專利名稱：氧化伯或仲醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氧化伯或仲醇的新方法。
醇可以氧化成醛和酮，例如以次氯酸鈉為氧化劑并以4-甲氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧化物為催化劑(J.Org.Chem.Vol.52，No.12，1987，第2559-2562頁)。這種方法不適合于制造在含水堿性介質(zhì)中不穩(wěn)定的醛和酮。
本發(fā)明的目的是提供一種避免含水堿性條件的制造醛和酮的方法。
根據(jù)本發(fā)明的方法包括在一種有機(jī)N-氯代化合物和一種通式I的化合物存在下氧化伯或仲醇。
其中R1和R1’表示相同或不同的低級烷基；R2和R3或者都表示氫或低級烷氧基或者一個(gè)是氫而另一個(gè)是羥基，低級烷氧基，低級烷基羰氧基，低級烷基羰基氨基或芳基羰氧基或者R2和R3共同表示式a-c的縮酮基團(tuán)
R4表示低級烷基；R5和R5’表示氫或相同或不同的低級烷基；Y表示通式d-f的基團(tuán)
和X-表示一種陰離子。
在本發(fā)明中適合作氧化劑的有機(jī)N-氯代化合物有如N-氯-4-甲苯磺酰胺鈉鹽(氯胺T)，N-氯-苯磺酰胺鈉鹽(氯胺B)，三氯異氰脲酸或二氯二甲基海因。優(yōu)選三氯異氰脲酸或二氯二甲基海因。
術(shù)語“低級烷基”包括直鏈或支鏈的、具有不超過7個(gè)碳原子的飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，正戊基，正己基及其類似基團(tuán)。
術(shù)語“低級烷氧基”是指經(jīng)氧原子鍵接的前文所定義的低級烷基，如甲氧基，丁氧基和己氧基。
術(shù)語“低級烷基羰氧基”是指經(jīng)氧原子鍵接的低級烷基羰基。術(shù)語“低級烷基羰基”是指經(jīng)羰基鍵接的低級烷基且包括前文所定義的基團(tuán)如乙?；?，丙?；捌漕愃苹鶊F(tuán)。
術(shù)語“低級烷基羰基氨基”是指經(jīng)氮原子鍵接的低級烷基羰基，如乙酰氨基。
術(shù)語“芳基羰氧基”是指經(jīng)氧原子鍵接的芳基羰基。術(shù)語“芳基羰基”是指經(jīng)羰基鍵接的芳基。術(shù)語“芳基”是指任選取代的芳香基團(tuán)，如任選取代的苯基，例如低級烷基或低級烷氧基作為取代基。
本方法適于氧化具有直鏈或支鏈烴鏈的伯或仲烷基醇如1-辛醇，2-辛醇和1-癸醇；環(huán)烷基醇如環(huán)己醇；帶芳香取代基的脂族醇如苯基乙醇，芐醇和取代的芐醇類。
本方法還適合雜環(huán)醇的氧化，特別是羥基內(nèi)酯如2-羥基-3，3-二甲基-γ-丁內(nèi)酯(潘妥內(nèi)酯(pantolactone))以及具有過氧基的敏感性醇如(1S，4R，5R，8S)和(1S，4S，5R，8S)-4-(羥甲基)-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-7-酮的氧化。
根據(jù)本發(fā)明，醇和相應(yīng)的N-氯代化合物可以懸浮于有機(jī)溶劑中并且氧化反應(yīng)可通過加入式I的催化劑溶液引發(fā)。然而，也可以先加醇和催化劑而后滴加氧化劑。混合反應(yīng)試劑的順序并不是關(guān)鍵。
進(jìn)行氧化反應(yīng)的物料摩爾比是醇比氧化劑為大約1∶1到1∶1.25(以活性氯計(jì))。
對于根據(jù)本發(fā)明的氧化反應(yīng)，加入催化劑是必不可少的。優(yōu)選的式I的催化劑是其中R1和R1’為甲基；R2和R3或者二個(gè)都是氫或者一個(gè)是氫而另一個(gè)是乙酰氨基或者R2和R3一起是式a-c的縮酮基團(tuán)；R4是乙基；R5和R5’是甲基；Y是通式f所示的基團(tuán)和X-是一個(gè)陰離子的那些。
通式I的化合物是已知的化合物，它們的制法已有文獻(xiàn)介紹，例如，歐洲專利申請EPA-0574666和EPA-0574667或Synthesis，1971，190頁及以下。
在式I化合物存在下進(jìn)行氧化時(shí)，式I化合物的用量相對于醇用量為0.05-20mol％，優(yōu)選為0.1-1mol％。
在本發(fā)明范圍內(nèi)合適的溶劑可以是二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，氯仿，乙酸丁酯，二乙醚，叔丁基甲基醚，二氯乙烷及其類似物。優(yōu)選二氯甲烷，丙酮和乙酸乙酯。
該氧化體系包含堿，如乙酸鈉，碳酸氫鈉或吡啶，以中和所生成的鹽酸。
氧化反應(yīng)可以在(-15)℃-50℃，優(yōu)選為0℃-5℃的溫度范圍內(nèi)方便地進(jìn)行。方便地，氧化反應(yīng)在常壓下進(jìn)行。
以下實(shí)施例更詳細(xì)地闡述本發(fā)明，但無論如何都不能視為限定本發(fā)明的范圍。
