丙酮、1-溴-3-氯丙酮、1-氯丙酮、1-溴丙酮、或其混合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中α-鹵代酮是未取代的1，3-二氯丙酮，并且形成的α-鹵代醇是1，3-二氯-2-丙醇。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中α-鹵代酮是未取代的1-氯丙酮并且形成的α-鹵代醇是1-氯-2-丙醇。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中氫化劑是分子氫。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中分子氫對α-鹵代酮的比例是至少0.75∶1。
7.根據(jù)權利要求5所述的方法，其中分子氫對α-鹵代酮的比例是至少0.6∶1。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中催化劑包括VIIIA族金屬。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中催化劑包括銥、釕、及其混合物。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中催化劑包括銥金屬和釕金屬的混合物，銥金屬對釕金屬的原子比為0.02-15。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中銥金屬對釕金屬的原子比為0.15-8。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中銥金屬對釕金屬的原子比為0.3-2。
13.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中催化劑包括I族或過渡金屬促進劑離子。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中促進劑離子基本選自Li、Na、K、Cs、Mo、W、V、Re、Mn、及其混合物。
15.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中催化劑進一步包含配位配體。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中配體基本選自膦、1，5-環(huán)辛二烯(COD)、胂、銻化氫、一氧化碳、醚、環(huán)戊二烯基、亞砜、芳族胺、及其混合物。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，其中配體是膦。
18.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中多相催化劑載體基本選自碳、二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、氧化鋯、交聯(lián)聚苯乙烯、及其結合物。
19.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中多相催化劑的形式為反應器中的多相催化劑床，并且其中反應混合物中多相催化劑的含量比為0.0001-100摩爾催化劑金屬，相對于每小時通過床的每摩爾α-鹵代醇。
20.根據(jù)權利要求1所述的方法，該方法在0℃-200℃的溫度下進行。
21.根據(jù)權利要求1所述的方法，它采用至少14psia的分子氫分壓進行。
22.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中反應混合物進一步包括溶劑。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中溶劑基本選自芳族烴、脂族烴、氯化烴、醚、甘醇二甲醚、二醇醚、酯、醇、酰胺、水、及其混合物。
24.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中反應混合物中溶劑的存在量為0-99.99wt％。
25.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中反應混合物進一步包括酸清除劑。
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中酸清除劑選自堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬羧酸鹽、羧酸銨和羧酸磷鎓、碳酸氫銨和碳酸氫磷鎓、碳酸銨和碳酸磷鎓、環(huán)氧化物及其混合物。
27.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中酸清除劑是環(huán)氧氯丙烷。
28.根據(jù)權利要求1所述的方法，包括如下步驟在含釕催化劑、含銥催化劑、含混合銥釕的催化劑和溶劑存在下，接觸α-鹵代酮與至少化學計量數(shù)量的分子氫。
29.一種制備環(huán)氧化物的方法，包括如下步驟(a)如權利要求1所述還原α-鹵代酮以形成α-鹵代醇；和(b)接觸α-鹵代醇與堿以形成環(huán)氧化物。
30.一種制備環(huán)氧化物的方法，包括如下步驟(a)將酮α-鹵化以制備α-鹵代酮；(b)如權利要求1所述還原α-鹵代酮以形成α-鹵代醇；和(c)接觸α-鹵代醇與堿以形成環(huán)氧化物。
31.根據(jù)權利要求29或30所述的方法，其中α-鹵代酮是一種或多種α-鹵代酮的混合物，并且α-鹵代醇是一種或多種α-鹵代醇的混合物。
32.一種制備環(huán)氧鹵丙烷的方法，包括如下步驟(a)如權利要求1所述還原1，3-二鹵代丙酮以形成1，3-二鹵代-2-丙醇；和(b)接觸1，3-二鹵代-2-丙醇與堿以形成環(huán)氧鹵丙烷。
33.一種制備環(huán)氧鹵丙烷的方法，包括如下步驟(a)將丙酮α-鹵化以制備1，3-二鹵代丙酮；(b)如權利要求1所述還原1，3-二鹵代丙酮以形成1，3-二鹵代-2-丙醇；和(c)接觸1，3-二鹵代-2-丙醇與堿以形成環(huán)氧鹵丙烷。
34.根據(jù)權利要求32或33所述的方法，其中1，3-二鹵代丙酮是在與其它酮的混合物中；其中混合物主要包含1，3-二鹵代丙酮；并且其中形成的產物主要是表鹵代醇。
35.一種制備環(huán)氧丙烷的方法，包括如下步驟(a)如權利要求1所述還原1-鹵代丙酮以形成1-鹵代-2-丙醇；和(b)接觸1-鹵代-2-丙醇與堿以形成環(huán)氧丙烷。
36.一種制備環(huán)氧丙烷的方法，包括如下步驟(a)將酮α-鹵化以制備1-鹵代丙酮；(b)如權利要求1所述還原1-鹵代丙酮以形成1-鹵代-2-丙醇；和(c)接觸1-鹵代-2-丙醇與堿以形成環(huán)氧丙烷。
37.根據(jù)權利要求35或36所述的方法，其中1-鹵代丙酮是在與其它酮的混合物中；其中混合物主要包含1-鹵代丙酮；并且其中形成的產物主要是環(huán)氧丙烷。
全文摘要
在含過渡金屬的多相催化劑存在下，在形成α－鹵代醇的條件下采用氫化劑氫化α－鹵代酮制備α－鹵代醇。反應特別適用于，例如，制備環(huán)氧化物的方法，該環(huán)氧化物一般由如下方式制備(a)采用氫化劑還原α－鹵代酮以形成α－鹵代醇；和(b)采用堿環(huán)化α－鹵代醇以形成環(huán)氧化物。
文檔編號C07B61/00GK1625539SQ03802944
公開日2005年6月8日 申請日期2003年1月20日 優(yōu)先權日2002年1月29日
發(fā)明者B·R·莫恩, G·J·弗里切克, P·C·沃斯吉皮卡, T·L·艾倫 申請人:陶氏環(huán)球技術公司