下面給出實(shí)施例中使用的式I的四甲基化合物的縮寫。催化劑 名稱TEMPO(化合物A)2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基TEMPO衍生物B 7，7，9，9-四甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸-8-基氧基TEMPO衍生物C (R，S)-2-乙基-7，7，9，9-
四甲基-1，4-二氧雜-8-氮雜螺〔4，5〕癸-8-基氧基TEMPO衍生物D 3，3，8，8，10，10-六甲基-1，5-二氧雜-9-氮雜螺〔5，5〕十一烷-9-基氧基TEMPO衍生物E 4-(乙酰氨基)-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基I 烷基醇的氧化實(shí)施例1辛醛的制備在一個(gè)100ml磺化燒瓶中，將3.5g(15.1mmol)三氯異氰脲酸，3.7g(45.1mmol)乙酸鈉和10mg(0.06mmol)TEMPO懸浮于40ml二氯甲烷中并在攪拌的同時(shí)將懸浮液冷卻到(-7)-(-9)℃。在20分鐘內(nèi)加入5g(38.4mmol)1-辛醇在20ml二氯甲烷中的溶液，然后混合物在(-7)-(-9)℃維持80分鐘。然后，結(jié)束反應(yīng)。為了處理，濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。蒸餾粗產(chǎn)物得4.5g(91％)辛醛，GC含量(98.2％)(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例22-辛酮的制備按實(shí)施例1所述方法氧化5g(38.4mmol)2-辛醇。蒸餾粗產(chǎn)物得4.77g(96％)2-辛酮，GC含量(99.5％)(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例3癸醛的制備在一個(gè)200ml磺化燒瓶中將6.08g(38.4mmol)1-癸醇溶于58ml二氯甲烷。加入3.3g(40.2mmol)乙酸鈉和3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸。于攪拌下將混合物冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)加入30mg(0.12mmol)TEMPO衍生物C在3.5ml二氯甲烷中的溶液。通過連續(xù)冷卻將溫度保持在0-3℃。1小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀。濾液用水溶液處理。得到5.9g(98％)無色液態(tài)癸醛粗產(chǎn)物。GC含量97％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例4環(huán)己酮的制備在一個(gè)100ml磺化燒瓶中，將5g(49.9mmol)環(huán)己醇，4.1g(50mmol)乙酸鈉和10mg(0.06mmol)TEMPO懸浮于40ml二氯甲烷中并在攪拌的同時(shí)將懸浮液冷卻至(-1)-2℃。在20分鐘內(nèi)加入4.6g(19.8mmol)三氯異氰脲酸在20ml丙酮中的溶液，隨后將混合物于(-1)-2℃維持2.5小時(shí)。然后，反應(yīng)結(jié)束，沒有任何值得注意的2-位氯化反應(yīng)。濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。蒸餾粗產(chǎn)物得3.97g(81％)環(huán)己酮，GC含量98.2％環(huán)己酮，0.8％2-氯環(huán)己酮(面積百分?jǐn)?shù))。II芳香醇的氧化實(shí)施例5苯甲醛的制備(三氯異氰脲酸和TEMPO)在一個(gè)100ml磺化燒瓶中，將4.3g(18.5mmol)三氯異氰脲酸，3.8g(46.2mmol)乙酸鈉和10mg(0.06mmol)TEMPO懸浮于40ml二氯甲烷中并在攪拌的同時(shí)將懸浮液冷卻至(-7)-(-9)℃。在20分鐘內(nèi)加入5g(46.2mmol)芐醇在20ml二氯甲烷中的溶液，隨后將混合物在(-7)-(-9)℃維持20分鐘。然后，結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。蒸餾粗產(chǎn)物得4.35g(88.6％)苯甲醛，GC含量(97.7％)(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例6苯甲醛的制備(三氯異氰脲酸和TEMPO衍生物C)在一個(gè)200ml磺化燒瓶中，將4.15g(38.4mmol)芐醇溶于58ml二氯甲烷。加入3.3g(40.2mmol)乙酸鈉和3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸。在攪拌下將混合物冷卻至0℃。在30分鐘內(nèi)加入30mg(0.12mmol)TEMPO衍生物C在3.5ml二氯甲烷中的溶液。不斷冷卻，將溫度維持在0-3℃。1小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀。濾液用水溶液處理。得到4.0g(98％)苯甲醛粗產(chǎn)品，GC含量99.2％。蒸餾粗產(chǎn)品得3.22g(79％)苯甲醛，GC含量99.3％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例7苯甲醛的制備(1，3-二氯-5，5-二甲基海因和TEMPO)在一個(gè)100ml磺化燒瓶中，將5.4g(27.4mmol)1，3-二氯-5，5-二甲基海因，3.8g(46.2mmol)乙酸鈉和5g(46.2mmol)芐醇懸浮于40ml二氯甲烷中，在攪拌下將懸浮液冷卻至0℃并用10mg(0.06mmol)TEMPO處理，隨后將混合物于0℃維持80分鐘。然后，在1小時(shí)內(nèi)讓溫度升到25℃?；旌衔镉?5℃下再攪拌16小時(shí)。然后，結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。蒸餾粗產(chǎn)物得4.0g(81.5％)苯甲醛，GC含量(99.7％)(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例84-硝基苯甲醛的制備在一個(gè)100ml磺化燒瓶中，將5g(32.6mmol)4-硝基芐醇，2.7g(32.9mmol)乙酸鈉和10mg(0.06mmol)TEMPO懸浮于40ml二氯甲烷中并將懸浮液攪拌冷卻到(-8)-(-10)℃。在1小時(shí)內(nèi)，加入3.03g(13.0mmol)三氯異氰脲酸在20ml丙酮中的溶液，隨后將混合物于(-5)℃維持1小時(shí)。然后，結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。濃縮有機(jī)相并用二異丙醚將殘余物重結(jié)晶。獲得4.62g(94％)4-硝基苯甲醛，GC含量(97.7％)(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例9苯乙酮的制備在一個(gè)200ml磺化燒瓶中，于惰性氣體保護(hù)下，將4.7g(38.4mmol)外消旋-1-苯基乙醇和3.18g(40.2mmol)吡啶溶于60ml乙酸乙酯中。攪拌下將混合物冷卻至0℃并用60mg(0.28mmol)TEMPO衍生物E處理。隨后，在0-3℃于1小時(shí)內(nèi)加入3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸在38ml乙酸乙酯中的溶液。于0-3℃下將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)。然后，結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用焦亞硫酸鈉溶液處理濾液以還原過量的三氯異氰脲酸。用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。得到4.7g(102％)苯乙酮粗產(chǎn)物，GC含量99.8％。蒸餾粗產(chǎn)物得3.19g(69％)苯乙酮，GC含量99.9％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例10茴香醛的制備(三氯異氰脲酸)在一個(gè)100ml的磺化燒瓶中，將5g(36.2mmol)4-茴香醇，3.0g(36.6mmol)乙酸鈉和10mg(0.06mmol)TEMPO懸浮于40ml二氯甲烷中并將懸浮液攪拌冷卻至(-8)-(-10)℃。在40分鐘內(nèi)加入3.4g(14.5mmol)三氯異氰脲酸在20ml丙酮中的溶液，隨后混合物于0℃維持1小時(shí)。然后，結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。濃縮有機(jī)相。得5.2g包含茴香醛和4-氯茴香醚的混合物粗產(chǎn)品。GC含量46.7％4-氯茴香醚，20.7％茴香醛(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例11茴香醛的制備(1，3-二氯-5，5-二甲基海因)在一個(gè)100ml磺化燒瓶中，將5g(36.2mmol)茴香醇，3.0g(36.6mmol)乙酸鈉和4.2g(21.3mmol)二氯二甲基海因懸浮于40ml二氯甲烷中。將懸浮液攪拌冷卻至0℃并用10mg(0.06mmol)TEMPO處理，隨后混合物于0℃維持16小時(shí)。然后，反應(yīng)結(jié)束，沒有任何值得注意的4-氯茴香醚生成。濾去白色沉淀并用碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌濾液。蒸餾粗產(chǎn)物得4.49g(91％)茴香醛，GC含量88.8％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例12二氫-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮的制備(酮基潘妥內(nèi)酯(ketopantolactone))(TEMPO)在一個(gè)200ml磺化燒瓶中，將5g(38.4mmol)2-羥基-3，3-二甲基-γ-丁內(nèi)酯(潘妥內(nèi)酯)溶于118ml二氯甲烷中。加入3.3g(40.2mmol)乙酸鈉和3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸。將混合物攪拌冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)加入38.2mg(0.24mmol)TEMPO在2ml二氯甲烷中的溶液。連續(xù)冷卻使溫度保持在0-3℃。反應(yīng)7小時(shí)后濾去白色沉淀。濃縮濾液。色譜法分離殘余物(SiO2，甲苯/乙酸乙酯85∶15)并隨后將色譜分離產(chǎn)物重結(jié)晶得4.23g(86％)酮基潘妥內(nèi)酯，熔點(diǎn)67.5-68℃，GC含量100％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例13二氫-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮的制備(酮基潘妥內(nèi)酯)(TEMPO衍生物B)在一個(gè)200ml磺化燒瓶中，將5g(38.4mmol)2-羥基-3，3-二甲基-γ-丁內(nèi)酯(潘妥內(nèi)酯)溶于118ml二氯甲烷中。往其中加入3.3g(40.2mmol)乙酸鈉和3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸。將混合物在攪拌下冷卻至0℃。在10分鐘內(nèi)加入60mg(0.28mmol)TEMPO衍生物B在2ml二氯甲烷中的溶液。連續(xù)冷卻保持溫度為0-3℃。3小時(shí)后結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用亞硫酸氫鈉溶液處理濾液以還原過量的三氯異氰脲酸。處理反應(yīng)混合物并隨后重結(jié)晶粗產(chǎn)物得3.5g(71％)酮基潘妥內(nèi)酯，GC含量99.6％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例14二氫-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮的制備(酮基潘妥內(nèi)酯)(TEMPO衍生物C)按實(shí)施例13所述方法將5g(38.4mmol)潘妥內(nèi)酯與3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸反應(yīng)。與實(shí)施例13不同，使用60mg(0.25mmol)TEMPO衍生物C為催化劑。3小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得4.6g(93％)酮基潘妥內(nèi)酯，熔點(diǎn)69-70℃，GC含量100％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例15二氫-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮的制備(酮基潘妥內(nèi)酯)(TEMPO衍生物D)如實(shí)施例13所述方法將5g(38.4mmol)潘妥內(nèi)酯與3.6g(15.5mmol)三氯異氰脲酸反應(yīng)。不同于實(shí)施例13的是，以63mg(0.24mmol)TEMPO衍生物D作為催化劑。1小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得4.85g(98％)酮基潘妥內(nèi)酯，熔點(diǎn)68-69℃，GC含量100％(面積百分?jǐn)?shù))。實(shí)施例16二氫-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮的制備(酮基潘妥內(nèi)酯)(TEMPO衍生物C，乙酸乙酯為溶劑)與實(shí)施例14類似，在30mg(0.12mmol)TEMPO衍生物C和1.65g(20.1mmol)乙酸鈉存在下，將2.5g(19.2mmol)潘妥內(nèi)酯與1.8g(7.7mmol)三氯異氰脲酸反應(yīng)。與實(shí)施例14不同的是，以乙酸乙酯(20ml)作為溶劑。2小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束。粗產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶得2.2g(89％)酮基潘妥內(nèi)酯，熔點(diǎn)68-69℃，GC含量100％(面積百分?jǐn)?shù))。III過氧化醇混合物的氧化實(shí)施例17(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-4-甲醛和(1S，4S，5R，8S)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-4-甲醛的制備在一個(gè)4500ml磺化燒瓶中，將183.8g醇混合物(HPLC含量46.2％(1S，4R，5R，8S)-4-(羥甲基)-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-7-酮+47.5％(1S，4S，5R，8S)-4-(羥甲基)-4，8-二甲基-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-7-酮，最多919mmol)，77.7g(940mmol)乙酸鈉和84.7g(346mmol)三氯異氰脲酸懸浮于2700ml二氯甲烷中，將懸浮液在攪拌下冷卻至0℃并在5分鐘內(nèi)用368mg(2.35mmol)TEMPO在10ml二氯甲烷中的溶液處理?；旌衔镉?-3℃保持5小時(shí)。然后，結(jié)束反應(yīng)。濾去白色沉淀并用硫酸鈉溶液洗滌濾液。得到包含169.3g(＞90％)醛的1∶1的黃色固態(tài)混合物粗產(chǎn)物(HPLC含量42.3％(1S，4R，5R，8S)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-4-甲醛，45.8％(1S，4S，5R，8S)-4，8-二甲基-7-氧代-2，3-二氧雜雙環(huán)〔3.3.1〕壬烷-4-甲醛)。實(shí)施例18(對照實(shí)施例)二氫-4，4-二甲基-2，3-呋喃二酮的制備(酮基潘妥內(nèi)酯)未用TEMPO催化劑22℃下，在一個(gè)50ml反應(yīng)燒瓶中，將1.18g(9.1mmol)潘妥內(nèi)酯溶于27ml二氯甲烷中，往其中加入777mg(9.5mmol)乙酸鈉和850mg(3.7mmol)三氯異氰脲酸。將混合物在攪拌下冷卻至0℃。0℃反應(yīng)6小時(shí)后得到18.5％酮基潘妥內(nèi)酯。22℃下再反應(yīng)20小時(shí)后，產(chǎn)物的組成是22.2％酮基潘妥內(nèi)酯和77.5％潘妥內(nèi)酯(面積百分?jǐn)?shù))。
權(quán)利要求
1.一種用于氧化伯和仲醇的方法，該方法包括將所述醇在一種有機(jī)N-氯代化合物和一種通式I的化合物存在下氧化
其中R1和R1’表示相同或不同的低級烷基；R2和R3或者都表示氫或低級烷氧基或者一個(gè)是氫而另一個(gè)是羥基，低級烷氧基，低級烷基羰氧基，低級烷基羰基氨基或芳基羰氧基或者R2和R3共同表示式a-c的縮酮基團(tuán)
R4表示低級烷基；R5和R5’表示氫或相同或不同的低級烷基；Y表示通式d-f的基團(tuán)
和X-表示一種陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所使用的通式I的化合物是其中R1和R1’為甲基，R2和R3或者都是氫或者一個(gè)是氫而另一個(gè)是乙酰氨基或者R2和R3一起是式a-c的縮酮基團(tuán)；R4是乙基；R5和R5’是甲基；Y表示通式f的基團(tuán)和X-表示一種陰離子的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中通式I化合物的用量基于醇為0.05-20mol％，尤其是0.1-1mol％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中三氯異氰脲酸或二氯二甲基海因用作氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中醇和氧化劑的摩爾比是大約1∶1到1∶1.25(以活性氯為準(zhǔn))。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中進(jìn)行氧化反應(yīng)的溫度是(-15)℃-50℃，優(yōu)選0℃-5℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中氧化一種羥基內(nèi)酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中氧化潘妥內(nèi)酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中氧化一種帶過氧官能基的醇。
全文摘要
公開了一種用于氧化伯醇和仲醇的方法。該方法包括在一種有機(jī)N-氯代化合物和一種通式I的化合物存在下氧化伯醇或仲醇式中R
文檔編號C07C47/54GK1156713SQ9611446
公開日1997年8月13日 申請日期1996年11月13日 優(yōu)先權(quán)日1995年11月21日
發(fā)明者C·J·杰尼, B·羅里, M·施拉格爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司